無(wú)菌藥品質(zhì)量管理課件

1、2011.11.032010版藥品GMP定義無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無(wú)菌藥品特性無(wú)菌無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度無(wú)菌藥品：一般指沒有活體微生物存在的藥品無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理原則2010版GMP附錄1中：無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品

2、的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。無(wú)菌藥品劑型分類：無(wú) 菌 藥 品無(wú)菌注射劑其他制劑液態(tài)膏劑、眼用制劑、鼻用制劑、用于燒傷和嚴(yán)重創(chuàng)傷的氣霧劑、噴霧劑、搽劑、洗劑與涂膜劑固態(tài)可最終滅菌不可最終滅菌無(wú)菌原料藥分析無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量影響因素 凍干產(chǎn)品無(wú)菌保證除菌過濾前微生物污染控制人員物料滅菌前微生物監(jiān)測(cè)過濾系統(tǒng)過濾、灌裝、凍干、內(nèi)包裝工藝設(shè)備過程控制驗(yàn)證狀態(tài)保持內(nèi)包材、物品滅菌過程和滅菌后混淆、污染控制方法二次污染無(wú)菌檢查取樣培養(yǎng)基異常狀況處理監(jiān)測(cè)頻率可接受標(biāo)準(zhǔn)趨勢(shì)分析監(jiān)測(cè)參數(shù)監(jiān)測(cè)位置校驗(yàn)預(yù)防性維護(hù)再驗(yàn)證變更控制菌種OOS料液貯存期限人員、環(huán)境控制內(nèi)包材

3、清洗滅菌效果包裝密封性無(wú)菌生產(chǎn)影響因素主要包括：清潔、清洗等管理消毒劑管理設(shè)備、設(shè)施管理（包括工藝用水、氣等）物料、物品、器具管理人員管理SOP與工藝管理無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制SOP與工藝： 產(chǎn)品濃度與裝量 包裝材料（容器、膠塞） 凍干機(jī)裝量與裝載方式（批次量固定） 凍干機(jī)的性能（漏油故障） 凍干曲線（涵蓋凍干參數(shù)，關(guān)注共熔點(diǎn)） 凍干機(jī)的清潔與滅菌 制品進(jìn)出柜方式（自動(dòng)進(jìn)出柜控制的利用） 使用氣體的處理方式 關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍，應(yīng)分別記錄開始和終止時(shí)間 （例配料反應(yīng)時(shí)間等）無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制人員（包括維修人員）： 培訓(xùn)（微生物、無(wú)菌操作、特殊防護(hù) 知識(shí)、衛(wèi)生等） 體檢（傳染病、燈檢人員視力等）

4、 進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量的控制（經(jīng)驗(yàn)證） 進(jìn)入潔凈區(qū)人員資質(zhì)的確認(rèn)（關(guān)鍵人 員必須參加模擬灌裝） 規(guī)范的無(wú)菌操作 嚴(yán)格的更衣程序 人員著裝微生物檢測(cè)（包括手套） 外來(lái)人員控制（官方或客戶審計(jì)人員、 嚴(yán)禁設(shè)備廠家檢修人員和參觀人員進(jìn)入） 人 員潔凈區(qū)數(shù)量衛(wèi)生監(jiān)測(cè)培訓(xùn)無(wú)菌操作無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制進(jìn)入潔凈區(qū)人員更衣確認(rèn)：取樣點(diǎn)如下：1. 頭部2. 眼罩3. 胸部4. 肘部5.腰部6.雙手十指7. 膝部 1356247頻率：1. 初次進(jìn)入者必須經(jīng)過3次確認(rèn)合格才可以進(jìn)入無(wú)菌區(qū)2. 試驗(yàn)不合格者，需重復(fù)培訓(xùn)后再試驗(yàn)3.每天對(duì)無(wú)菌服、手套進(jìn)行抽檢無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制物料（包括內(nèi)包材）： 物料質(zhì)量的控制：供應(yīng)商

5、審計(jì)（包括外包裝的 要求）、包裝完好性檢查（包括密封性）、取樣 、檢驗(yàn)與貯存等 進(jìn)入潔凈區(qū)物料的控制：消毒或滅菌 潔凈區(qū)物料：數(shù)量的控制、物料的轉(zhuǎn)移（密封、 層流）、物料的存放位置、效期規(guī)定等 清洗滅菌（清洗滅菌效果、處理參數(shù)、滅菌裝載 方式等） 剩余物料的處理（膠塞等）清洗效果：化學(xué)（氯化鈉）、微粒（聚苯乙烯粒子）、 內(nèi)毒素?zé)o菌生產(chǎn)影響因素控制物品、器具（包括環(huán)境監(jiān)測(cè)平皿）： 進(jìn)入無(wú)菌室的傳遞（氣閘、滅菌設(shè)備） 熏蒸、滅菌（裝載方式經(jīng)過驗(yàn)證，SOP 規(guī)定 照片、示意圖、文字說明相結(jié)合） 存放（效期、密閉或?qū)恿鞅Ｗo(hù)） 轉(zhuǎn)移（密封或?qū)恿?、呼吸袋的使用?使用（完好性檢查、狀態(tài)的確認(rèn)）總圖局部圖示

6、意圖無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制過濾系統(tǒng)：濾芯供應(yīng)商選擇濾芯材質(zhì)選擇（與注冊(cè)資料一致）濾芯相容性試驗(yàn)（包括吸附試驗(yàn)）濾芯微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)濾芯完整性檢測(cè)濾器系統(tǒng)的在線或離線清洗滅菌、 安裝（防止二次污染）過濾器安防的位置要求濾芯使用次數(shù)的確認(rèn)（最后一級(jí) 建議一次使用，除非經(jīng)過驗(yàn)證）濾芯的保存方式濾芯的更換記錄（QA確認(rèn)） 完整性試驗(yàn)失敗注意事項(xiàng)： 浸潤(rùn)不良和排氣不良，導(dǎo)致介質(zhì) 中出現(xiàn)“干區(qū)” 壓力超調(diào)，造成大部分通道干 燥，使氣體呈塊狀流動(dòng) 平衡補(bǔ)償不足，造成擴(kuò)散流量不 適時(shí)的提前，結(jié)果值高，常不為 接受 定期校準(zhǔn)壓力表 支撐部分及墊圈損壞 介質(zhì)損壞(濾膜在滅菌或使用過 程中損壞)無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制潔凈

7、廠房： 廠房布局的合理性（例人員進(jìn)出分開，盡可能涉及觀察窗監(jiān)控 設(shè)施，稱量區(qū)域防塵要求、特殊藥品布局要求以及排風(fēng)尾氣的 處理措施等） 廠房密封性（特別是與滅菌設(shè)備相連處）及SOP規(guī)定 廠房表面的完好性（包括門） 人物進(jìn)出口的管理（物料氣閘、傳遞窗等互鎖延時(shí)裝置、門禁） 溫濕度適合產(chǎn)品生產(chǎn) 地漏的設(shè)置和清潔消毒 潔凈廠房材質(zhì)要求（熏蒸消毒的影響） 潔凈室燈具安裝要求無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制環(huán)境潔凈度： 一定的換氣次數(shù)和風(fēng)速 動(dòng)態(tài)的粒子數(shù)和微生物數(shù)（在線監(jiān)測(cè)裝置的應(yīng)用，檢測(cè)時(shí) 間、采樣量、頻率、采樣位置等） 高效的檢漏（DOP或PAO） 環(huán)境的消毒（消毒效果確認(rèn)、周期、消毒方式等），注意對(duì) 產(chǎn)品和設(shè)備

8、內(nèi)表面的保護(hù)，消毒殘留的檢測(cè) 壓差的控制（絕對(duì)壓差的控制、壓差流向的控制、壓差報(bào)警） 恢復(fù)性試驗(yàn)（發(fā)煙材料） 流型測(cè)試（干冰、發(fā)煙筆，錄像）無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制工藝用水、氣： 系統(tǒng)的驗(yàn)證 經(jīng)過除菌過濾（檢漏、貯存等） 按照規(guī)定檢測(cè)其質(zhì)量（微生物、油水等） 控制標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)SOP 質(zhì)量指標(biāo)的趨勢(shì)分析 取樣方式和檢測(cè)頻率（關(guān)鍵用點(diǎn)的控制） 水系統(tǒng)紫外燈的使用問題（死角） 水系統(tǒng)的消毒或滅菌（制水預(yù)處理系統(tǒng)、呼吸器等）無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制 潔凈服： 清洗、滅菌SOP規(guī)定 貯存（效期、保存方式等） 材質(zhì)要求（防靜電、不脫落纖維等） 清洗滅菌次數(shù)（經(jīng)過專業(yè)部門的驗(yàn)證確認(rèn)，建議不 超過100次，最好不超過6

9、0次） 清洗效果的確認(rèn)（微粒、內(nèi)毒素） 清洗用水的要求（微?？刂茩z測(cè)） 清洗劑的使用要求（固定清洗劑的類型，例白貓） 潔凈服檢查（異物、完好性等） 無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制 消毒劑的管理： 消毒劑滅菌、保存方式（除菌過濾 系統(tǒng)、密閉、層流） 消毒劑消毒效果的驗(yàn)證 消毒劑的相容性 使用消毒劑（輪換、使用后殘留處理） 消毒劑配制的SOPs 消毒劑使用頻率 消毒劑檢測(cè)頻率 消毒程序的培訓(xùn)（包括人員手部消毒） 消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估 消毒劑的種類 把環(huán)境分離菌列入周期性的挑戰(zhàn)性試 驗(yàn)的范疇不銹鋼儲(chǔ)罐噴頭硅膠管平板呼吸器無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制 醇類：75%乙醇，70%異丙醇 過氧化物類：0.3%雙氧水，3%雙氧水

10、，過氧 乙酸溶液，殺孢子劑 季銨鹽類：0.2%新潔爾滅溶液，3%-5%新潔爾 滅溶液 酚類： 3%甲酚皂溶液 無(wú)菌生產(chǎn)影響因素控制潔凈區(qū)清潔及清潔用具： 清洗、滅菌SOP規(guī)定（滅菌裝載方式） 貯存（效期、保存方式等） 材質(zhì)要求（不銹鋼、無(wú)塵布） 完好性檢查（銹斑、脫落物） 清潔方式（順方向、擦拭面積、清潔劑用量控制等） 清潔劑的使用（無(wú)菌水+消毒劑，必要時(shí)使用一定濃度的酸或堿， 避免使用家用清潔劑，特別是設(shè)備內(nèi)表面） 清潔頻率、位置（特別是聯(lián)動(dòng)線傳送帶、甲醛熏蒸后、生產(chǎn)過程 后），生產(chǎn)過程中如必須清潔，應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防措施 無(wú)菌藥品質(zhì)量檢驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)： 取樣程序SOP，取樣方式、取樣量、取樣位置（

11、前、中、后等） 生產(chǎn)異常偏差樣品的標(biāo)注和檢驗(yàn)（樣品單獨(dú)檢驗(yàn)，避免污染樣品潛在 的稀釋微生物、內(nèi)毒素的檢測(cè)結(jié)果） 取樣包裝（與市售包裝一致或類似） 抽取樣品在實(shí)驗(yàn)室貯存的條件（按照產(chǎn)品貯存條件或更好的貯存條件） 嚴(yán)格按照注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，除非經(jīng)過合理方法驗(yàn)證確認(rèn) 實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤系統(tǒng)的應(yīng)用 無(wú)菌檢驗(yàn)的數(shù)量（按照藥典要求，必要時(shí)加嚴(yán)控制） 無(wú)菌方法驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基靈敏度及無(wú)菌性檢查），特別注意環(huán)境監(jiān)測(cè)菌的使用藥品質(zhì)量 藥品質(zhì)量的維護(hù)，貫穿整個(gè)生命周期 與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所 用樣品相一致，與國(guó)家批準(zhǔn)的注冊(cè)工藝一致 建立并維護(hù)一種受控狀態(tài)以保證產(chǎn)品質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量安全如何保持

12、?受控狀態(tài)一致性供應(yīng)商管理；監(jiān)控工藝性能 (趨勢(shì)分析)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量 (年度產(chǎn)品回顧APR)偏差、變更管理系統(tǒng)；企業(yè)內(nèi)部自查糾正措施和預(yù)防措施 (CAPA)系統(tǒng)；質(zhì)量控制系統(tǒng)培訓(xùn)培養(yǎng)基模擬灌裝以凍干原料藥為例 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌工藝操作能 力的最有用方法之一。 通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明： 采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的能力 無(wú)菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的GMP要求無(wú)菌工藝模擬 整個(gè)工藝驗(yàn)證一部分, 挑戰(zhàn)無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的能力對(duì)無(wú)菌操 作進(jìn)行評(píng)價(jià) 它是工藝的模擬，始自滅菌至容器密封, 以促進(jìn)微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基 替代產(chǎn)品 對(duì)可能影響最終產(chǎn)品無(wú)菌的無(wú)菌工藝中的變更評(píng)估.鑒別無(wú)菌 工藝中可

13、能影響微生物污染的薄弱環(huán)節(jié) 評(píng)估無(wú)菌操作人員的技能 符合cGMP的要求 證明無(wú)菌工藝支持系統(tǒng)的適用性無(wú)菌工藝模擬并非 只單獨(dú)驗(yàn)證無(wú)菌工藝 測(cè)定無(wú)菌保證水平 確認(rèn)潔凈區(qū)的操作人員的資質(zhì) 確保工藝控制 對(duì)支持系統(tǒng)及工藝進(jìn)行確認(rèn) 對(duì)差的無(wú)菌操作技術(shù)或做法進(jìn)行確認(rèn) 培訓(xùn)人員 適應(yīng)灌裝操作的環(huán)境無(wú)菌工藝模擬應(yīng)考慮的關(guān)鍵 模擬不應(yīng)提高或干擾生產(chǎn)工藝；不應(yīng)人為提高或降低污 染的風(fēng)險(xiǎn)，除非設(shè)計(jì)中有此內(nèi)容 不要用無(wú)菌工藝模擬來(lái)”驗(yàn)證“一個(gè)”不良“的工藝 無(wú)菌工藝必須正常運(yùn)行后，才能對(duì)它驗(yàn)證 無(wú)菌工藝模擬不是一種培訓(xùn)方法只有經(jīng)培訓(xùn)的人員才 能參與此項(xiàng)活動(dòng) 保護(hù)生產(chǎn)線需特別關(guān)注的問題 在灌裝后，去除殘留的培養(yǎng)基（需

14、要驗(yàn)證） 培養(yǎng)基接觸過的不易清潔的物品不建議再次使用（例： 料液軟管、濾芯等） 模擬生產(chǎn)過程在QA監(jiān)督下完成，并做好干擾等操作記錄 （建議攝像保存）明確無(wú)菌工藝模擬的目標(biāo)符合法規(guī)的要求?確立無(wú)菌工藝的信心?鑒別出工藝的薄弱環(huán)節(jié)?確認(rèn)操作人員及培訓(xùn)?適應(yīng)灌裝操作的環(huán)境?確認(rèn)無(wú)菌工藝?無(wú)菌工藝模擬實(shí)施的先決條件 氣流, HEPA 過濾器, 溫濕度均有控制（廠房系統(tǒng)驗(yàn)證） 灌裝及整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)通過確認(rèn)（設(shè)備驗(yàn)證） 消毒劑經(jīng)過確認(rèn)，廠房設(shè)施有清潔消毒計(jì)劃（廠房熏蒸驗(yàn)證） 人員無(wú)菌培訓(xùn)及更衣通過資質(zhì)審核（人員資質(zhì)確認(rèn)） 產(chǎn)品, 容器/密封件, 以及設(shè)備滅菌通過確認(rèn)（密封性驗(yàn)證、滅菌 工藝驗(yàn)證） 有微粒及微

15、生物的環(huán)境監(jiān)控(包括對(duì)人員, 接觸產(chǎn)品的氣體, 表 面)（壓縮空氣驗(yàn)證） 水系統(tǒng)驗(yàn)證 人、物流及設(shè)備流向 工藝設(shè)計(jì)模擬驗(yàn)證中最差條件的考慮 環(huán)境變差（消毒周期末） 設(shè)備清潔周期末、濾芯使用最多次數(shù) 無(wú)菌分裝生產(chǎn)的時(shí)間（大于正常生產(chǎn)時(shí)間，考慮員工疲勞，生產(chǎn)前、 中、末均涵蓋） 模擬分裝的數(shù)量（足以保證模擬驗(yàn)證評(píng)估的有效性，確保物料或培 養(yǎng)基能充分接觸到容器內(nèi)表面，并且留有一定的空間，以促進(jìn)微生 物生長(zhǎng)） 分裝的速度（最小裝量，最大速度，最大裝量，最小速度） 分裝瓶子或桶的尺寸（基于生產(chǎn)暴露時(shí)間和操作偏差考慮） 分裝時(shí)生產(chǎn)用具的效期挑戰(zhàn)（包材，生產(chǎn)工具近效期使用） 模擬驗(yàn)證的人數(shù)（無(wú)菌室內(nèi)規(guī)定的最

16、大人數(shù)，至少包括正常生產(chǎn)人 數(shù)+維修人員+QA檢查人員） 過程中的干擾（人員維修，加塞，調(diào)試頻率增多，要考慮換班、人 員變更等） 大清場(chǎng)周期末干預(yù) 人員對(duì)無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)最大難以預(yù)見，因此用干預(yù)來(lái)測(cè)試人員的行為。 干預(yù) 在關(guān)鍵區(qū)發(fā)生的活動(dòng)或操作工藝設(shè)計(jì)中，應(yīng)使人員的干預(yù)最大在無(wú)菌工藝模擬中，應(yīng)確定包括哪些干預(yù)？ 先清除容器再干預(yù)的操作步驟，應(yīng)予考慮 人員的干預(yù)的頻率，應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)工藝相一致 可根據(jù)生產(chǎn)記錄或生產(chǎn)日記來(lái)決定干預(yù)的頻率 在無(wú)菌工藝模擬中包括的干預(yù)應(yīng)與生產(chǎn)相似系在無(wú)菌灌裝中發(fā)生 的活動(dòng)，即設(shè)備調(diào)試、重量調(diào)節(jié)、容器及膠圈的供給、容器的補(bǔ) 充和環(huán)境取樣等 干預(yù)的頻率或位置應(yīng)與灌裝操作一致 在批

17、記錄中，可能不會(huì)將這類必不可少的活動(dòng)作為干預(yù)來(lái)專門記錄。糾正性干預(yù) 干預(yù)是為了應(yīng)對(duì)所發(fā)生的事件 糾正性干預(yù)應(yīng)包括應(yīng)對(duì)事件的各種措施 如容器破損、倒翻、堵塞；更換灌裝針(或灌裝槍）、調(diào)節(jié)裝量/取樣等。 但它不要用它去確認(rèn)“不良”的操作 罕見或不常見的干預(yù)可能要以較高的頻率列入方案加以模擬（例停風(fēng)等） 設(shè)備的無(wú)菌組裝（如：在開機(jī)、生產(chǎn)過程中） 使用培養(yǎng)基完全模擬凍干過程是有所限制的。 比如：許多凍干周期在真空狀態(tài)下持續(xù)干燥數(shù)天的，將不利于繁殖態(tài)菌的繁殖（，不建議預(yù)凍，一般在凍干機(jī)中存放2-4小時(shí)），且溫度在常溫條件下放置。 在室溫下一次或多次進(jìn)行輕微的壓力變化或部分抽真空以判定箱體內(nèi)亂流的影 響。

18、在部分抽真空條件下，簡(jiǎn)短的滯留時(shí)間（如：30分鐘）驗(yàn)證前的準(zhǔn)備 分裝物料的抑菌性試驗(yàn) 培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn) 物品、物料、培養(yǎng)基的滅菌 物料的無(wú)菌性檢查模擬分裝物料的選擇 生產(chǎn)所用物料的物料性質(zhì)（粒度，流動(dòng)性） 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 易溶解性 本身沒有抑菌性 可選擇物料：乳糖、甘露醇、PEG6000等乳糖 流動(dòng)性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可以使用Co60照射滅菌 溶解性 易容于TSB培養(yǎng)基 抑菌性研究 一定濃度下不抑菌用什么類型的培養(yǎng)基? 大豆胰蛋白胨肉湯培養(yǎng)基（TSB，美國(guó)藥典規(guī)定) 在特殊情況下，應(yīng)考慮厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽 液體培養(yǎng)基 必須能支持USP指示菌或/和環(huán)境微生物的生長(zhǎng)(促 生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)） 污染必須

19、有可見的或可檢出的的證據(jù)（陽(yáng)性對(duì)照） 模擬應(yīng)與灌裝工藝相一致（或包含實(shí)際工藝）惰性氣體 缺氧時(shí)可能抑制微生物生長(zhǎng) 充氮保護(hù)對(duì)微生物生長(zhǎng)影響不大 可用空氣來(lái)替代氮?dú)馊萜骷懊芊饧臏?zhǔn)備 如可能，可選用生產(chǎn)上用的容器/密封件或污染 風(fēng)險(xiǎn)大的容器/密封件。 不透明的的容器難以檢查。 容器開口的直徑最大的時(shí)，其面臨的風(fēng)險(xiǎn)就大。 最小或最大的容器，污染的風(fēng)險(xiǎn)可能比較大。 不同類型的膠塞和膠圈以及鋁蓋，風(fēng)險(xiǎn)也不相同。生產(chǎn)速度和裝量快些還是慢些 快速：意味著活動(dòng)水平高；（配合小容量制劑，干擾較多） 緩慢：微生物入侵的概率大。（配合大容量規(guī)格產(chǎn)品） 應(yīng)選正常生產(chǎn)速度或易導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)大的速度（暴露時(shí)間 較長(zhǎng)）。裝

20、量（可以和實(shí)際裝量不一致） 足以涂在容器的內(nèi)表面上 足以進(jìn)行有效的檢查 足以模擬灌裝及傳輸?shù)乃俣?時(shí)間無(wú)菌工藝模擬的實(shí)施程序1. 確定無(wú)菌工藝模擬的實(shí)施條件2. 編寫方案，確定原理、理由及合格標(biāo)準(zhǔn)3. 制訂批記錄，確定操作要求4. 實(shí)施無(wú)菌工藝模擬并加以監(jiān)控（錄像）5. 進(jìn)行容器/密封件完整性檢查6. 將合格的灌裝單元培養(yǎng)（剔除疵品）（監(jiān)控或錄像）7. 分裝計(jì)數(shù)8. 檢查并對(duì)任何微生物陽(yáng)性單元進(jìn)行鑒別9. 調(diào)查并確定“陽(yáng)性”單元的污染源10. 對(duì)無(wú)菌工藝模擬的培養(yǎng)基進(jìn)行促菌生長(zhǎng)試驗(yàn)11. 以報(bào)告形式記錄無(wú)菌工藝模擬的結(jié)果, 評(píng)價(jià)并得出結(jié)論12. 鑒別并記錄被證實(shí)成功的結(jié)果液體模擬部分工藝流程圖

21、非無(wú)菌乳糖備料稱量料液配制三級(jí)除菌過濾純化水四級(jí)除菌過濾模擬凍干取樣、培養(yǎng)剩余料液除菌過濾濾芯放入培養(yǎng)基密閉培養(yǎng)固體模擬部分工藝流程圖 整?；旆垩b桶/取樣稱量壓蓋包裝貯存、培養(yǎng)Co60照射的無(wú)菌乳糖分裝、出箱包材清洗滅菌圖例說明： A級(jí) C級(jí)模擬灌裝結(jié)束后數(shù)量的記錄 記錄所有的模擬分裝數(shù)量 記錄廢瓶數(shù)量 記錄所有培養(yǎng)數(shù)量 記錄所有完成檢查的數(shù)量 記錄陽(yáng)性結(jié)果數(shù)量培養(yǎng)前的檢查 生產(chǎn)的所有瓶子或桶都要檢查 檢查人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)，且有書面規(guī)程 采用正常生產(chǎn)的檢查方法檢查 檢查中，剔除有完整性缺陷的瓶子或桶，不得剔除與密封性無(wú)關(guān) 缺陷的灌裝樣品（如外觀缺陷） 除常規(guī)生產(chǎn)中用于研究且需分開包裝的樣品外不得

22、丟棄或排除任 何已灌裝的瓶子或桶 對(duì)于在培養(yǎng)過程中損壞的樣品剔除后，必須說明理由和偏差調(diào)查 對(duì)整個(gè)灌裝過程中報(bào)廢容器數(shù)量要在模擬灌裝記錄中詳細(xì)說明 （物料平衡） 所有干擾的樣品均應(yīng)標(biāo)記培養(yǎng) 灌裝壓蓋后的符合要求的成品應(yīng)先倒置30秒，使膠塞/膠圈完全浸潤(rùn)后送質(zhì)控部門正置培養(yǎng)，并做好交接記錄。對(duì)樣品進(jìn)行兩個(gè)溫度段的無(wú)菌培養(yǎng)，先20-25培養(yǎng)7天，再30-35培養(yǎng)7天。 培養(yǎng)14天后，無(wú)菌的制品，應(yīng)做一定數(shù)量的滯留試驗(yàn)（3-5天培養(yǎng)）。滯留試驗(yàn)所用的微生物為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念球菌、枯草芽孢桿菌、黑曲霉、環(huán)境分離菌。 密封性挑戰(zhàn)試驗(yàn)：將灌裝培養(yǎng)基樣品，倒置在挑戰(zhàn)菌液中（濃度不低于106CFU/ml）不少于12小時(shí)，再30-35培養(yǎng)14天，再進(jìn)行增菌和分離培養(yǎng)培養(yǎng)后的檢查 讓受過培訓(xùn)，能夠識(shí)別培養(yǎng)基陽(yáng)性的人員來(lái)檢查 質(zhì)量部門負(fù)責(zé)觀察、監(jiān)督培養(yǎng)過程（監(jiān)控?cái)z像） 任何污染樣品，不管是否符合合格標(biāo)準(zhǔn)，都必須進(jìn) 行完全的調(diào)查、找出原因、制定糾偏措施、跟蹤落 實(shí)，必要時(shí)重新考慮模擬灌裝（反復(fù)出現(xiàn)污染情況時(shí)） 要檢查混濁和污染的其它跡象同時(shí)采取補(bǔ)救措施失敗結(jié)果調(diào)查（偏差調(diào)查）1.微生物鑒別（染色鏡鑒，菌種鑒定）2.系統(tǒng)性原因調(diào)查：檢查滅菌原始記錄、除菌過濾器的完