穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源培訓(xùn)講義課件

1、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化是一個漫長漸進發(fā)展的過程

2、CRP=C-reactive protein; LDL-C=不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊立普妥治療立普妥治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C立普妥能穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊立普妥治療立普妥治療穩(wěn)定斑塊：逆轉(zhuǎn)斑塊Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比變化 (%)P0.001普

3、伐他汀立普妥立普妥為何更強逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRPNissen SE et al for the REVERSMIRACL 研究者認為 “氧化的LDLC作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥臨床益處的潛在機制， 可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機制.”立普妥Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation. 2004;110:1406-1412. Schwartz GG et al for t

4、he Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL立普妥顯著降低血漿氧化的LDLC氧化LDL-C變化 (%)安慰劑立普妥使血漿氧化的LDL-C降低了30%與安慰劑相比P150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個月IVUS主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù)IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68ESTAB

5、LISHACS患者早期他汀治療強化治療組：立普妥20mgACS患者PCI后，n=70常規(guī)當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。嚴重不良事件報告/百萬處方立普妥為何更強逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRPOkazaki S, et al.強化治療組：立普妥20mg他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見Okazaki S, et al.N Engl J Med.逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：阻斷斑塊進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60GAIN：立普妥平均32.心臟病五大風(fēng)險的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg

6、1999;340:115-126.2001;104:387-392.2001;104:387-392.美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實踐中，立普妥嚴重不良事件更少見8mmol/L后的絕對降低和百分比降低)8mmol/L后的絕對降低和百分比降低)2003-2004年他汀MIRACL 研究者認為 “氧化的LDLC作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥臨床益處的潛在機制， 可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機制.（如LDL-C150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）http:/www.最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制立普妥相關(guān)研究進行分析Sc

7、hartle M, Circulation.沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見（如LDL-C150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險.（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源嚴重不良事件報告/百萬處方主要終點:通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分數(shù)服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg部位斑塊體積變化的百分數(shù)立普妥組 (n=253)美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實踐中，立普妥嚴重不良事件更少見ESTABLISH立普妥20mg/日6個月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑

8、塊Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001立普妥20mg常規(guī)治療組斑塊體積變化百分比(%)n=24n=24與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P50% 斑塊仍在進展.Am J Cardiol 2003;92:670676強化治療組：立普妥20mg部位斑塊體積變化的百分數(shù)2008(70):2364-70.Nissen,et al.8mmol/L后的絕對降低和百分比降低)Circulation.8mmol/L后的絕對降低和百分比降低)2001;104:387-392.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafe

9、tyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源N Engl J Med.LDL-C降低相同幅度，立普妥組斑塊進展低于普伐他汀組。Goldstein LB, et al.1999;340:115-126.20斑塊體積變化, mm3151050-5-15-20普伐他汀組 (n=249)立普妥組 (n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治療患者 LDL-C 降低 50% 斑塊仍在進展.60%LDL-C降低相同幅

10、度，立普妥組斑塊進展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限阻斷斑塊進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60LDL-C變化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080# 與基線相比無顯著差異P=0.20斑塊體積變化, mm31是冠心病從控制危險因素治療邁向管理動脈粥樣硬化的重要進步！最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制是冠心病從控制危險因素治療最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣立普妥更安全立普妥更安全他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見0204060801001

11、20瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥嚴重不良事件報告/百萬處方140Circulation. 2005;111:3051-3057嚴重不良事件：報告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊?住院治療的事件。2003-2004年他汀安全性報告：美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實踐中，立普妥嚴重不良事件更少見他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見020406080100122010年FDA和SFDA相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌

12、溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。2010年FDA和SFDA相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制服用下列藥物時不要使用辛伐他汀:服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg吉非羅齊環(huán)孢菌素達

13、那唑 服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg胺碘酮 維拉帕米地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制服用下列立普妥產(chǎn)品說明書及腎臟指南SPARCL腦出血亞組、2008薈萃分析兩項回顧性分析，分別對44項和49項立普妥相關(guān)研究進行分析Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;9

14、2:670676ORegan C,et al. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167立普妥產(chǎn)品說明書 2007年9月版眾多高質(zhì)量研究的回顧性分析證實：立普妥安全性良好肝臟肝臟肝 臟持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低持續(xù)肝酶升高發(fā)生率低骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉癥狀無劑量相關(guān)性肌肉癥狀無劑量相關(guān)性肌肉癥狀無劑量相關(guān)性腎 臟腎功能不全無需調(diào)整劑量腦出血腦出血未增加立普妥產(chǎn)品說明SPARCL腦出血亞兩項回顧性分析，分別對42001;285:1711-1718.2001;104:387

15、-392.Am J Cardiol.1999;340:115-126.接受普伐他汀治療患者 LDL-C 降低 50% 斑塊仍在進展.是冠心病從控制危險因素治療（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制Nissen,et al.嚴重不良事件：報告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊?001;104:387-392.逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源1999;340:115-126.Am J Cardiol.（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源8mmol/L后的絕對降低和

16、百分比降低)Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.Nissen,et al.心臟病五大風(fēng)險的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制立普妥為何更強逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRP心臟病五大風(fēng)險的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制2001;104:387-392.Nissen,et al.Okazaki S, et al.2004;291:1071-1080.立普妥組 (n=253)對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌

17、肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。2003-2004年他汀1999;340:115-126.立普妥相關(guān)研究進行分析CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.2001;104:387-392.他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。是冠心病從控制危險因素治療GAIN：立普妥平均32.2008(70):2364-70.穩(wěn)定冠心病患者斑塊，減少斑塊破裂立普妥相關(guān)研究

18、進行分析1999;340:115-126.MIRACL立普妥顯著降低血漿氧化的LDLCMIRACL 研究者認為 “氧化的LDLC作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥臨床益處的潛在機制， 可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機制.Am J Cardiol.接受普伐他汀治療患者 LDL-C 降低 50% 斑塊仍在進展.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mgOkazaki S, et al.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.阻斷斑塊

19、進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源與基線相比變化 (%)Circulation.Shishehbor MH, et al.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。Okazaki S, et al.GAIN：立普妥平均32.管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制BMJ 2003: 326;17阻斷斑塊進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60兩項回顧性分析，分別對44項和49項GAIN：立普妥平均32.管理他

20、汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制立普妥相關(guān)研究進行分析1999;340:115-126.1999;340:115-126.Nissen,et al.是冠心病從控制危險因素治療沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解斑塊體積變化, mm3Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.立普妥相關(guān)研究進行分析2004;291:1071-1080ESTABLISHACS患者早期他汀治療（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探

21、源Nissen,et al.Am J Cardiol.Okazaki S, et al.他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見N Engl J Med.ACS患者PCI后，n=70Nissen,et al.美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實踐中，立普妥嚴重不良事件更少見ORegan C,et al.立普妥相關(guān)研究進行分析Nissen,et al.Nissen,et al.（優(yōu)選）穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊抗動脈粥樣硬化機制探源1999;340:115-126.兩項回顧性分析，分別對44項和49項他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見Am J Cardiol.沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解8mmol

22、/L后的絕對降低和百分比降低)管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制2004;350 LaRosa JC, et al.164個臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比 (治療前LDL-C標(biāo)準(zhǔn)化為4.2005;352 Pedersen TR, et al.BMJ 2003: 326;172004;291:1071-1080是冠心病從控制危險因素治療最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性8mmol/L后的絕對降低和百分比降低)N Engl J Med.ESTABLISH立普妥20mg/日6個月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊N Engl J Med.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mght

23、tp:/www.Nissen,et al.Circulation.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mgNissen,et al.管理他汀肌肉安全性美國FDA給出的辛伐他汀使用限制CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.1999;340:115-126.ESTABLISHACS患者早期他汀治療斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mgNewman CB, et al.立普妥為何更強逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CR

24、PNissen,et al.立普妥相關(guān)研究進行分析嚴重不良事件報告/百萬處方2006;97:61-67服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解2008(70):2364-70.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過40mg（如LDL-C150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）1999;340:115-12

25、6.強化治療組：立普妥20mg阻斷斑塊進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：2001;104:387-392.Schwartz GG, et al.主要終點:通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分數(shù)主要終點:通過IVUS測定的斑塊體積變化的百分數(shù)1999;340:115-126.立普妥提供無法超越的降LDL-C療效,減少脂質(zhì)核心立普妥相關(guān)研究進行分析強化治療組：立普妥20mg穩(wěn)定冠心病患者斑塊，減少斑塊破裂兩項回顧性分析，分別對44項和49項LDL-C降低相同幅度，立普妥組斑塊進展低于普伐他汀組。2001;285:1711-1718 Nissen SE,

26、et al.2008(70):2364-70.Am J Cardiol.GAIN：立普妥平均32.住院治療的事件。阻斷斑塊進展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCINissen,et al.2006;97:61-67gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.Okazaki S, et al.2001;104:387-392.Am J Cardiol 2003;92:670676與基線相比變化 (%)他汀中，立普妥嚴重不良事件更少見2001;104:387-392.住院治療的事件。Am J Cardiol.服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mgGAIN：立普妥平均32.斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.接受普伐他汀治療患者 LDL-C 降低 50% 斑塊仍在進展.N Engl J Med.http: