2022年版GMP實(shí)施指南(無(wú)菌)

1、無(wú)菌制劑 GMP無(wú)菌制劑 GMP 實(shí)施指南錯(cuò)誤！文檔中沒(méi)有指定樣式的文字。無(wú)菌制劑 GMP無(wú)菌制劑 GMP 實(shí)施指南14.6過(guò)濾除菌過(guò)濾除菌本節(jié)旨在供給系統(tǒng)的方法對(duì)除菌過(guò)濾工藝進(jìn)展選擇和驗(yàn)證。工程應(yīng)用于非最終滅菌產(chǎn)應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品級(jí) 關(guān)原理和要求等，將在以下14.6.114.6.3工程應(yīng)用于非最終滅菌產(chǎn)應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品品的除菌過(guò)濾的過(guò)濾每種型號(hào)除菌級(jí)過(guò)濾器選型確實(shí)認(rèn) 由過(guò)濾器生產(chǎn)商完成每種型號(hào)除菌級(jí)過(guò)濾器的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌截留試驗(yàn)數(shù)據(jù)與完整性檢測(cè)數(shù)值的關(guān)聯(lián)每種型號(hào)除菌級(jí)過(guò)濾器的溶出物分析推舉推舉推舉推舉構(gòu)成過(guò)濾器的各種材料的生物安全性推舉推舉每批除菌級(jí)過(guò)濾器確實(shí)認(rèn) 由過(guò)濾器生產(chǎn)商完成每批除菌級(jí)

2、過(guò)濾器抽樣進(jìn)展細(xì)菌截留標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，并確認(rèn)與完整性檢測(cè)數(shù)值關(guān)聯(lián)的持續(xù)有效推舉推舉出廠前每支完整性檢測(cè)推舉推舉抽樣進(jìn)展濾出液質(zhì)量確認(rèn)，例如：pH、TOC凈度抽樣進(jìn)展?jié)駸釡缇褪軠y(cè)試推舉推舉工藝驗(yàn)證細(xì)菌截留需要可選溶出物需要需要化學(xué)兼容性需要可選產(chǎn)品潤(rùn)濕的完整性可選可選吸附評(píng)估評(píng)估最終滅菌前的產(chǎn)品進(jìn)展過(guò)濾。此時(shí)，不管該企業(yè)承受了何種過(guò)濾器，包括精度標(biāo)稱(chēng)為0.45 m 的過(guò)濾器、0.2 m 0.2 m 除菌級(jí)過(guò)濾器，由于這些過(guò)濾器的使用目的都是在最終滅菌之前對(duì)微生物污染水平進(jìn)展把握過(guò)程中所使用的除菌級(jí)過(guò)濾器。除菌級(jí)過(guò)濾器的驗(yàn)證/細(xì)菌截留【法規(guī)要求】藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 ：附錄

3、 1 無(wú)菌藥品終包裝容器中滅菌，可用 0.22 m更小或一樣過(guò)濾效力的缺乏。過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝飾。的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、集中流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。偏離正常時(shí)間或壓力的狀況應(yīng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第九十四條同一規(guī)格和型號(hào)的過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。 濾器為“除菌級(jí)”的，即“除菌過(guò)濾器”。到達(dá)此要求后，除菌過(guò)濾法中的其它無(wú)菌保障措 標(biāo)準(zhǔn)方法確認(rèn)和工藝驗(yàn)證。而過(guò)濾藥液所用的時(shí)間、流速、溫度、濾出總量、過(guò)濾器二側(cè)壓力壓差、藥液對(duì)微生物的生存性的影響和過(guò)濾器的重復(fù)使用等狀況 因素，需要在驗(yàn)證過(guò)程中考慮并確證。【背景介紹】括液體和氣體除菌過(guò)濾。

4、藥品生產(chǎn)中承受的除菌過(guò)濾膜的孔徑一般不超過(guò)0.22um或者0.2um，這兩種標(biāo)稱(chēng)沒(méi)有區(qū)分。1960 年月消滅在市場(chǎng)上時(shí)，0.45um 孔徑的膜被認(rèn)為是“除菌級(jí)”的液體過(guò)濾器，并被成功應(yīng)用于注射劑的除菌過(guò)濾。這些過(guò)濾器承受黏質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens1960年公布的論文中，美國(guó)FDA Frances Bowman博士0.45um 過(guò)濾器“除菌”104106/cm2 挑戰(zhàn)水平下穿透ASTM F-838 除菌級(jí)過(guò)濾器的標(biāo)準(zhǔn)方法。11 CommitteeD19.F838-05StandandtestMethodforDeterminingBacterialRetentionof

5、MembraneFiltersUtilizedforLiquidFiltration. AmericanSocietyforTestingandMaterialsInternational(ASTM):2022 產(chǎn)商生產(chǎn)的過(guò)濾器產(chǎn)品沒(méi)有實(shí)際的意義c2 有效過(guò)濾面積可以截留17 CFcolony forming unit, 集落/菌落形成單位的缺陷假單胞菌Brevundimonas diminuta, ATCC 19146的過(guò)濾器?！炯夹g(shù)要求】除菌級(jí)過(guò)濾器的細(xì)菌截留驗(yàn)證細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)濾器濾膜的級(jí)別并承受有代表性的挑戰(zhàn)微生物證明其從某產(chǎn)品或該產(chǎn)品家族中完全去除微生物。除菌級(jí)過(guò)濾器的驗(yàn)證需要考慮

6、兩個(gè)主要因素：濾膜級(jí)別，使用可適用的標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)或類(lèi)似的方法以細(xì)菌挑戰(zhàn)的方式進(jìn)展。工藝驗(yàn)證，由過(guò)濾器的使用者或指派的試驗(yàn)設(shè)施例如，過(guò)濾器的生產(chǎn)者或合同試驗(yàn)室，使用有代表性的微生物進(jìn)展挑戰(zhàn)，證明過(guò)濾器在生產(chǎn)條件下，可以完全去 在實(shí)施驗(yàn)證前經(jīng)適宜的監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查。過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生無(wú)菌的濾出液。影響細(xì)菌截留的因素應(yīng)對(duì)可能影響細(xì)菌截留的因素進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括但不限于：過(guò)濾器源的因素，包括過(guò)濾器類(lèi)型、構(gòu)造、根底聚合物、外表改性化學(xué)、孔徑分布和過(guò)濾膜的厚度等。工藝源的因素是否低于 10CFU/100ml慮評(píng)估的工藝源因素：流體組分配方、外表活性劑、添加劑流體性質(zhì)pH 值、粘度、滲透壓，離子強(qiáng)度工藝條件時(shí)間、溫

7、度、壓差、流速、滅菌方法和重復(fù)使用產(chǎn)品、料液和生產(chǎn)環(huán)境中實(shí)際微生物污染的特點(diǎn)和水平氣體除菌過(guò)濾器 是氣體除菌過(guò)濾器的“最差條件”，因而，參照液體除菌級(jí)過(guò)濾器執(zhí)行的細(xì)菌截留驗(yàn)證是被廣泛承受的。其它可以選擇的方法，包括細(xì)菌孢子氣溶膠挑戰(zhàn)和噬菌體/病毒氣溶膠挑戰(zhàn)試驗(yàn)?！緦?shí)施指導(dǎo)】濾器參照?qǐng)?zhí)行的例子。細(xì)菌截留驗(yàn)證爭(zhēng)辯去除懸浮于產(chǎn)品或替代流體中的高水平的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌或相關(guān)微生物污染分別物。爭(zhēng)辯的目的打算是使用膜片還是全尺寸工藝過(guò)濾器器物理完整性的檢測(cè)方法應(yīng)當(dāng)與細(xì)菌截留測(cè)試結(jié)果關(guān)聯(lián)。工藝時(shí)間和壓差會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果依靠的穿透等。細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)程中的壓差應(yīng)到達(dá)或超過(guò)工藝過(guò)程的最大壓差和/或最大的工藝流

8、 速在過(guò)濾器制造商的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。在驗(yàn)證過(guò)程中同時(shí)模擬壓差和流速可能是不行能的。在設(shè)計(jì)模型挑戰(zhàn)條件時(shí)過(guò)濾器的使用者應(yīng)當(dāng)確認(rèn)哪個(gè)參數(shù)與特定工藝的相關(guān)性更高 根本解釋以支持相關(guān)打算。對(duì)膜過(guò)濾器進(jìn)展產(chǎn)品細(xì)菌截留驗(yàn)證時(shí)需要考慮以下事項(xiàng)：應(yīng)對(duì)過(guò)濾工藝進(jìn)展一次徹底評(píng)估，包括溶劑性質(zhì)例如水基的、酸、堿、有機(jī)的、過(guò)濾時(shí)間、工藝壓差、工藝流速、工藝溫度和過(guò)濾器設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品細(xì)菌截留驗(yàn)證爭(zhēng)辯應(yīng)包括多個(gè)過(guò)濾膜批次通常三個(gè)批次。有些狀況下，產(chǎn)品性質(zhì)被認(rèn)為對(duì)過(guò)濾膜有攻擊性，過(guò)濾器的準(zhǔn)確數(shù)目和試驗(yàn)設(shè)計(jì)視工藝而定。在用于細(xì)菌截留驗(yàn)證爭(zhēng)辯的三個(gè)批次中至少應(yīng)有一個(gè)批次是進(jìn)展預(yù)爭(zhēng)辯時(shí)或使用 前物理完整性測(cè)試時(shí)的數(shù)值通過(guò)但是接近例如

9、，10之內(nèi)過(guò)濾器生產(chǎn)商供給的合格標(biāo)準(zhǔn)限值的。微生物挑戰(zhàn)前完成?？紤]此種過(guò)濾器在這些工作條件下的適用性。具有一樣組分而只有濃度不同的同一族產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)展驗(yàn) 證，替代性地承受中間的濃度。假設(shè)某一產(chǎn)品被確定為最差狀況的代表，對(duì)此的解釋和數(shù)據(jù)需要和模型一起供給。除菌級(jí)過(guò)濾器被重復(fù)使用了，需要說(shuō)明理由，重復(fù)使用的參數(shù)也需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。細(xì)菌截留驗(yàn)證爭(zhēng)辯風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)與過(guò)濾工藝參數(shù)是相聯(lián)系的，有些與過(guò)濾前產(chǎn)品中的微生物生殖有關(guān)， 而另外一些與較高的細(xì)菌穿透過(guò)濾器的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。見(jiàn)表2。表 14-7 工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素較高風(fēng)險(xiǎn)因素較低風(fēng)險(xiǎn)較高水平、小的生物體微生物污染水平較低水平、大的生物

10、體較高壓差較低較高流速較低促進(jìn)生長(zhǎng)的產(chǎn)品殺菌的，或含防腐劑的室溫或更高溫度冷藏較長(zhǎng)時(shí)間較短挑戰(zhàn)微生物選擇標(biāo)準(zhǔn)缺陷假單胞菌B.diminutaATCC 19146TM歷史上為P. diminuta，被選擇作為細(xì)生物形態(tài)也要考慮。0.45 微米孔徑的膜來(lái)確認(rèn)，這是每個(gè)挑戰(zhàn)試驗(yàn)的陽(yáng)性比照。在標(biāo)準(zhǔn)培育基條件下生長(zhǎng)的缺陷假單胞菌“培育基維護(hù)和挑戰(zhàn)微生物制備”在高挑戰(zhàn)水平下通常1070.45 微米濾膜。有些狀況下，缺陷假單胞菌不肯定是代表最差條件的模型。假設(shè)選用了不同的挑戰(zhàn)微生物，需要供給文件解釋。培育基維護(hù)和挑戰(zhàn)微生物制備缺陷假單胞菌ATCC19146TM 可以?xún)龈傻男问綇拿绹?guó)典型培育物中心ATCC或者

11、本國(guó)的同等機(jī)構(gòu)獲得。在依據(jù)ATCC 的規(guī)程復(fù)壯微生物后，可以依據(jù)微生物操作標(biāo)準(zhǔn)在適宜的培育基中冷藏或冷凍保存。需要建立用于挑戰(zhàn)斗辯的工藝分別物的儲(chǔ)存條件。兩種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被公認(rèn)適宜用于細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)用缺陷假單胞菌的制備和維護(hù)SLB 法和 FCP 法冷凍細(xì)胞漿法。兩種方法都被覺(jué)察可有效生產(chǎn)適宜的缺陷假單胞菌懸液，0.3-0.4 0.6-1.0 微米。替代的培育基和培育方法也可能同樣有效制備缺陷假單胞菌單一的，分散的細(xì)胞，尺寸適宜穿過(guò)0.45 微米孔徑的膜過(guò)濾器。替代培育法需要被驗(yàn)證。物置于超生波清洗槽的冷水中 10 分鐘是可將團(tuán)聚物分散的一個(gè)方法。水浴的氣穴作用可將細(xì)菌細(xì)胞分散，不影響細(xì)胞活性。應(yīng)使用

12、光學(xué)顯微鏡、活性計(jì)數(shù)和0.45 微米孔徑比照過(guò)濾器的下游回收來(lái)確認(rèn)分散效果。細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)濃度應(yīng)保證在目標(biāo)工藝時(shí)間里供給始終如一的挑戰(zhàn)過(guò)濾器外表積至少 107 CFU/cm。當(dāng)計(jì)算細(xì)菌挑戰(zhàn)濃度時(shí)，應(yīng)綜合考慮諸如流速、時(shí)間和壓差等操作參數(shù)。107/cm的細(xì)菌挑戰(zhàn)水平就是對(duì)除菌級(jí)過(guò)濾器的要求歷史上用0.2 微米孔徑來(lái)標(biāo)稱(chēng)的過(guò)濾器。這一水平來(lái)源于Bowman 的觀看和她的建議，即缺陷假單胞菌在大于104106 CFU/ cm 0.45 107 CFU/cm2 缺陷假單胞菌來(lái)證明 0.2 微米標(biāo)稱(chēng)的膜為“除菌級(jí)”，以確保有足夠的靈敏度覺(jué)察超尺寸孔。細(xì)菌挑戰(zhàn)濃度CFU/ml不應(yīng)與細(xì)菌挑戰(zhàn)水平CFU/cm2

13、相混淆。缺陷假單胞菌懸液的生存力和滴度應(yīng)使用適宜的回收培育基來(lái)確認(rèn)培育基確認(rèn)任何在下游回收的缺陷假單胞菌。測(cè)試程序和方案形成 陷假單胞菌在水溶液中被截留，而不是在特定產(chǎn)品中，缺乏以驗(yàn)證此產(chǎn)品的除菌過(guò)濾工藝。為了確定正確的挑戰(zhàn)測(cè)試方法，應(yīng)將測(cè)試微生物直接接種在承載流體產(chǎn)品或替代品 和生理特征。用于生存性爭(zhēng)辯的測(cè)試暴露時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)扔诨虺^(guò)實(shí)際工藝過(guò)濾時(shí)間。 規(guī)模也應(yīng)相應(yīng)調(diào)整。通量應(yīng)調(diào)整到每單位面積的流速，表示為基于濾芯外表積的形式(ml/min)/cm2。假設(shè)過(guò)濾過(guò)程按壓差把握，則挑戰(zhàn)試驗(yàn)壓差至少等同于最大工藝壓差。假設(shè) 制訂方案過(guò)程中遇到關(guān)于測(cè)試方法可承受性的問(wèn)題，則建議聯(lián)系相關(guān)治理機(jī)構(gòu)以獵取指導(dǎo)

14、。1 列出了在為特定過(guò)濾器和產(chǎn)品/工藝組合選擇適宜的驗(yàn)證策略時(shí)需要考慮的關(guān)鍵步驟。非殺菌性的工藝和流體直接在產(chǎn)品中接種測(cè)試微生物是測(cè)試除菌級(jí)過(guò)濾器微生物截留力量的首選方法 和工藝流體被證明在產(chǎn)品和工藝條件下沒(méi)有殺菌效力的時(shí)候 應(yīng)使用足夠濃度的挑戰(zhàn)微生物在產(chǎn)品中接種，而且要在實(shí)際工藝條件下，包括時(shí)間、壓差、流速和其它關(guān)鍵變量例如溫度，應(yīng)盡量削減稀釋?zhuān)员荛_(kāi)不必要的產(chǎn)品轉(zhuǎn)變。抑菌的/殺菌的/非分散的挑戰(zhàn)流體微生物活性的條件例如，溫度上升下進(jìn)展的細(xì)菌截留測(cè)試不肯定能得到正確的結(jié)果。為了評(píng)估產(chǎn)品/工藝對(duì)過(guò)濾器的潛在影響，可以使用產(chǎn)品和實(shí)際的工藝條件，包括流速、 具體方法見(jiàn)下文實(shí)例分 析局部測(cè)試方法修改

15、的例子，這些修改被用于適應(yīng)這種細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試。濾出液分析對(duì)全部挑戰(zhàn)濾出液的分析對(duì)確認(rèn)除菌級(jí)過(guò)濾器截留細(xì)菌挑戰(zhàn)的力量是必要的 裝在測(cè)試過(guò)濾器下游的適宜的分析過(guò)濾器或膜片上直接通過(guò) 中然后再用分析膜片過(guò)濾，兩種方法均可。通常，使用0.45 微米或除菌級(jí)膜片來(lái)收集缺陷假單胞菌菌或其它微生物污染挑戰(zhàn)細(xì)菌。安裝分析過(guò)濾器不應(yīng)影響測(cè)試過(guò)濾器的預(yù)定壓差。對(duì)于未取樣和分析的濾出液中。結(jié)果判讀 調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，可重測(cè)試?yán)?，從失敗膜所屬批次中選三支過(guò)濾器。假設(shè)可以找到導(dǎo)致測(cè)試失敗確實(shí)定緣由，那么疑問(wèn)批次的過(guò)濾器應(yīng)被重檢測(cè)。連續(xù)過(guò)濾兩個(gè)或多個(gè)過(guò)濾器在一起使用，以到達(dá)：確保濾出液是無(wú)菌的。至少一個(gè)過(guò)濾器通過(guò)完整性測(cè)

16、試。到達(dá)最終一級(jí)過(guò)濾器的細(xì)菌濃度小于10 CFU/100ml。這樣的組合中，最終的最接近濾出液的過(guò)濾器，稱(chēng)為首要過(guò)濾器，另外一個(gè)或多個(gè)，為冗余過(guò)濾器，是對(duì)除菌過(guò)濾工藝的再次保障。當(dāng)疑心發(fā)生細(xì)菌穿過(guò)除菌級(jí)過(guò)濾器的狀況時(shí) 濾器，實(shí)際為兩個(gè)或者多個(gè)過(guò)濾器是作為一個(gè)除菌過(guò)濾單元在使用。在這樣的工藝條件下， 濾器。確定生產(chǎn)工藝建立過(guò)濾要求選擇過(guò)濾器過(guò)濾器溶出物驗(yàn)證微生物截留驗(yàn)證確定生產(chǎn)工藝建立過(guò)濾要求選擇過(guò)濾器過(guò)濾器溶出物驗(yàn)證微生物截留驗(yàn)證物理參數(shù)驗(yàn)證確認(rèn)和記錄在工藝條件下挑戰(zhàn)微生物的生存性制成與產(chǎn)品特性一樣的無(wú)殺菌性的替代液，由于高毒性和有限制的產(chǎn)品的使用受到限制。挑戰(zhàn)微生物在產(chǎn)品和工藝條件下存活在工

17、藝條件下挑戰(zhàn)微生物性受到影響或不能存活直接方法在工藝條件下直接在產(chǎn)品中接種挑戰(zhàn)微生物用產(chǎn)品預(yù)處理過(guò)濾器后進(jìn)展微生物挑戰(zhàn)，承受以下方法中的一種或幾種的組合測(cè)試修改方法修改工藝調(diào)整溫度修改配方，更換挑戰(zhàn)調(diào)整pH值，在挑戰(zhàn)微生物微生物使用去除殺菌成分存活的時(shí)間段從制劑或者或使用產(chǎn)品的內(nèi)使用產(chǎn)品環(huán)境中分別替代液出來(lái)的細(xì)菌再驗(yàn)證經(jīng)過(guò)驗(yàn)證被用于特定除菌過(guò)濾工藝的除菌過(guò)濾器方面發(fā)生轉(zhuǎn)變是，需要進(jìn)展再驗(yàn)證。包括但不限于以下?tīng)顩r，需要考慮進(jìn)展再驗(yàn)證：?jiǎn)挝幻娣e的流速高于已驗(yàn)證的參數(shù)過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證參數(shù)暴露時(shí)間超過(guò)被驗(yàn)證的時(shí)間過(guò)濾面積不變的狀況下提高過(guò)濾量過(guò)濾溫度轉(zhuǎn)變產(chǎn)品配方轉(zhuǎn)變，包括濃度、pH 或電導(dǎo)率過(guò)濾器的

18、滅菌程序轉(zhuǎn)變構(gòu)造性材料【實(shí)例分析】修改的方法 過(guò)濾器后，承受修改的方法進(jìn)展測(cè)試。下面給出一些方法修改的例子，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可承受一種或幾種進(jìn)展組合測(cè)試。應(yīng)當(dāng)生疏到，假設(shè)有良好的科學(xué)解釋?zhuān)渌绞降姆椒ㄐ薷囊部赡苁沁m合的。削減暴露時(shí)間理階段接近尾聲的時(shí)候直接用足夠濃度見(jiàn)前文實(shí)施指導(dǎo)“D. 培育基維護(hù)和挑戰(zhàn)微生物制備”的挑戰(zhàn)微生物接種產(chǎn)品。有一點(diǎn)是很重要的，將一個(gè)0.45 微米陽(yáng)性比照過(guò)濾器與測(cè)試過(guò)濾器平行運(yùn)行，以確證微生物的尺寸和存活。另一個(gè)方法是將挑戰(zhàn)微生物在靜態(tài)狀態(tài)下置于挑戰(zhàn)流體中 壓 差和流速下挑戰(zhàn)過(guò)濾器了。挑戰(zhàn)時(shí)間應(yīng)被縮減，以確保在實(shí)際暴露、挑戰(zhàn)和回收期間挑戰(zhàn)微生物存活。0.45 微米陽(yáng)性

19、比照過(guò)濾器與測(cè)試過(guò)濾器平行運(yùn)行，以確認(rèn)微生物的存活。修改測(cè)試方法的參數(shù)可能的工藝/產(chǎn)品/挑戰(zhàn)微生物的交互反響，但是可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物的運(yùn)用。在實(shí)際 可以進(jìn)展了。應(yīng)使用足夠濃度的細(xì)菌挑戰(zhàn)微生物直接接種產(chǎn)品。見(jiàn)前文實(shí)施指導(dǎo)“D. 培育基維護(hù)和挑戰(zhàn)微生物制備”修改測(cè)試產(chǎn)品配方pH 值至產(chǎn)品非殺菌的范圍，去除或者稀釋殺菌成分或使用替代流體。經(jīng)修改的配方應(yīng)在實(shí)際產(chǎn)品工藝條件下使用足夠濃度的挑戰(zhàn)微生物直接接見(jiàn)前文實(shí) D.殺菌成分應(yīng)被去除到不干擾挑戰(zhàn)微生物的水平。使用有耐受性的自身微生物污染分別物在一樣條件下可以生存。另外一種對(duì)殺菌性產(chǎn)品進(jìn)展細(xì)菌挑戰(zhàn)的方法是使用“自身污染微生物”。自身污染微生物由分別自

20、制造環(huán)境或產(chǎn)品制劑的細(xì)菌組成，被證明可在實(shí)際生產(chǎn)工藝條件下在產(chǎn)品制劑中存活?！癉.培育基維護(hù)和挑戰(zhàn)微生物制備”。 來(lái)挑戰(zhàn)測(cè)試過(guò)濾器。例如使用在惡劣條件下生長(zhǎng)的皮氏羅爾斯頓氏菌Ralstonia pickettii。通常，這些挑戰(zhàn)是在缺陷假單胞菌挑戰(zhàn)之外進(jìn)展的。氣體過(guò)濾器的液體微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，需要留意以下幾點(diǎn)：挑戰(zhàn)前完整性檢測(cè)?？梢允褂玫姆椒òㄆ鹋蔹c(diǎn)、集中/前進(jìn)流壓力保持/衰減 和水侵入。方法參見(jiàn)14.6.2。體進(jìn)展引導(dǎo)潤(rùn)濕例如，2560異丙醇水溶液。挑戰(zhàn)之前，去除醇溶液，以防止影響挑戰(zhàn)試驗(yàn)。挑戰(zhàn)試驗(yàn)，同液體過(guò)濾器。參照前文實(shí)施指導(dǎo)。挑戰(zhàn)后完整性檢測(cè)。 確證過(guò)濾器沒(méi)有在挑戰(zhàn)過(guò)程中損壞

21、。此時(shí)，與挑戰(zhàn)前不同，/前進(jìn)流測(cè)試。濾出液分析，同液體過(guò)濾器。參照前文實(shí)施指導(dǎo)。結(jié)果判讀。對(duì)除菌級(jí)的氣體過(guò)濾器，尚沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但是，現(xiàn)在市場(chǎng)上獲得的除菌級(jí)氣體過(guò)濾器，有的已經(jīng)可以到達(dá)液體除菌級(jí)過(guò)濾器的標(biāo)準(zhǔn)。即大于 107/cm2 有效過(guò)濾面積的挑戰(zhàn)微生物截留通常為B. diminut。完整性檢測(cè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 ：1 無(wú)菌藥品不包括可燃性氣體的除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查。用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、集中流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。顯偏離正常時(shí)間或壓力的狀況應(yīng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。編者理解：常規(guī)方法和留意事項(xiàng)?！颈尘敖榻B】聯(lián)來(lái)達(dá)成的

22、。過(guò)濾器制造商通過(guò)對(duì)一系列具有不同完整性測(cè)試值的過(guò)濾器進(jìn)展細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)到某些過(guò)濾器發(fā)生細(xì)菌透過(guò)，據(jù)此來(lái)為該類(lèi)型的過(guò)濾器設(shè)定物理完整性檢測(cè)的限值。 出。當(dāng)在過(guò)濾器上游加壓時(shí)，氣體會(huì)溶解入潤(rùn)濕液體，集中穿過(guò)潤(rùn)濕的膜，在膜的下游，即大氣壓下，被釋放。當(dāng)施加于上游側(cè)的壓力上升時(shí)，集中也加劇。測(cè)量透過(guò)膜的氣體量，就得到了此種膜過(guò)濾器的膜特性曲線。1421 中的是在潤(rùn)濕膜下游測(cè)量到的空氣流，為對(duì)類(lèi)似孔隙率和孔徑分布但是不同面積的膜進(jìn)展的比較。這些曲線的三個(gè)特征局部將作為膜過(guò)濾器完整性測(cè)試的根底：壓力軸低端的線性局部表示集中氣流通過(guò)膜上有液體保持的孔。集中流到大量氣流或粘性流的轉(zhuǎn)變。放孔的自由氣流形成；小局

23、部由通過(guò)仍舊被潤(rùn)濕的膜孔的集中流形成。圖 14-21 膜特征曲線(ml/min )20181614增10流8(mi/min)10 ”濾芯 (5000cmEFA)大量氣流起泡點(diǎn)區(qū)142 mm膜片(100 cmEFA)4集中流202500300035004000增加的壓力Pr e s s u r e (mb ar )【技術(shù)要求】物理完整性測(cè)試只有當(dāng)其與特定過(guò)濾器的截留特性相關(guān)時(shí)才有意義力量需要用細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)微生物的透過(guò)進(jìn)展，所以在試驗(yàn)室中將其與非破壞性的物理完整性檢測(cè)關(guān)聯(lián)。通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件下挑戰(zhàn)某種濾膜逐步“接近合格限值”的樣品并分析細(xì)菌透過(guò)結(jié)果， 測(cè)試值就聯(lián)系到了濾出液的無(wú)菌性。通常用于

24、確認(rèn)除菌級(jí)過(guò)濾器完整性的非破壞性試驗(yàn)包括：起泡點(diǎn)，集中/前進(jìn)流和壓力保持/衰減一種集中/前進(jìn)流的變化形式。這些檢測(cè)方法對(duì)親水和疏水膜過(guò)濾器均適用，并可以手動(dòng)進(jìn)展或使用自動(dòng)完整性測(cè)試儀。每一種完整性測(cè)試方法都有其優(yōu)點(diǎn)和局限。集中流氣流趨向于使其不明顯。/前進(jìn)流測(cè)試供給了一個(gè)量化的測(cè)試方法， 其中最大流量限制值是由過(guò)濾器制造商在一個(gè)低于最小起泡點(diǎn)值的指定測(cè)試壓力下建立的。小面積膜過(guò)濾器的集中流較小，限制了集中/前進(jìn)流測(cè)試的應(yīng)用。對(duì)于多個(gè)點(diǎn)的測(cè)試使得氣流曲線的繪制從低壓下的集中延長(zhǎng)到升壓后的起泡點(diǎn)區(qū)測(cè)試在表征孔徑分布方面結(jié)合了起泡點(diǎn)和單點(diǎn)集中/前進(jìn)流完整性測(cè)試的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于氣體除菌級(jí)過(guò)濾器，除可以承受

25、低外表張力溶液潤(rùn)濕后的起泡點(diǎn)和集中/前進(jìn)流檢 測(cè)外，還可以通過(guò)水侵入試驗(yàn)來(lái)進(jìn)展完整性檢測(cè)。水侵入，是在肯定壓力下，測(cè)量枯燥疏水 枯燥。某些應(yīng)用中，也可以承受氣溶膠方法對(duì)氣體除菌過(guò)濾器進(jìn)展完整性檢測(cè)?！緦?shí)施指導(dǎo)】驗(yàn)證測(cè)試驗(yàn)證爭(zhēng)辯建立了完整性測(cè)試結(jié)果與細(xì)菌截留之間的聯(lián)系 /前進(jìn)流測(cè)量在這方面是有作用的， 由于它們提醒了集中/前進(jìn)流曲線的斜率、起泡點(diǎn)和其它任何可能由于不同的潤(rùn)濕流體的影 響例如水、產(chǎn)品 、替代液而引起的偏移。在建立產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性測(cè)試參數(shù)時(shí)經(jīng)常用到 試就成為可能。濾過(guò)流體無(wú)菌性保證在使用前和使用后對(duì)除菌級(jí)成品過(guò)濾器進(jìn)展完整性測(cè)試是無(wú)菌保證的一個(gè)至關(guān)重要的因素。然而，完整性測(cè)試本身并缺乏

26、以確保濾過(guò)流體的無(wú)菌性。其它因素也應(yīng)滿(mǎn)足：過(guò)濾器的生產(chǎn)商具備質(zhì)量把握和質(zhì)量保證系統(tǒng)以確保過(guò)濾膜和成品過(guò)濾器的質(zhì)量和全都性。測(cè)試的要求。過(guò)濾器使用者應(yīng)確保產(chǎn)品/過(guò)程把握如，操作參數(shù)，微生物污染水平把握到位。 產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性測(cè)試測(cè)試結(jié)果應(yīng)與在同一種膜上使用濾芯制造商推舉的參考潤(rùn)濕流體得到的測(cè)試數(shù)據(jù)相比照確定使用產(chǎn)品潤(rùn)濕的標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)然后非直接地關(guān)聯(lián)到濾膜的細(xì)菌截留力量。產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)值和參考流體潤(rùn)濕完整性數(shù)值之間的不同是由兩者在測(cè)試氣體的溶解性、集中常數(shù)和外表張力上的不同引起的。是兩種液體的相互反響可能會(huì)阻礙濾膜完全和穩(wěn)定的潤(rùn)濕。產(chǎn)品潤(rùn)濕的完整性檢測(cè)方法和計(jì)算公式見(jiàn)下文實(shí)例分析局部的爭(zhēng)辯。自動(dòng)

27、完整性測(cè)試儀器整性測(cè)試過(guò)程中無(wú)菌性不受影響，相對(duì)手動(dòng)測(cè)試可能有幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，包括：通過(guò)壓力傳感器和流量計(jì)的使用使靈敏度提高最小化操作者可變性結(jié)果的全都性自動(dòng)記錄結(jié)果軟件安全性確保系統(tǒng)無(wú)菌性?xún)H上游連接“F. 完整性測(cè)試裝置的驗(yàn)證”的描述。大型、多芯濾殼中過(guò)濾器的完整性測(cè)試集中/前進(jìn)流或起泡點(diǎn)測(cè)試可用來(lái)測(cè)試大型或小的過(guò)濾器組合件。然而發(fā)生在較大的組 合件如，30 英寸過(guò)濾器或多芯的上的累積集中流增加的數(shù)量會(huì)降低這些完整性測(cè)試的實(shí)際可應(yīng)用性。有多種完整性測(cè)試方法例如，工程測(cè)試系統(tǒng)或集中檢測(cè)可用來(lái)驗(yàn)證特定工藝。分開(kāi)測(cè)試確證其完整性。以下是起泡點(diǎn)和集中/前進(jìn)流測(cè)試需要考慮的要點(diǎn)： 性的濾芯組件的泡點(diǎn)拐點(diǎn)。觀

28、看到的/測(cè)量到的此組件的起泡點(diǎn)或許會(huì)高于具有最 大集中流得到的該組件的最大集中流限值線性疊加極限值。這可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的通過(guò)判定，不能覺(jué)察不完整的過(guò)濾器。完整性測(cè)試裝置確實(shí)認(rèn)完整性測(cè)試裝置確實(shí)認(rèn)與確認(rèn)其它工藝測(cè)試設(shè)備類(lèi)似肯定能涵蓋功能和設(shè)置的全部可能的組合。因此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)包括主要功能，例如：作為裝置主要功能的試驗(yàn)程序錯(cuò)誤條件的探查及出錯(cuò)信息數(shù)據(jù)處理，正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出以及避開(kāi)錯(cuò)誤的選項(xiàng)測(cè)試方法本身的驗(yàn)證準(zhǔn)確度和限度典型的驗(yàn)證工作可能包括：軟件評(píng)估-測(cè)試參數(shù)、測(cè)試方法、儀器編程和測(cè)試儀器靈敏度評(píng)估儀器啟動(dòng)儀器校準(zhǔn)進(jìn)展測(cè)試完整性測(cè)試性能評(píng)定起泡點(diǎn)、集中/前進(jìn)流、壓力保持其它功能的測(cè)試體積測(cè)定、錯(cuò)誤

29、模式、無(wú)效輸入拒絕測(cè)試打印輸出評(píng)估計(jì)算機(jī)軟件評(píng)估密碼保護(hù)外圍功能評(píng)定日期/時(shí)鐘/記憶存儲(chǔ)/清潔什么時(shí)候需要對(duì)除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)展完整性測(cè)試只要過(guò)濾器被用于除菌，完整性測(cè)試就應(yīng)進(jìn)展見(jiàn)圖1422。在線測(cè)試還是離線測(cè)試過(guò)濾器由實(shí)際工藝需要打算。過(guò)濾前還是過(guò)濾后進(jìn)展完整性測(cè)試的目的不同。圖 14-22 完整性測(cè)試可選項(xiàng)完整性測(cè)試完整性測(cè)試使用前使用后滅菌前滅菌后濾前完整性測(cè)試模擬細(xì)菌截留爭(zhēng)辯的測(cè)試狀況試會(huì)確認(rèn)正確精度的完整過(guò)濾器已經(jīng)被正確安裝在濾殼中了時(shí)，需要實(shí)行措施確保系統(tǒng)的下游保持無(wú)菌。濾后完整性測(cè)試可以覺(jué)察過(guò)濾器在過(guò)濾過(guò)程中已發(fā)生的滲漏或穿孔 方面是由于大孔被堵塞后的明顯的起泡點(diǎn)變化 孔隙率降低和大

30、孔堵塞的跡象會(huì)分別被集中流的降低和起泡點(diǎn)的上升所證明。過(guò)濾前后進(jìn)展完整性檢測(cè)需要留意的事項(xiàng)，見(jiàn)下文實(shí)例分析局部的爭(zhēng)辯。連續(xù)過(guò)濾假設(shè)某種過(guò)濾器對(duì)特定產(chǎn)品的除菌性能已經(jīng)被驗(yàn)證過(guò)除菌級(jí)過(guò)濾器均必需令人滿(mǎn)足地通過(guò)使用后完整性測(cè)試開(kāi)發(fā)出不同的方法以處理這個(gè)狀況，能供給相應(yīng)建議。在過(guò)濾器列中增加一個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器以再次確保不會(huì)因第一位的除菌級(jí)過(guò)濾器可能失 人滿(mǎn)足地通過(guò)使用后完整性測(cè)試如：兩個(gè)過(guò)濾器被連接在一起進(jìn)展滅菌 上將測(cè)試第一個(gè)濾殼時(shí)翻開(kāi)的排氣閥關(guān)閉，按常規(guī)方法測(cè)試其次個(gè)過(guò)濾器。假設(shè)使用這 的連接段。在滅菌過(guò)程中全部閥門(mén)應(yīng)完全翻開(kāi)以允許蒸汽氣穿過(guò)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估留意事項(xiàng)與再驗(yàn)證評(píng)估考慮要點(diǎn)包括但不限于：同一產(chǎn)

31、品或者同一產(chǎn)品家族的產(chǎn)品，外表張力數(shù)值可能發(fā)生的變化如，活性成分 變等。有無(wú)菌檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果，應(yīng)當(dāng)重評(píng)估工藝驗(yàn)證的有效性。過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證參數(shù)過(guò)濾面積不變的狀況下提高過(guò)濾量單位面積的流速超過(guò)驗(yàn)證參數(shù)產(chǎn)品配方轉(zhuǎn)變，包括濃度、pH 或電導(dǎo)率過(guò)濾器的滅菌程序轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變過(guò)濾器的制造商，或者過(guò)濾器的生產(chǎn)者轉(zhuǎn)變了過(guò)濾膜的配方【實(shí)例分析】液體過(guò)濾器產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性測(cè)試方案目的：在指定的溫度下，測(cè)定經(jīng)特定產(chǎn)品潤(rùn)濕的過(guò)濾器的前進(jìn)流、壓力保持或起泡點(diǎn)限值。檢測(cè)參數(shù)，包括前進(jìn)流限值、檢測(cè)壓力以及最小起泡點(diǎn)。步驟：從集中氣流向大量氣流轉(zhuǎn)變的壓力值稱(chēng)為“KL。產(chǎn)品潤(rùn)濕過(guò)濾器的KL 壓力與參比溶液潤(rùn)濕過(guò)濾器的KL 壓力之比

32、值，為“測(cè)試壓在產(chǎn)品含有外表活性劑成分的狀況下，測(cè)試壓力可能需要通過(guò)產(chǎn)品與參比溶液外表張力的比值來(lái)獲得通過(guò)類(lèi)似于計(jì)算前進(jìn)流檢測(cè)壓力的方法用參比值來(lái)計(jì)算試驗(yàn)溶液潤(rùn)濕過(guò)濾器的最小起泡點(diǎn)。品潤(rùn)濕前進(jìn)流的限值是由參比溶液潤(rùn)濕過(guò)濾器的前進(jìn)流限值與測(cè)試壓力因子以及 前進(jìn)流因子三者的乘積獲得。 根底上，過(guò)濾器使用者可以使用本試驗(yàn)結(jié)果作為實(shí)際生產(chǎn)中日常單點(diǎn)完整性檢測(cè)的參數(shù)。完整性檢測(cè)留意事項(xiàng)使用前完整性測(cè)試留意事項(xiàng)在使用后進(jìn)展完整性測(cè)試外，可進(jìn)展使用前完整性測(cè)試，在滅菌前或滅菌后，如圖1422 所描述。當(dāng)濾芯裝在它的工藝濾殼中在線時(shí)對(duì)其進(jìn)展測(cè)試是第一選擇。然而，也前是完整的。或許需要進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確認(rèn)它的效用

33、。測(cè)量，被測(cè)試的濾芯作為無(wú)菌的屏障。潤(rùn)濕流體在透過(guò)第一 個(gè)過(guò)濾器后被收集和測(cè)試。假設(shè)這個(gè)濾芯沒(méi)有通過(guò)測(cè)試，就不得不測(cè)試其次個(gè)過(guò)濾器。這將變得更加簡(jiǎn)單，由于兩個(gè)過(guò)濾器之間的空間需要保持無(wú)菌測(cè)試氣體必需是無(wú)菌的。假設(shè) 試需要超過(guò)起泡點(diǎn)以將水從大孔中排出去。完整性測(cè)試是基于過(guò)膜壓差的；因此，下游應(yīng)通向大氣。假設(shè)不能，下游側(cè)空間應(yīng)足夠大以避開(kāi)壓力上升，或者下游側(cè)的壓力應(yīng)受把握，假設(shè)壓力顯著上升就導(dǎo)致測(cè)試中途失敗。過(guò)濾后完整性測(cè)試留意事項(xiàng)濾后完整性測(cè)試應(yīng)在過(guò)濾后馬上進(jìn)展 應(yīng)將其去除使用適當(dāng)?shù)牧黧w進(jìn)展使用后沖洗。假設(shè)做不到這一點(diǎn)，過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)在諸如冷 估。儲(chǔ)存條件和期限應(yīng)被驗(yàn)證以確保不會(huì)對(duì)過(guò)濾器的完整性有負(fù)

34、面影響。氣體過(guò)濾器的水侵入測(cè)試水 被壓通過(guò)需要，過(guò)濾裝置也可以被通氣吹干。液體過(guò)濾器完整性檢測(cè)失敗分析/故障查找 緣由，這包括組裝的不正確密封不嚴(yán)和潤(rùn)濕不完全。過(guò)濾器失敗調(diào)查和再次測(cè)試步驟應(yīng)被記錄下來(lái)。為了區(qū)分過(guò)濾器損壞和可能的測(cè)試問(wèn)題，或是人為因素，應(yīng)實(shí)行以下核實(shí)步驟：選擇了適宜的完整性測(cè)試方法使用了正確的測(cè)試參數(shù)使用了正確的潤(rùn)濕流體和潤(rùn)濕程序測(cè)試系統(tǒng)無(wú)泄漏過(guò)濾組件的溫度在測(cè)試過(guò)程中保持穩(wěn)定并處于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)例如：絕熱效應(yīng)*設(shè)備已被正確校準(zhǔn)測(cè)試裝置已被正確組裝并運(yùn)行正常安裝了正確的濾芯為了證明訂正措施是有作用的，應(yīng)實(shí)行以下重復(fù)測(cè)試步驟。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求重潤(rùn)濕濾芯，并重復(fù)測(cè)試見(jiàn)圖1423 第一步假設(shè)濾芯

35、完整性測(cè)試再次失敗，可使用以下步驟：應(yīng)用更強(qiáng)力的潤(rùn)濕條件，增加沖洗的體積/時(shí)間，增加壓差和/或應(yīng)用背壓見(jiàn)圖1423其次步假設(shè)濾芯完整性測(cè)試再次失敗，可使用以下步驟：整性無(wú)關(guān)1423第三步假設(shè)使用參考流體過(guò)濾器不能通過(guò)測(cè)試，則過(guò)濾器不能通過(guò)測(cè)試。假設(shè)過(guò)濾器在上述失敗分析中任何一點(diǎn)通過(guò)完整性測(cè)試的話(huà)的，能夠生產(chǎn)無(wú)菌的流出液。圖 1423 供給了一個(gè)決策樹(shù)的例子，可用于評(píng)估完整性測(cè)試失敗。對(duì)潤(rùn)濕不充分導(dǎo)致的失敗的分析過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗通常是由于濾芯的潤(rùn)濕不充分引起的可能會(huì)進(jìn)入產(chǎn)品流中，被濾膜吸附，影響了膜的潤(rùn)濕性質(zhì)，從而導(dǎo)致完整性測(cè)試失敗。法的物理本質(zhì)依靠的是氣體流穿過(guò)潤(rùn)濕液體層。濾膜的潤(rùn)濕會(huì)受以

36、下因素影響：膜聚合物：有些聚合物比其它種類(lèi)簡(jiǎn)潔潤(rùn)濕，依靠于膜材的臨界外表張力。/前進(jìn)流在擴(kuò)張期內(nèi)持續(xù)下降，超過(guò)測(cè)試時(shí)間，導(dǎo)致假性完整性測(cè)試失敗。為了抑制這個(gè)問(wèn)題，可能需要為這樣的系統(tǒng)延長(zhǎng)穩(wěn)定 時(shí)間和檢測(cè)時(shí)間?？椎拇笮。嚎自叫≡诫y潤(rùn)濕。潤(rùn)濕流體：某些潤(rùn)濕流體可能與聚合物矩陣有相斥的相互作用。或降低外表引力。壓力條件：應(yīng)當(dāng)遵循制造商的壓力推舉值以使膜完全潤(rùn)濕。溫度條件：溫度影響潤(rùn)濕流體的外表張力。除了上述這些，還可能有與工藝或應(yīng)用相關(guān)、而制造商的使用描述沒(méi)有涉及的因素影響完整性測(cè)試。上述“D. 完整性檢測(cè)失敗分析/故障查找”局部描述的疑難解答和圖 1423 中供給的決策樹(shù)在評(píng)估完整性測(cè)試失敗方面可

37、能會(huì)有用。圖 14-23 完整性測(cè)試失敗分析決策樹(shù)檢驗(yàn)系統(tǒng)裝置確保測(cè)試設(shè)備已被正確校準(zhǔn)確保測(cè)試系統(tǒng)無(wú)泄漏確保安裝了正確的過(guò)濾器范圍內(nèi)校驗(yàn)系統(tǒng)參數(shù)濕步驟步驟一重潮濕并重復(fù)完整性測(cè)試字看不到通過(guò)/失敗失敗通過(guò)濾芯潤(rùn)濕階段1提高壓差應(yīng)用背差步驟二字看不到通過(guò)/失敗通過(guò)失敗濾芯潤(rùn)濕階段2)復(fù)完整性測(cè)試步驟三通過(guò)記錄通過(guò)結(jié)果濾芯是完整的通過(guò)/失敗失敗記錄失敗結(jié)果，過(guò)濾器測(cè)試失敗過(guò)濾器的選擇和特性描述【法規(guī)要求】藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)2022 ：正文第五章 設(shè)備第六節(jié) 制藥用水裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避開(kāi)死角、盲管。附錄 1 無(wú)菌藥品生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)

38、產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、集中流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。常時(shí)間或壓力的狀況應(yīng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第九十五條 同一規(guī)格和型號(hào)的過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。 之外，其它由于過(guò)濾器本身、操作參數(shù)和過(guò)濾器與過(guò)濾流體之間的相互作用等造成的影響， 保藥品質(zhì)量的措施?！颈尘敖榻B】除菌級(jí)過(guò)濾器可以有不同的大小、形式例如，平板式，囊式，濾芯和膜材，過(guò)濾器的使用者應(yīng)當(dāng)依據(jù)使用需要選擇不同的過(guò)濾器。通常，液體除菌級(jí)過(guò)濾器的膜材包括聚偏二氟乙烯polyvinylidene fluoride, PVDF， estepolytetrafluoroethylene, PTFpolyes

39、te PP。疏水性氣體除菌級(jí)過(guò)濾器的膜材包括聚四氟乙烯PTFE，聚偏二氟乙烯PVDF， 聚丙烯PP和聚乙烯Polyethylene，PE。嚴(yán)格工藝條件下，應(yīng)使用確定疏水材質(zhì)的氣 體過(guò)濾器如聚四氟乙烯。終被過(guò)濾流體對(duì)其有效過(guò)濾面積、操作溫度和壓差限值、溶出物和兼容性進(jìn)展評(píng)估。因除菌級(jí)過(guò)濾器是任何無(wú)菌操作的重要組成局部 類(lèi)過(guò)濾器供給相當(dāng)數(shù)量的測(cè)試數(shù)據(jù)和文件以支持其過(guò)濾器產(chǎn)品 【技術(shù)要求】液體過(guò)濾器確實(shí)認(rèn)和驗(yàn)證推舉過(guò)濾器的使用者從過(guò)濾器的生產(chǎn)商處獵取證明文件持但是不能代替過(guò)濾器的性能驗(yàn)證。下表列出了推舉的針對(duì)過(guò)濾器整體裝置和過(guò)濾膜確實(shí) 認(rèn)、批放行檢測(cè)和驗(yàn)證，一般由生產(chǎn)商完成并由過(guò)濾器使用者進(jìn)展驗(yàn)證。

40、使用者生產(chǎn)商標(biāo)準(zhǔn)裝置膜片使用者生產(chǎn)商標(biāo)準(zhǔn)裝置膜片裝置水或乳糖肉湯salinelactosebroth,SLB的細(xì)菌截留與水或溶劑完整性的關(guān)聯(lián)-Q, LQ, L產(chǎn)品細(xì)菌截留V*-化學(xué)兼容，對(duì)過(guò)濾器完整性的影響VQQ溶出物VQQ析出物E-滅菌方法，對(duì)過(guò)濾器完整性的影響VQQ完整性檢測(cè)水或溶劑VQ, LQ, L完整性檢測(cè)方法選擇產(chǎn)品V-毒性檢測(cè)-QQ細(xì)菌內(nèi)毒素V-Q, L顆粒物E-Q無(wú)纖維釋放E-Q總有機(jī)碳TOC和電導(dǎo)率E-QL = 批放行標(biāo)準(zhǔn)Q = 確認(rèn)V = 特定工藝驗(yàn)證V*= 可以用膜片或過(guò)濾器進(jìn)展驗(yàn)證E = 評(píng)估是否需要進(jìn)展測(cè)試上表中工程的具體說(shuō)明：細(xì)菌截留試驗(yàn)由過(guò)濾器生產(chǎn)商用乳糖肉湯sal

41、ine lactose broth, SLB，水或其它合適的載體流體進(jìn)展，然后由使用者在工藝條件下進(jìn)展驗(yàn)證。完整性測(cè)試可以用來(lái)評(píng)估化學(xué)兼容性。濾器的使用者用特定工藝流體來(lái)進(jìn)展驗(yàn)證。過(guò)濾器的生物安全性如，生物反響性由過(guò)濾器的生產(chǎn)者來(lái)完成，使用者不需要再進(jìn)展重復(fù)驗(yàn)證。產(chǎn)品。者需要對(duì)過(guò)濾器的實(shí)際滅菌工藝進(jìn)展驗(yàn)證。顆粒物、無(wú)纖維釋放、易氧化物、總有機(jī)碳、電導(dǎo)率和流速應(yīng)由過(guò)濾器的生產(chǎn)商進(jìn)展確認(rèn)。過(guò)濾器的使用者應(yīng)當(dāng)依據(jù)實(shí)際使用狀況推斷是否需要進(jìn)展其它測(cè)試。液體過(guò)濾器的再驗(yàn)證經(jīng)過(guò)驗(yàn)證被用于特定除菌過(guò)濾工藝的除菌過(guò)濾器方面發(fā)生轉(zhuǎn)變是，需要進(jìn)展再驗(yàn)證。包括但不限于以下?tīng)顩r，需要考慮進(jìn)展再驗(yàn)證：?jiǎn)挝幻娣e的流速高于

42、已驗(yàn)證的參數(shù)過(guò)濾壓差超過(guò)被驗(yàn)證參數(shù)暴露時(shí)間超過(guò)被驗(yàn)證的時(shí)間過(guò)濾面積不變的狀況下提高過(guò)濾量過(guò)濾溫度轉(zhuǎn)變產(chǎn)品配方轉(zhuǎn)變，包括濃度、pH 或電導(dǎo)率過(guò)濾器的滅菌程序轉(zhuǎn)變構(gòu)造性材料應(yīng)對(duì)上述轉(zhuǎn)變的潛在影響進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。質(zhì)量部門(mén)應(yīng)對(duì)全部可能對(duì)GMP 符合性產(chǎn)生影響的轉(zhuǎn)變進(jìn)展批準(zhǔn)。氣體除菌過(guò)濾器的選擇通常在選擇氣體除菌過(guò)濾器的時(shí)候，需要考慮以下這些要點(diǎn)和因素：截留力量完整性檢測(cè)過(guò)濾流速和通量材料和構(gòu)造氣體過(guò)濾器在應(yīng)用中會(huì)因各種緣由發(fā)生與水或者水基溶液直接接觸的狀況，從而影響過(guò)濾器的表現(xiàn)。疏水性越強(qiáng)，所需要的吹干時(shí)間越短是否有把握冷凝水的設(shè)計(jì)過(guò)濾器的重復(fù)使用氣體過(guò)濾器的使用者首先需要參考生產(chǎn)商供給的使用手冊(cè)依據(jù)生

43、產(chǎn)商供給的試驗(yàn)室模式條件下的數(shù)據(jù)確定過(guò)濾器的實(shí)際使用期限條件的影響。可選擇的重復(fù)/長(zhǎng)期使用的方法如下，特別留意以下方法的風(fēng)險(xiǎn)是逐步增加的，使用者應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體的使用工藝要求進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和選擇：使用冗余過(guò)濾器，如，兩個(gè)過(guò)濾器串聯(lián)連接，并承受定期完整性檢測(cè)和定期更換相結(jié)合的方法。定期完整性檢測(cè)和定期更換，結(jié)合使用。只在第一次滅菌后進(jìn)展完整性檢測(cè)。只在安裝完成后進(jìn)展完整性檢測(cè)。不檢測(cè)完整性，只依靠歷史數(shù)據(jù)確定更換周期。 推舉使用者依據(jù)實(shí)際工藝和使用狀況，確定完整性檢測(cè)的頻次，一般每個(gè)月檢測(cè)一次。液體過(guò)濾器的，那么需要進(jìn)展可以表達(dá)最多處理批次的驗(yàn)證。評(píng)估和考慮的因素相當(dāng)簡(jiǎn)單，包括但不限于以下要點(diǎn)：重復(fù)使

44、用的工藝和方式。 在上述參數(shù)條件下，進(jìn)展完整性檢測(cè)，并依據(jù)同14.6.1 中實(shí)施指導(dǎo)要求，選擇過(guò)濾出物檢測(cè)。藥品質(zhì)量?！緦?shí)施指導(dǎo)】液體過(guò)濾器的清潔度都可能增加產(chǎn)品的顆粒物負(fù)荷。顆粒物之外，液體過(guò)濾器還可能是其它污染的來(lái)源，如內(nèi)毒素、有機(jī)碳或易氧化物?？?一局部來(lái)完成。液體過(guò)濾器安全性為無(wú)菌藥品除菌過(guò)濾選擇過(guò)濾器的重要一點(diǎn)是評(píng)估濾材和過(guò)濾裝置的安全性產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)供給過(guò)濾器元件來(lái)源和毒性資料，包括動(dòng)物源的元件的來(lái)源。全進(jìn)展鑒定。檢測(cè)結(jié)果通常應(yīng)成為過(guò)濾器驗(yàn)證指南的一局部。動(dòng)物來(lái)源材料。過(guò)濾器的生產(chǎn)商因申明其承受的動(dòng)物來(lái)源材料的信息。液體過(guò)濾器的操作范圍化的限值后，過(guò)濾器的使用者利用這些信息選擇適合的工藝

45、流速、溫度和滅菌條件。液體過(guò)濾器與工藝流體的交互反響進(jìn)展。檢測(cè)可以由過(guò)濾器的生產(chǎn)商和使用者合作完成。評(píng)估過(guò)濾器的溶出物和析出物“溶出物”指在人為或者逾常的外力如，溶劑、溫度或時(shí)間下可以從材料中遷移的任何化學(xué)物質(zhì)。“析出物”指在正常工藝條件下或存儲(chǔ)期間可以從接觸面移動(dòng)到藥品溶液中的化學(xué)物質(zhì)。溶劑殘留、裝置支撐層和塑料元件如端蓋、濾殼、網(wǎng)罩、密封圈?？梢杂绊懳龀鑫锏囊蛩匕üに嚵黧w的化學(xué)性質(zhì)、滅菌過(guò)程、接觸時(shí)間、溫度和體積/面積比。過(guò)濾有機(jī)溶劑 相比于水基溶液，可能有較高的析出物水平。過(guò)濾是灌裝前的最終一步，應(yīng)考慮在可能的狀況下進(jìn)展析出物的評(píng)估。應(yīng)模擬實(shí)際工藝關(guān)鍵參數(shù)的最差條件進(jìn)展試驗(yàn)，如溫度、時(shí)間、pH 和前處理例如， 沖洗和滅菌。獲得抽提液后，分別、檢測(cè)、鑒別和定量的方法包括不揮發(fā)物殘留NVR和總有機(jī)碳TOC檢測(cè)等，其它可承受的方法包括紫外可見(jiàn)光譜UV-Vis，傅立葉 轉(zhuǎn)換紅外光譜FTIR和核磁共振NMR等。安全性可以使用標(biāo)準(zhǔn)的生物反響檢測(cè)方法?；瘜W(xué)兼容性 器和工藝流體之間的交互反響，所以過(guò)濾器生產(chǎn)商供給的數(shù)據(jù)只能作為使用者爭(zhēng)辯的起