病理生理學(xué)-肝功能不全課件

1、 肝功能不全 (Hepatic insufficiency)1編輯版ppt 肝功能不全1編輯版ppt 肝功能不全概述 2編輯版ppt 2編輯版ppt肝臟的大體解剖圖3編輯版ppt肝臟的大體解剖圖3編輯版ppt肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈4編輯版ppt肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈4編輯版p一、肝功能不全概念及分類：（一）Concept 1、肝功能不全： (Hepatic insufficiency) 各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重 損害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免 疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體往往 出現(xiàn)黃疸、 出血、 繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病等

2、一 系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全5編輯版ppt一、肝功能不全概念及分類：（一）Concept5編輯版ppt2、肝功能衰竭： (Hepatic Failure) 指肝功能不全的晚期階段 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性 腦病 肝昏迷 6編輯版ppt2、肝功能衰竭： (Hepatic Failure)6（二）Classification： 1、急性肝功能不全： 2、慢性肝功能不全：7編輯版ppt（二）Classification：7編輯版ppt二、肝臟疾病的病因?qū)W： （一）生物性因素： 病毒：HAV、HBV、HCV、 HDV、HEV、HFV、 HGV 等7種病毒 細(xì)菌： 寄生蟲：血吸蟲、阿米巴滋養(yǎng)

3、體8編輯版ppt二、肝臟疾病的病因?qū)W：8編輯版ppt（二）理化性因素： 工業(yè)毒物：含砷的殺蟲劑、磷、 CCL4 、氯仿等 藥 物：抗生素類、 麻醉劑 酒 精： 9編輯版ppt（二）理化性因素：9編輯版ppt（三）營養(yǎng)性因素: 促進(jìn) 肝病的發(fā)生發(fā)展（四）遺傳性因素：如肝豆?fàn)詈俗冃?（Wilson?。?銅代謝障礙的遺傳?。ㄎ澹┟庖咝砸蛩兀焊渭?xì)胞能分泌很多炎 癥性細(xì)胞因子10編輯版ppt（三）營養(yǎng)性因素:10編輯版ppt肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制11編輯版ppt肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制11編輯版ppt（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙12編輯版ppt（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙12編輯版ppt1、

4、物質(zhì)與能量代謝障礙13編輯版ppt1、 物質(zhì)與能量代謝障礙13編輯版ppt（1） 低血糖癥 肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲(chǔ)備銳減葡萄糖-6-磷酸酶破壞，肝糖原無法水解 肝細(xì)胞滅活胰島素功能降低14編輯版ppt（1） 低血糖癥 肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲(chǔ)備銳減葡萄糖-6-磷（2）低蛋白血癥 肝細(xì)胞數(shù)目減少低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成 肝細(xì)胞代謝障礙15編輯版ppt（2）低蛋白血癥 肝細(xì)胞數(shù)目減少低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成 （3）脂代謝障礙膽汁分泌減少造成脂類物質(zhì)吸收障礙，出現(xiàn)夜盲癥、骨質(zhì)疏松、出血傾向、脂肪肝16編輯版ppt（3）脂代謝障礙膽汁分泌減少造成脂類物質(zhì)吸收障礙，出現(xiàn)夜盲癥2 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊

5、亂（1）肝性腹水17編輯版ppt2 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂（1）肝性腹水17編輯版ppt腹水機(jī)制門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙水鈉潴留18編輯版ppt腹水機(jī)制門脈高壓18編輯版ppt（2）低鉀血癥醛固酮滅活減少長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。 腹水 有效循環(huán)血量減少Ald分泌增多19編輯版ppt（2）低鉀血癥醛固酮滅活減少長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎?。?）低鈉血癥 有效循環(huán)血量減少血ADH升高腎排水減少細(xì)胞分解代謝增強(qiáng) 胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi)低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙ADH滅活障礙20編輯版ppt（3

6、）低鈉血癥 有效循環(huán)血量減少血ADH升高腎排水減少細(xì)（4）堿中毒肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量減少肝臟合成尿素能力降低，血氨增高過度通氣，形成呼吸性堿中毒低鉀造成代謝性堿中毒21編輯版ppt（4）堿中毒肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量減少21編輯版p3 膽汁分泌和排泄障礙 黃疸高膽紅素血癥肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥 膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運(yùn)載及排泄均由肝細(xì)胞完成。 22編輯版ppt3 膽汁分泌和排泄障礙 黃疸高膽紅素血癥肝細(xì)胞4、凝血與纖溶障礙 出血傾向凝血因子合成減少 凝血因子消耗增多 血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多 原發(fā)性纖溶 血小板的量與功能異常23編輯版ppt4、凝血與纖溶障礙

7、 出血傾向凝血因子合成減少 凝血因5 生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能障礙24編輯版ppt5 生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙24編輯版ppt（二） 肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)菌感染腸源性內(nèi)毒素血癥 （intestinal endotoxenia）1 內(nèi)毒素入血增加：（1）側(cè)枝循環(huán)建立（2）腸壁水腫,腸粘膜屏障障礙2內(nèi)毒素清除減少 25編輯版ppt（二） 肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)菌感染腸源性內(nèi)腸源性內(nèi)毒素血癥 肝損傷1.內(nèi)毒素直接損傷2.呼吸爆發(fā)3.EC表達(dá)ICAM-14.肝微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素激活了枯否細(xì)胞,EC，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而吸引更多的巨噬細(xì)胞、

8、單核細(xì)胞，并使其增殖、激活，釋放更多的細(xì)胞因子26編輯版ppt腸源性內(nèi)毒素血癥 肝損傷1.內(nèi)毒素直接損傷內(nèi)毒素激活了枯否27編輯版ppt27編輯版ppt（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。 失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)星形細(xì)胞被活化28編輯版ppt（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白

9、表達(dá)低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害29編輯版ppt（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)1（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用30編輯版ppt（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰

10、竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭31編輯版ppt肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段 第二節(jié)肝 性 腦 病 （hepatic encephalopathy)32編輯版ppt 第二節(jié)32編輯版ppt肝性腦病的概念和分期 概念： 是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。 33編輯版ppt肝性腦病的概念和分期33編輯版ppt臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變 精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳苑制?4編輯版ppt臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變 精神錯(cuò)亂行為異?；杷?肝性腦病的原因與分型肝性腦病的原發(fā)病門脈性肝硬化重型病毒性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染晚期血吸蟲病35編

11、輯版ppt 肝性腦病的原因與分型肝性腦病的原發(fā)病35編輯版ppt分型根據(jù)病程急緩： 肝性腦病急性肝性腦病慢性肝性腦病暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病36編輯版ppt分型根據(jù)病程急緩： 根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同：肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病37編輯版ppt根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同：肝性腦病內(nèi)源性肝性1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會(huì) A型：急性肝衰相關(guān)的肝性腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞 疾病的肝性腦病 C型：慢性肝病患者的肝性腦病 38編輯版ppt1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會(huì) A型：急性肝衰相關(guān)肝功能障礙時(shí) 分泌功能障礙

12、 高膽紅素血癥 、膽汁淤積癥 合成功能障礙 凝血因子減少、低蛋白血癥 解毒功能障礙 激素滅活減弱、 氨、胺類、氨基丁酸蓄積 CNS功能障礙 肝性腦病39編輯版ppt肝功能障礙時(shí)39編輯版ppt發(fā)病機(jī)制： （一）氨中毒學(xué)說： 正常的血氨濃度 59umol/L(100ug/L)以下 40編輯版ppt發(fā)病機(jī)制：40編輯版ppt1、血氨水平升高的原因： （1）氨的產(chǎn)生過多： 正常血氨的來源 腸道：氨基酸 氨基酸氧化酶 NH3 尿素 尿素酶 NH3 腎臟：谷氨酰胺 谷氨酰胺酶 谷氨酸 NH3 肌肉：含有氨基酸氧化酶41編輯版ppt1、血氨水平升高的原因：41編輯版ppt肝功能障礙時(shí)氨的產(chǎn)生增多 上消化道

13、出血：血液中的蛋白質(zhì)在腸道細(xì)菌 作用下產(chǎn)氨增加 門脈高壓，腸道淤血，細(xì)菌繁殖增加：產(chǎn)氨增加 肝腎綜合征：尿素彌散入腸腔，經(jīng)細(xì)菌尿 素酶作用，產(chǎn)氨增加 肌肉產(chǎn)氨增加：躁動(dòng)，腺苷酸分解產(chǎn)氨增加腸道內(nèi)氨的吸收與PH有關(guān)，PH6腸道內(nèi)氨吸收如血42編輯版ppt肝功能障礙時(shí)氨的產(chǎn)生增多 42編輯版ppt（2）氨的清除不足： 鳥氨酸循環(huán) 氨(2M) 尿素(1M) 肝臟(4MATP) 43編輯版ppt（2）氨的清除不足：43編輯版pptproteinNH3NH3ureaNormal metabolism44編輯版pptproteinNH3NH3ureaNormal44編輯版ppLiver failure肝衰

14、竭proteinNH3NH3ureaBlood NH345編輯版pptLiver failureproteinNH3NH3urea肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3 門- 體分流NH346編輯版pptproteinNH3NH3ureaBlood NH3 N 肝性腦病時(shí)氨清除不足的原因： 尿素合成障礙:肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)，ATP供給不足;肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損，鳥氨酸循環(huán)障礙 來自腸道的氨繞過肝臟:側(cè)枝循環(huán)建立 門體靜脈吻合術(shù)47編輯版ppt 肝性腦病時(shí)氨清除不足的原因：47編輯版ppt2、氨對(duì)腦組織的毒性作用： （1）干擾腦組織的能量代謝： ATP 生成減少、消耗

15、增多 NADH NAD+ ATP酮戊二酸 NH3 谷氨酸 NH3 谷氨酰胺 消耗了酮戊二酸，影響三羧酸循環(huán) 消耗了NADH，影響呼吸鏈的遞氫過程 氨與谷氨酸生成谷氨酰胺時(shí)，消耗ATP48編輯版ppt2、氨對(duì)腦組織的毒性作用：48編輯版ppt（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變： 興奮性遞質(zhì)： 乙酰膽堿 谷氨酸 抑制性遞質(zhì)： 氨基丁酸 谷氨酰胺49編輯版ppt（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變：49編輯版ppt草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿NH3-氨基丁酸NH350編輯版ppt草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3 在昏迷的

16、早期，興奮性遞質(zhì)的減少是關(guān)鍵，在昏迷后期腦能量代謝障礙減弱才起作用。另外，氨中毒時(shí)GABA含量是先減少后增多的。因?yàn)樵诟涡阅X病初期，氨在腦組織解毒過程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成減少，因而出現(xiàn)躁動(dòng)、精神錯(cuò)亂、抽搐等神經(jīng)精神癥狀；到肝性腦病晚期，由于氨抑制GABA轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛的轉(zhuǎn)氨酶，致使GABA在腦組織中蓄積，因而出現(xiàn)腦功能的抑制。 脫羧酶 早期： 谷氨酸 GABA 轉(zhuǎn)氨酶晚期： GABA 琥珀酸半醛 （-） NH351編輯版ppt 在昏迷的早期，興奮性遞質(zhì)的減少是關(guān)鍵，在昏迷后期腦能量3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbing membrane ion transport)有

17、人提出氨可干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮性異常。氨與鉀離子有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)的傳導(dǎo)活動(dòng)。細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH352編輯版ppt3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbing membr（4）刺激大腦的邊緣系統(tǒng)大腦邊緣系統(tǒng)與情緒、記憶、性格、行為有關(guān)氨 邊緣系統(tǒng)興奮 精神癥狀53編輯版ppt（4）刺激大腦的邊緣系統(tǒng)53編輯版ppt氨中毒學(xué)說的基本論點(diǎn)： 肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，機(jī)體內(nèi)氨生成過多而肝臟對(duì)氨的清除能力降低，導(dǎo)致血氨水平顯著升高，氨可透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙54編輯

18、版ppt氨中毒學(xué)說的基本論點(diǎn)：54編輯版ppt氨中毒學(xué)說的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn)55編輯版ppt氨中毒學(xué)說的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常55編輯版ppt二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說1970年P(guān)arkes首先報(bào)道L-多巴治療肝昏迷獲得成功其后，F(xiàn)ischer等對(duì)肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說56編輯版ppt二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說1970年P(guān)arkes首先報(bào)道L-多巴治假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說： 該學(xué)說認(rèn)為：肝性腦病的發(fā)生是由于肝功能障礙時(shí)，正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少而假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增加，取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)

19、生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏迷 57編輯版ppt假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說：57編輯版pptNE和DA是腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)突觸部位的正常神經(jīng)遞質(zhì)，是完成腦內(nèi)正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞,保持機(jī)體覺醒狀態(tài)所必需。 假性神經(jīng)遞質(zhì)是指 苯乙醇胺 羥苯乙醇胺其化學(xué)結(jié)構(gòu)與NE、DA相似，但它們對(duì)突觸后膜的生物學(xué)效應(yīng)只有正常神經(jīng)遞質(zhì)的11058編輯版pptNE和DA是腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)突觸部位的正常神經(jīng)遞質(zhì)，是完成腦內(nèi)正HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇

20、胺octopamine59編輯版pptHOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOH 正常神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生： 蛋白質(zhì) 酪氨酸 血腦屏障 腦細(xì)胞 酪氨酸羥化酶 多巴 多巴脫羧酶 多巴胺 羥化酶 去甲腎上腺素60編輯版ppt 正常神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生：60編輯版ppt61編輯版ppt61編輯版ppt 假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生： 苯丙氨酸 苯乙胺蛋白質(zhì) 氨基酸脫羧酶 吸收入血 酪氨酸 酪胺 肝功能正常 進(jìn)入肝細(xì)胞 單胺氧化酶 清除 肝功能障礙 進(jìn)入體循環(huán) 血腦屏障 進(jìn)入腦細(xì)胞 苯乙醇胺 非特異性羥化酶 羥苯乙醇胺（鱆胺） 62編輯版ppt 假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生：62編輯版pptgutliverbrai

21、nNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO63編輯版pptgutliverbrainNormal 酪胺TyramineTyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Failure肝衰竭Shunting門- 體分流Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺64編輯版pptTyrasine Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver f

22、ailure 肝衰竭Shunting門- 體分流Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶65編輯版pptTyrasine FNT引起腦病的機(jī)制(possible mechanism leading to encephalopathy)FNTreplacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？66編輯版pptFNTreplacingDisturbingEncephaFNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震顫67編輯版ppt

23、FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震假性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用：1.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的NE被假遞質(zhì)取代時(shí)，使傳至大腦皮層的興奮沖動(dòng)受阻，機(jī)體不能保持覺醒狀態(tài)，可出現(xiàn)神志異常甚至昏迷2.錐體外系的DA被假遞質(zhì)取代后，抑制性DA神經(jīng)元作用喪失，興奮性Ach神經(jīng)元占優(yōu)勢(shì),出現(xiàn)撲翼樣震顫3.外周交感神經(jīng)末梢的NE被假遞質(zhì)取代后,外周血管擴(kuò)張,BP下降,腎血流減少導(dǎo)致功能性腎功能不全68編輯版ppt假性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用：68編輯版ppt假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù)（1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺，NE （2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度與腦功能紊亂相平行。

24、（3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學(xué)說的最具說服力的證例69編輯版ppt假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù)（1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少（2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺，但動(dòng)物活動(dòng)無明顯變化70編輯版ppt假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足（1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說：正常：BCAA (在肌肉和脂肪中代謝) AAA(在肝臟轉(zhuǎn)化為糖) , 二者比值為33.5肝功能障礙時(shí): 芳香族氨基酸（AAA）增多 支鏈氨基酸（BCAA）減少 BCAA / AAA 比值下降 71編輯版ppt（三）血漿氨

25、基酸失衡學(xué)說：71編輯版ppt苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa72編輯版ppt苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA1、血漿氨基酸失衡的原因： （1）肝功能障礙 胰島素滅活 高 胰島素血癥 增強(qiáng)骨骼肌和脂肪組織 對(duì)BCAA的攝取、分解，使血漿BCAA （2）胰島素胰高血糖素比值 體內(nèi)分解 代謝大于合成代謝 AAA產(chǎn)生 （3）肝功能障礙將AAA 異生成糖的作用 減弱 血漿AAA73編輯版ppt1、血漿氨基酸失衡的原因：73編輯版ppt2、血漿氨基酸失衡與肝性腦病的關(guān)系

26、： （1）BCAA與AAA競(jìng)爭(zhēng)性通過血腦屏障， BCAA/AAA比值下降，使AAA進(jìn)入腦內(nèi) 增多 （2）腦中苯丙氨酸增多時(shí)，使正常神經(jīng)遞質(zhì) 生 成減少， 假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多 （3）色氨酸進(jìn)入腦內(nèi) 色氨酸羥化酶 5羥色氨 酸 5羥色胺（5HT），抑制酪氨 酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?5-HT還可取代NE74編輯版ppt2、血漿氨基酸失衡與肝性腦病的關(guān)系：74編輯版ppt氨基酸失衡學(xué)說的不足1、BCAA/AAA與腦病病情不平行2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。盡管如此，該學(xué)說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ)75編輯版ppt氨基酸失衡學(xué)說的不足1、BCAA/AAA與腦病

27、病情不平行75（四）GABA學(xué)說： 1980年 Schafer等首先發(fā)現(xiàn)肝性腦病時(shí)血清 GABA增加 GABA是哺乳動(dòng)物最主要的抑制性 神經(jīng)遞質(zhì) ，儲(chǔ)存于突觸前神經(jīng)元的細(xì)胞 質(zhì)囊泡內(nèi)，釋放后與突觸后神經(jīng)元的特 異性受體結(jié)合，使突觸后膜對(duì)氯離子通 透性增強(qiáng)，NC處于超極化狀態(tài)從而產(chǎn)生 抑制作用。76編輯版ppt（四）GABA學(xué)說：76編輯版pptCl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖77編輯版pptCl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖77 學(xué)說的觀點(diǎn)： GABA主要來源于腸道，正常情況下，在肝臟清除，當(dāng)肝功能障礙時(shí)，不能清除GABA，血中GABA增多，通過通

28、透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入腦組織，與相應(yīng)受體結(jié)合后，產(chǎn)生抑制作用。78編輯版ppt 學(xué)說的觀點(diǎn)：78編輯版ppt1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個(gè)碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用79編輯版ppt1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性（五）其他神經(jīng)毒質(zhì) 毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高

29、血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA 80編輯版ppt 毒性的協(xié)同作用80編輯版p六、 膠質(zhì)病假說神經(jīng)病理學(xué)改變證明肝性腦病是膠質(zhì)病氨在腦內(nèi)的清除主要靠星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成酶的催化谷氨酰胺有滲透分子的作用，引起細(xì)胞水腫谷氨酰胺可以損傷線粒體氨的聚集可以引起重要腦基因的表達(dá)改變，介導(dǎo)星形細(xì)胞損傷81編輯版ppt六、 膠質(zhì)病假說神經(jīng)病理學(xué)改變證明肝性腦病是膠質(zhì)病81編輯版當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要82編輯版ppt當(dāng)前觀點(diǎn)82編輯版ppt綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素胰島素谷氨酰胺GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT正常遞質(zhì)腦內(nèi)GABA+谷氨酸83編輯版ppt綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素谷氨酰胺GABA 轉(zhuǎn)促進(jìn)AAA（