醫(yī)學試驗設(shè)計(21)課件

1、常用試驗設(shè)計及其方差分析 新疆醫(yī)科大學 隨機化分組與試驗設(shè)計 1常用的兩種隨機化分組方法(1)完全隨機化：是對全體實驗對象進行隨機化分組的 方法，可把全體實驗對象分為2，3，4，組。 常用抽簽法或隨機數(shù)法實現(xiàn)，這種方法保證了每一 個實驗對象都有同等概率分配到對照組或?qū)嶒灲M中 去。(2)區(qū)組隨機化：又稱配伍組。按影響實驗效應(yīng)的主要 干擾因素設(shè)置若干區(qū)組，隨機化是在每一個區(qū)組內(nèi) 進行，同一區(qū)組內(nèi)的實驗對象用抽簽法或隨機數(shù)法 進行分配，同一區(qū)組內(nèi)的每一實驗對象都有同等概 率分配到各處理組中去。新疆醫(yī)科大學 隨機化分組與試驗設(shè)計 2. 單因素試驗和多因素試驗(1)常用的單因素試驗有成組設(shè)計和配伍組設(shè)計

2、。 單因素試驗時，若用完全隨機化方法分配實 驗對象，稱之為成組設(shè)計或完全隨機化設(shè)計。 研究目的：比較該因素不同水平的差異是否 有統(tǒng)計學意義，推斷該因素是否有效。 單因素試驗時，若用區(qū)組隨機化分配實驗對 象，稱之為配伍組設(shè)計或隨機區(qū)組設(shè)計。研 究的目的：比較該因素不同水平的差異是否 有統(tǒng)計學意義，推斷該因素是否有效。隨機化分組與試驗設(shè)計 (2)常用的多因素試驗。 析因試驗是多因素試驗。實驗對象可按完全隨機化分 配， 也可按區(qū)組隨機化分配。析因試驗既研究各因素獨立作用， 還研究因素間的交互作用。 正交試驗也是多因素試驗，析因試驗是全面試驗，正交試驗 是部分試驗。正交試驗是析因試驗的部分實施。其研究

3、目的 與析因試驗相同。 交叉試驗的處理因素是單因素，影響實驗效應(yīng)的因素除處理 因素外，還有兩個干擾因素，即處理順序因素和階段因素。 由于階段因素的作用包含在受試者個體差別之中，交叉試驗 重點只分析處理因素各水平和順序因素各階段的差別，并假 定三個因素之間不存在交互作用。方差分析 l. 方差分析的用途 方差分析也稱F檢驗。F檢驗的用途很多 （1）比較多個總體均數(shù)的差別； （2）直線回歸在內(nèi)的多因素分析中的假設(shè)檢驗； 試驗設(shè)計，如交叉試驗、拉丁方試驗、析因 試驗和正交試驗的假設(shè)檢驗。 方差分析 表7.1 成組設(shè)計方差分析表 變異來源 SS MS F (1) (2) (3) (4)(2)(3) (5

4、)(4)MSe 組間 SS處理 k-1 M5處理 MS處理MSe 組內(nèi) SSe n-k MSe 總 x2C n-1 注：校正數(shù)C(x)2n 方差分析表72 配伍組設(shè)計方差分析表變異來源 SS MS F (1) (2) (3) (4)(2)(3) (5)(4)MSe 處理間 SS處理 k-1 MS處理 MS處理MSe 配伍間 SS配伍 b-1 MS配伍 誤差 SSe n-k-b+1 Mse 總 x2C nl 注：校正數(shù)C(x)2n單因素成組設(shè)計及其方差分折 1實驗設(shè)計方法 例71 欲比較單克隆抗體、胸腺肽和利巴韋林(病毒唑)三種藥物治療乙腦患者的療效，觀察指標為治療后的退熱時間(詳見表7.3)。

5、按成組設(shè)計原則，將18名乙腦患者隨機分成三組，分別接受不同藥物的治療，并用F檢驗比較三組退熱時間的差別。單因素成組設(shè)計及其方差分折表7.3 三種藥物治療乙腦患者的退熱時間（天） 治療分組 例數(shù)ni 退熱時間Xij 合計Xij 單 抗 6 0， 2， 0， 0， 5，9 16 胸腺肽 6 32，13， 6， 7，10，2 70 利巴韋林 6 0，11，15，11， 3， 1 41 合 計 18 - 127單因素成組設(shè)計及其方差分折單因素配伍組設(shè)計與方差分析 1實驗設(shè)計方法 例72 為了比較三種不同劑量雌激素對大白鼠子宮重量的影響。研究者認識到大白鼠種系的不同是影響子宮重量的重要干擾因素，決定按“

6、種系”設(shè)置4個配伍組，配伍組設(shè)計原則是在同一區(qū)組內(nèi)進行隨機化，即每個配伍組內(nèi)三只小白鼠各接受什么劑量的雌激素是隨機分配的，詳見表7.5。 單因素配伍組設(shè)計與方差分析單因素配伍組設(shè)計與方差分析3配伍組設(shè)計是靈敏度較高的單因素設(shè)計(1)表75資料的研究因素是雌激素，種系因素是 研究者認識到的干擾因素，以影響實驗效應(yīng)的重要干擾因素設(shè)置配伍組是配伍組設(shè)計的一大技術(shù)。只須對研究因素進行F檢驗即可。(2)影響實驗效應(yīng)(子宮重量)的干擾因素很多，這些干擾因素的總和所引起大白鼠子宮重量的變異由誤差離均差平方和體現(xiàn)，詳見表7.7中的SSe700100。由于配伍組的設(shè)置，就把種系從干擾因素的總和中分割出來，誤差離

7、均差平方和SSe543.33(見表76)，顯然明顯減小。一般來說，配伍組設(shè)計的檢驗靈敏度提高了。 單因素配伍組設(shè)計與方差分析交叉試驗設(shè)計及其方差分析 1配對設(shè)計 研究交叉設(shè)計應(yīng)當從配對設(shè)計開始。配對設(shè)計有兩種基本設(shè)計形式： 一、異體配對，這是一般意義上的配對; 二、自身配對，理論上這是理想的配對。 交叉試驗設(shè)計及其方差分析(1)自身配對有三種形式： 在較短的時間內(nèi)對每個觀察對象進行兩次處理，第一次觀察不給處理(或給予A處理)，第二次觀察施加某種處理(或給予B處理)，兩次結(jié)果的差值作為試驗效應(yīng)。例如，原發(fā)性高血壓病人服用魚油前后觀察其血漿纖維蛋白原含量(g/L)變化的研究。常稱其為治療前后的配對

8、設(shè)計。 在同一時間內(nèi)對每個觀察對象進行兩次處理，第一次進行A處理，第二次進行B處理，以兩次觀察指標的差值作為試驗效應(yīng)。例如，某醫(yī)師用新舊兩種試劑同時測定42份血清的總蛋白量(每份標本分為兩個小標本)。 交叉設(shè)計。 交叉試驗設(shè)計及其方差分析 (2)自身配對中的第一種形式，即治療前后的配對 設(shè)計，因為可能產(chǎn)生順序誤差而破壞其設(shè)計的合理性，所以增設(shè)一組平行的空白對照是研究者常采用的方法之一。交叉設(shè)計則是研究者可以采用的方法之二。(3)順序誤差是一種比較隱蔽的系統(tǒng)誤差。它與時間有密切的相關(guān)關(guān)系，時間間隔越長，越有可能產(chǎn)生順序誤差。 所謂順序誤差是指當試驗按照一定的時間次序進行時，因“這個時間次序”而發(fā)

9、生的一種系統(tǒng)誤差。若構(gòu)成研究環(huán)境的某些重要因素具有周期性變化的特性，則有可能引發(fā)順序誤差。這些重要因素包括研究者、受試者和實驗手段等。 交叉試驗設(shè)計及其方差分析(1)交叉設(shè)計的概念： 將A、B兩處理先后施加于同一批受試對象，隨機地使半數(shù)受試對象先接受A處理后接受B處理，另一半則先接受B處理后接受A處理，由于兩種矗立在全部試驗過程中交叉進行，故稱交叉設(shè)計。由于A、B兩種處理方式前后試驗的機會均等，因而平衡了試驗順序的影響。 第一階段 間隙 第二階段 A處理 a1,a2,an b1,b2,bn B處理 b1,b2,bn a1,a2,an 交叉試驗設(shè)計及其方差分析 3.交叉試驗設(shè)計資料的方差分析 例

10、7.3 為研究A、B兩種方案治療高血壓病的療效，將12名高血壓病人隨機分為兩組，甲組6例病人先以A法治療，后用B法治療；乙組6例病人先用B法治療，后用A法治療。記錄治療后血壓的下降值(kpa)，結(jié)果見表7.9；方差分析結(jié)果見表710。 交叉試驗設(shè)計及其方差分析交叉試驗設(shè)計及其方差分析交叉試驗設(shè)計及其方差分析4注意事項： (1)該設(shè)計適用于治療只緩解某種癥狀而不治愈的情形。 l如哮喘、頭痛、高血壓、關(guān)節(jié)炎、風濕等慢性疾病。這些疾病往往經(jīng)過治療，病情有所緩解，而一旦停止治療病情又逐漸恢復。 l若經(jīng)過治療病人轉(zhuǎn)向另一種狀態(tài)(治愈或死亡)的治療方法，不能采用交叉設(shè)計進行研究。 (2)交叉設(shè)計若操作不當

11、，往往會受到病人和試驗研究人員的主觀心理影響，在試驗時應(yīng)采用雙盲法。 (3)交叉設(shè)計在臨床藥學研究中應(yīng)用很廣。研究抗焦慮藥的效果時，一半以上的研究采用交叉設(shè)計。該設(shè)計方法用在藥物試驗的早期試驗中是很適用的。交叉試驗設(shè)計及其方差分析5實例分析 (1) “精制冠心片雙盲法治療冠心病心絞痛 l12例 療效分析”。作者采用精制冠心片 和安慰劑，對112例冠心病心絞痛患者， 隨機分成兩組，甲組6l例，乙組5l例。 進行雙盲法治療，采用自身前后交叉試 驗，各服一個療程，選用心絞痛及心電 圖改變作為兩項觀察指標，見表7.11。 交叉試驗設(shè)計及其方差分析交叉試驗設(shè)計及其方差分析 (2)評述： 經(jīng)交叉試驗的資料

12、，既有定量資料，又有定性資料。本研究是定性資料，并用卡方檢驗進行統(tǒng)計分析。以心絞痛指標為例，為比較精制冠心片有效率80與安慰劑有效率16的統(tǒng)計學差別，利用了兩組的合計數(shù)112、90和112、18進行卡方檢驗。 從表711中看到甲乙兩組均使用安慰劑時緩解心絞痛的有效率甲組為8，乙組為25。經(jīng)卡方檢驗26.16，P0.05，這個結(jié)論從理論上說不通。推測作者的間隔期沒有處理好，可能甲、乙兩組使用安慰劑的起始條件不同，乙組在用安慰劑前沒有接受過任何治療，因此有效率較高；甲組是在服用精制冠心片取得較高有效率的基礎(chǔ)上再服用安慰劑的，因此療效較差。進行交叉試驗時，把間隔期前一個階段藥物的效應(yīng)“清洗”掉是很重

13、要的，否則只能用第一階段的觀察資料進行統(tǒng)計分析。析因試驗設(shè)計及其方差分析 1概念： 析因設(shè)計是一種多因素的交叉試驗設(shè)計，它是將每個處理的所有水平相互搭配進行全面試驗的方法。它不僅可以用于每個因素各水平間的比較，而且還可進行交互作用的分析。 例如：研究某中藥的有效成分，用242析因設(shè)計。 采摘的季節(jié)（A）：A1春夏 A2秋冬 采摘的部位（B）：B1根 B2脛 B3葉 B4果 泡制的方法(C)：C1熏烘 C2日曬 研究因素是兩個因素、每個因素有兩個水平的析因試驗稱22析因試驗，22析因試驗是應(yīng)用最廣泛的析因試驗。析因試驗設(shè)計及其方差分析 2類型：析因設(shè)計中用K表示水平數(shù)，以m表示處 理數(shù)，故用Km表示析因設(shè)計的類型。 如：23析因設(shè)計：表示有3個處理因素，每個因 素各有2個水平。共有8個處理組合。 242析因設(shè)計：表示有3個處理因素， 三個因素各為2，4，2個。共有16個處理 組合。析因試驗設(shè)計及其方差分析 3設(shè)計方