醫(yī)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)(21)課件

1、常用試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 新疆醫(yī)科大學(xué) 隨機(jī)化分組與試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1常用的兩種隨機(jī)化分組方法(1)完全隨機(jī)化：是對(duì)全體實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組的 方法，可把全體實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為2，3，4，組。 常用抽簽法或隨機(jī)數(shù)法實(shí)現(xiàn)，這種方法保證了每一 個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象都有同等概率分配到對(duì)照組或?qū)嶒?yàn)組中 去。(2)區(qū)組隨機(jī)化：又稱配伍組。按影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主要 干擾因素設(shè)置若干區(qū)組，隨機(jī)化是在每一個(gè)區(qū)組內(nèi) 進(jìn)行，同一區(qū)組內(nèi)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象用抽簽法或隨機(jī)數(shù)法 進(jìn)行分配，同一區(qū)組內(nèi)的每一實(shí)驗(yàn)對(duì)象都有同等概 率分配到各處理組中去。新疆醫(yī)科大學(xué) 隨機(jī)化分組與試驗(yàn)設(shè)計(jì) 2. 單因素試驗(yàn)和多因素試驗(yàn)(1)常用的單因素試驗(yàn)有成組設(shè)計(jì)和配伍組設(shè)計(jì)

2、。 單因素試驗(yàn)時(shí)，若用完全隨機(jī)化方法分配實(shí) 驗(yàn)對(duì)象，稱之為成組設(shè)計(jì)或完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)。 研究目的：比較該因素不同水平的差異是否 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推斷該因素是否有效。 單因素試驗(yàn)時(shí)，若用區(qū)組隨機(jī)化分配實(shí)驗(yàn)對(duì) 象，稱之為配伍組設(shè)計(jì)或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)。研 究的目的：比較該因素不同水平的差異是否 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推斷該因素是否有效。隨機(jī)化分組與試驗(yàn)設(shè)計(jì) (2)常用的多因素試驗(yàn)。 析因試驗(yàn)是多因素試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象可按完全隨機(jī)化分 配， 也可按區(qū)組隨機(jī)化分配。析因試驗(yàn)既研究各因素獨(dú)立作用， 還研究因素間的交互作用。 正交試驗(yàn)也是多因素試驗(yàn)，析因試驗(yàn)是全面試驗(yàn)，正交試驗(yàn) 是部分試驗(yàn)。正交試驗(yàn)是析因試驗(yàn)的部分實(shí)施。其研究

3、目的 與析因試驗(yàn)相同。 交叉試驗(yàn)的處理因素是單因素，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的因素除處理 因素外，還有兩個(gè)干擾因素，即處理順序因素和階段因素。 由于階段因素的作用包含在受試者個(gè)體差別之中，交叉試驗(yàn) 重點(diǎn)只分析處理因素各水平和順序因素各階段的差別，并假 定三個(gè)因素之間不存在交互作用。方差分析 l. 方差分析的用途 方差分析也稱F檢驗(yàn)。F檢驗(yàn)的用途很多 （1）比較多個(gè)總體均數(shù)的差別； （2）直線回歸在內(nèi)的多因素分析中的假設(shè)檢驗(yàn)； 試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如交叉試驗(yàn)、拉丁方試驗(yàn)、析因 試驗(yàn)和正交試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)。 方差分析 表7.1 成組設(shè)計(jì)方差分析表 變異來源 SS MS F (1) (2) (3) (4)(2)(3) (5

4、)(4)MSe 組間 SS處理 k-1 M5處理 MS處理MSe 組內(nèi) SSe n-k MSe 總 x2C n-1 注：校正數(shù)C(x)2n 方差分析表72 配伍組設(shè)計(jì)方差分析表變異來源 SS MS F (1) (2) (3) (4)(2)(3) (5)(4)MSe 處理間 SS處理 k-1 MS處理 MS處理MSe 配伍間 SS配伍 b-1 MS配伍 誤差 SSe n-k-b+1 Mse 總 x2C nl 注：校正數(shù)C(x)2n單因素成組設(shè)計(jì)及其方差分折 1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 例71 欲比較單克隆抗體、胸腺肽和利巴韋林(病毒唑)三種藥物治療乙腦患者的療效，觀察指標(biāo)為治療后的退熱時(shí)間(詳見表7.3)。

5、按成組設(shè)計(jì)原則，將18名乙腦患者隨機(jī)分成三組，分別接受不同藥物的治療，并用F檢驗(yàn)比較三組退熱時(shí)間的差別。單因素成組設(shè)計(jì)及其方差分折表7.3 三種藥物治療乙腦患者的退熱時(shí)間（天） 治療分組 例數(shù)ni 退熱時(shí)間Xij 合計(jì)Xij 單 抗 6 0， 2， 0， 0， 5，9 16 胸腺肽 6 32，13， 6， 7，10，2 70 利巴韋林 6 0，11，15，11， 3， 1 41 合 計(jì) 18 - 127單因素成組設(shè)計(jì)及其方差分折單因素配伍組設(shè)計(jì)與方差分析 1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 例72 為了比較三種不同劑量雌激素對(duì)大白鼠子宮重量的影響。研究者認(rèn)識(shí)到大白鼠種系的不同是影響子宮重量的重要干擾因素，決定按“

6、種系”設(shè)置4個(gè)配伍組，配伍組設(shè)計(jì)原則是在同一區(qū)組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化，即每個(gè)配伍組內(nèi)三只小白鼠各接受什么劑量的雌激素是隨機(jī)分配的，詳見表7.5。 單因素配伍組設(shè)計(jì)與方差分析單因素配伍組設(shè)計(jì)與方差分析3配伍組設(shè)計(jì)是靈敏度較高的單因素設(shè)計(jì)(1)表75資料的研究因素是雌激素，種系因素是 研究者認(rèn)識(shí)到的干擾因素，以影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的重要干擾因素設(shè)置配伍組是配伍組設(shè)計(jì)的一大技術(shù)。只須對(duì)研究因素進(jìn)行F檢驗(yàn)即可。(2)影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(子宮重量)的干擾因素很多，這些干擾因素的總和所引起大白鼠子宮重量的變異由誤差離均差平方和體現(xiàn)，詳見表7.7中的SSe700100。由于配伍組的設(shè)置，就把種系從干擾因素的總和中分割出來，誤差離

7、均差平方和SSe543.33(見表76)，顯然明顯減小。一般來說，配伍組設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)靈敏度提高了。 單因素配伍組設(shè)計(jì)與方差分析交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 1配對(duì)設(shè)計(jì) 研究交叉設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)從配對(duì)設(shè)計(jì)開始。配對(duì)設(shè)計(jì)有兩種基本設(shè)計(jì)形式： 一、異體配對(duì)，這是一般意義上的配對(duì); 二、自身配對(duì)，理論上這是理想的配對(duì)。 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析(1)自身配對(duì)有三種形式： 在較短的時(shí)間內(nèi)對(duì)每個(gè)觀察對(duì)象進(jìn)行兩次處理，第一次觀察不給處理(或給予A處理)，第二次觀察施加某種處理(或給予B處理)，兩次結(jié)果的差值作為試驗(yàn)效應(yīng)。例如，原發(fā)性高血壓病人服用魚油前后觀察其血漿纖維蛋白原含量(g/L)變化的研究。常稱其為治療前后的配對(duì)

8、設(shè)計(jì)。 在同一時(shí)間內(nèi)對(duì)每個(gè)觀察對(duì)象進(jìn)行兩次處理，第一次進(jìn)行A處理，第二次進(jìn)行B處理，以兩次觀察指標(biāo)的差值作為試驗(yàn)效應(yīng)。例如，某醫(yī)師用新舊兩種試劑同時(shí)測(cè)定42份血清的總蛋白量(每份標(biāo)本分為兩個(gè)小標(biāo)本)。 交叉設(shè)計(jì)。 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 (2)自身配對(duì)中的第一種形式，即治療前后的配對(duì) 設(shè)計(jì)，因?yàn)榭赡墚a(chǎn)生順序誤差而破壞其設(shè)計(jì)的合理性，所以增設(shè)一組平行的空白對(duì)照是研究者常采用的方法之一。交叉設(shè)計(jì)則是研究者可以采用的方法之二。(3)順序誤差是一種比較隱蔽的系統(tǒng)誤差。它與時(shí)間有密切的相關(guān)關(guān)系，時(shí)間間隔越長，越有可能產(chǎn)生順序誤差。 所謂順序誤差是指當(dāng)試驗(yàn)按照一定的時(shí)間次序進(jìn)行時(shí)，因“這個(gè)時(shí)間次序”而發(fā)

9、生的一種系統(tǒng)誤差。若構(gòu)成研究環(huán)境的某些重要因素具有周期性變化的特性，則有可能引發(fā)順序誤差。這些重要因素包括研究者、受試者和實(shí)驗(yàn)手段等。 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析(1)交叉設(shè)計(jì)的概念： 將A、B兩處理先后施加于同一批受試對(duì)象，隨機(jī)地使半數(shù)受試對(duì)象先接受A處理后接受B處理，另一半則先接受B處理后接受A處理，由于兩種矗立在全部試驗(yàn)過程中交叉進(jìn)行，故稱交叉設(shè)計(jì)。由于A、B兩種處理方式前后試驗(yàn)的機(jī)會(huì)均等，因而平衡了試驗(yàn)順序的影響。 第一階段 間隙 第二階段 A處理 a1,a2,an b1,b2,bn B處理 b1,b2,bn a1,a2,an 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 3.交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)資料的方差分析 例

10、7.3 為研究A、B兩種方案治療高血壓病的療效，將12名高血壓病人隨機(jī)分為兩組，甲組6例病人先以A法治療，后用B法治療；乙組6例病人先用B法治療，后用A法治療。記錄治療后血壓的下降值(kpa)，結(jié)果見表7.9；方差分析結(jié)果見表710。 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析4注意事項(xiàng)： (1)該設(shè)計(jì)適用于治療只緩解某種癥狀而不治愈的情形。 l如哮喘、頭痛、高血壓、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕等慢性疾病。這些疾病往往經(jīng)過治療，病情有所緩解，而一旦停止治療病情又逐漸恢復(fù)。 l若經(jīng)過治療病人轉(zhuǎn)向另一種狀態(tài)(治愈或死亡)的治療方法，不能采用交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行研究。 (2)交叉設(shè)計(jì)若操作不當(dāng)

11、，往往會(huì)受到病人和試驗(yàn)研究人員的主觀心理影響，在試驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用雙盲法。 (3)交叉設(shè)計(jì)在臨床藥學(xué)研究中應(yīng)用很廣。研究抗焦慮藥的效果時(shí)，一半以上的研究采用交叉設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)方法用在藥物試驗(yàn)的早期試驗(yàn)中是很適用的。交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析5實(shí)例分析 (1) “精制冠心片雙盲法治療冠心病心絞痛 l12例 療效分析”。作者采用精制冠心片 和安慰劑，對(duì)112例冠心病心絞痛患者， 隨機(jī)分成兩組，甲組6l例，乙組5l例。 進(jìn)行雙盲法治療，采用自身前后交叉試 驗(yàn)，各服一個(gè)療程，選用心絞痛及心電 圖改變作為兩項(xiàng)觀察指標(biāo)，見表7.11。 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 (2)評(píng)述： 經(jīng)交叉試驗(yàn)的資料

12、，既有定量資料，又有定性資料。本研究是定性資料，并用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以心絞痛指標(biāo)為例，為比較精制冠心片有效率80與安慰劑有效率16的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，利用了兩組的合計(jì)數(shù)112、90和112、18進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。 從表711中看到甲乙兩組均使用安慰劑時(shí)緩解心絞痛的有效率甲組為8，乙組為25。經(jīng)卡方檢驗(yàn)26.16，P0.05，這個(gè)結(jié)論從理論上說不通。推測(cè)作者的間隔期沒有處理好，可能甲、乙兩組使用安慰劑的起始條件不同，乙組在用安慰劑前沒有接受過任何治療，因此有效率較高；甲組是在服用精制冠心片取得較高有效率的基礎(chǔ)上再服用安慰劑的，因此療效較差。進(jìn)行交叉試驗(yàn)時(shí)，把間隔期前一個(gè)階段藥物的效應(yīng)“清洗”掉是很重

13、要的，否則只能用第一階段的觀察資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 1概念： 析因設(shè)計(jì)是一種多因素的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，它是將每個(gè)處理的所有水平相互搭配進(jìn)行全面試驗(yàn)的方法。它不僅可以用于每個(gè)因素各水平間的比較，而且還可進(jìn)行交互作用的分析。 例如：研究某中藥的有效成分，用242析因設(shè)計(jì)。 采摘的季節(jié)（A）：A1春夏 A2秋冬 采摘的部位（B）：B1根 B2脛 B3葉 B4果 泡制的方法(C)：C1熏烘 C2日曬 研究因素是兩個(gè)因素、每個(gè)因素有兩個(gè)水平的析因試驗(yàn)稱22析因試驗(yàn)，22析因試驗(yàn)是應(yīng)用最廣泛的析因試驗(yàn)。析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 2類型：析因設(shè)計(jì)中用K表示水平數(shù)，以m表示處 理數(shù)，故用Km表示析因設(shè)計(jì)的類型。 如：23析因設(shè)計(jì)：表示有3個(gè)處理因素，每個(gè)因 素各有2個(gè)水平。共有8個(gè)處理組合。 242析因設(shè)計(jì)：表示有3個(gè)處理因素， 三個(gè)因素各為2，4，2個(gè)。共有16個(gè)處理 組合。析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其方差分析 3設(shè)計(jì)方