化學(xué)物毒性作用的影響因素課件

1、第五章 毒作用影響因素 公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系1第五章 毒作用影響因素 公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系1 環(huán)境條件(氣溫、氣濕等) 暴露外源化學(xué)物機體毒效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì) 水溶性 脂/水分配系數(shù)揮發(fā)度氣/血分配系數(shù)分散度純度/雜質(zhì)途徑時間/頻率溶劑稀釋度交叉暴露物種,品系個體因素性別年齡生理狀態(tài)營養(yǎng)/習(xí)慣疾病外源化學(xué)物毒作用的影響因素 2 外源化學(xué)物機體毒效應(yīng)化影響因素包括以下四個方面：1、化學(xué)物因素；2、機體因素；3、環(huán)境因素；4、化學(xué)物的聯(lián)合作用。3影響因素包括以下四個方面：3一、化 學(xué) 物 因 素 4一、化 學(xué) 物 因 素 455化學(xué)結(jié)構(gòu) 物理化學(xué)性質(zhì)母體/代謝物化學(xué)活性 ADME 毒動學(xué) 靶

2、 毒效學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)對毒作用的影響 6化學(xué)結(jié)構(gòu) 物理化學(xué)性質(zhì)母體/代謝物化學(xué)活(一) 化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其毒性作用的關(guān)系并找出規(guī)律，具有重要的意義。通過比較，預(yù)測新化學(xué)同系物的毒性；推測新化學(xué)物的毒性作用機制；預(yù)先估計新化學(xué)物安全限量范圍；按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物。 7(一) 化學(xué)結(jié)構(gòu) 71、取代基不同毒性不同 烷烴類的氫被鹵素取代后毒性增強，對肝臟毒作用增加。取代越多，毒性越大。 鹵素元素有很強的吸電子效應(yīng)，可使分子的極化程度加大，易于和酶結(jié)合而發(fā)揮毒性。 如CCl4CHCl3CH2C12CH3C1。 同是鹵素取代，毒性不相同：IBrClF。 苯-甲苯、二甲苯-苯胺-硝基苯

3、、鹵代苯 （麻醉作用 ） （高鐵HB） （ 肝毒性）81、取代基不同毒性不同82、異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響 異構(gòu)體的生物活性有差異 如六六六，有、等七種同分異構(gòu)體，、型急毒強； 型慢性毒性大。、型對CNS有很強興奮作用；、型對CNS抑制。 又如：內(nèi)吸磷含有硫聯(lián)型和硫離型二種同分異構(gòu)體，二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠經(jīng)LD50也相差3倍。 某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性92、異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響93、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響： 直鏈飽和烴化合物多具有麻醉作用。從丙烷起，碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強。但達9個碳原子后，麻醉作用反而減弱。 由于隨著碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，即脂/水分配系數(shù)

4、增大，易于經(jīng)簡單擴散透過生物膜進入組織器官發(fā)揮作用。而當(dāng)碳原子數(shù)超過9個之后，脂溶性過大，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運，不易穿透生物膜達到靶器官。 103、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：104、分子飽和度： 碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加。 乙烷乙烯乙炔114、分子飽和度：11(二) 理化性質(zhì)1.脂/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficients) 指達到動態(tài)平衡時化學(xué)物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系數(shù)。 親脂性化學(xué)毒物較易透過生物膜，可在組織細(xì)胞中達到較高濃度而發(fā)揮其毒性。 脂溶性高者排泄困難，可延長其在體內(nèi)的毒作用時間。另一方面，水溶性較好的化學(xué)

5、毒物在體液中溶解度較高，毒性也大。12(二) 理化性質(zhì)1.脂/水分配系數(shù)(lipid/water 2、大小 煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)的毒性與分散度有關(guān)。 分散度越大，即其顆粒越小，比表面積大，生物活性越強。 分散度影響顆粒物質(zhì)在呼吸道的滯留部位。510um者可達到呼吸道深處，1um者可沉積于肺泡內(nèi)。 分子量小于200的親水性分子，乙醇/尿素能經(jīng)膜孔濾過。13 133、揮發(fā)度和蒸氣壓 在常溫下易于揮發(fā)的化學(xué)毒物，容易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸收。 有些有機溶劑的LD50值相似，即其絕對毒性相當(dāng)，但由于各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。 143、揮發(fā)度和蒸氣壓 144、氣態(tài)物質(zhì)的血/

6、氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient） 指呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。5、比重6、電離度和荷電性154、氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)15(三) 不純物（純度） 通常述及的化學(xué)毒物的毒性系指純品的毒性。但實際上，在生產(chǎn)和生活環(huán)境中接觸的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的雜質(zhì)，而且某些雜質(zhì)的毒性比該物質(zhì)本身還大。 有些化學(xué)物（如汽油、電焊煙塵、燃煤煙塵、香煙煙霧等）本身就是成分復(fù)雜的混合物，各種成分的比例改變，其毒性也會有一定的差別。 16(三) 不純物（純度）16二、機 體 因 素 17二、機 體 因 素 17一）物種、品系

7、及個體的遺傳學(xué)差異 1、解剖、生理的差異： 2、代謝的差異： 3、修復(fù)能力的個體差異：18一）物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異18 不同種屬的動物由于其解剖、生理、遺傳、代謝等方面的差別，從而對特定化學(xué)毒物的毒性表現(xiàn)出不同的敏感性。 據(jù)154種化學(xué)毒物的毒性實驗結(jié)果，對小鼠敏感者有38種，家兔敏感者有28種，狗敏感者有44種。人對化學(xué)毒物的作用一般比動物敏感。19 不同種屬的動物由于其解剖、生理、遺傳、代謝等方面的差別， 據(jù)260種化學(xué)毒物的人與動物致死劑量的比較，大多數(shù)毒物對動物的致死劑量比人高110倍，約3高25450倍，僅有8左右對人的致死劑量高于動物。 20 據(jù)260種化學(xué)毒物的人與動物致

8、死劑量的比較，大多數(shù)毒物對 不同種屬（species)、不同品系（strain）甚至同種屬同品系的不同個體對毒物的敏感性往往存在質(zhì)與量的差異。如： -萘胺：人狗患膀胱癌，鼠、兔則無； 反應(yīng)停：人、兔致畸，鼠則無； 2-乙酰氨基芴（2-AAF）：很多動物有致癌性，但豚鼠則無。21 不同種屬（species)、不同品系（strain）甚至同種屬不同品系對毒物的敏感性也有質(zhì)與量的差異。如：小鼠吸入同一濃度氯仿 品系 死亡率（%） DBA2 系 5 DBA系 51 C3H系 32 BALB/c系 1022同種屬不同品系對毒物的敏感性也有質(zhì)與量的差異。如：小鼠吸入二）其他因素對毒作用敏感性的影響 1、健

9、康狀況： 妊娠?？蓪?dǎo)致動物對化學(xué)毒物的敏感性發(fā)生改變。孕激素能抑制肝微粒體細(xì)胞色素P-450催化的氧化反應(yīng)，還能使葡萄糖醛酸結(jié)合能力降低，故可明顯增加動物對某些毒物(如農(nóng)藥）的敏感性。哺乳期動物對重金屬的毒性反應(yīng)增強。 23二）其他因素對毒作用敏感性的影響23 機體處于病理狀態(tài)或有先天性遺傳缺陷者往往可加劇化學(xué)毒物的毒作用。 皮膚損傷有利于化學(xué)毒物的經(jīng)皮吸收。 肝、腎病變對化學(xué)毒物的代謝、排泄能力降低。 病理狀態(tài)下的組織器官功能低下，抵御毒物所致?lián)p傷作用的能力下降。 24 機體處于病理狀態(tài)或有先天性遺傳缺陷者往往可加劇化學(xué)毒物的2、年齡 年齡不同的動物對化學(xué)毒物的敏感性常不同。 新生動物體內(nèi)某

10、些酶發(fā)育不完善； 新生動物生物膜同透性（包括血-腦屏障較強，對脂溶性神經(jīng)毒物毒性大； 252、年齡25幼年動物對毒物的吸收和排泄能力與成年動物比較有差異。 一般情況，年幼動物對毒性作用的反應(yīng)要比成年動物敏感。 老年動物由于發(fā)生多個組織器官的功能衰退，對許多化學(xué)毒物的毒性反應(yīng)與幼年動物類似 。 26幼年動物對毒物的吸收和排泄能力與成年動物比較有差異。263、性別 同一種屬同一品系的動物接觸相同化學(xué)毒物可表現(xiàn)雌雄兩性的毒性敏感性差異。 這種差異表現(xiàn)在成年動物（性發(fā)育成熟開始直至老年期），主要與體內(nèi)激素與代謝的功能有關(guān)。一般講，雌性動物對毒物的敏感性較高。273、性別27 據(jù)研究，雄性激素能促進細(xì)胞

11、色素P-450的活力。故一般情況下，經(jīng)該酶系代謝解毒的化學(xué)毒物對雌性動物表現(xiàn)的毒性大，而經(jīng)該酶系代謝活化的化學(xué)毒物對雄性動物的毒性大。 28 據(jù)研究，雄性激素能促進細(xì)胞色素P-450的活力。故一般情況4、營養(yǎng)狀態(tài) 機體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響化學(xué)毒物的代謝、貯存，進而影響其毒性作用。 飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少而影響代謝酶的活力，化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化速度減慢，機體解毒能力降低。 294、營養(yǎng)狀態(tài)295、動物籠養(yǎng)形式動物籠養(yǎng)的形式；每籠裝的動物數(shù)；墊料等。305、動物籠養(yǎng)形式30三）環(huán)境因素 1、氣象條件溫度 高氣溫使機體毛細(xì)血管擴張、血液循環(huán)加快、呼吸加速。凡可經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)毒物，吸收

12、速度將加快。 31三）環(huán)境因素 313232 高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多。 高溫可引起胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)毒物經(jīng)胃腸吸收。同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時間延長。33 高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多。 33氣濕 高氣濕可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)毒物吸收速度加快。因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)毒物也相對易于吸收。此外化學(xué)毒物也易于粘著在皮膚表面，延長接觸時間。34氣濕34 有研究表明：高氣濕環(huán)境下，某些毒物刺激作用增大。如：HF、HCL、NOx、SO2等毒物可改變毒物形態(tài)。

13、 SO2 在高濕時可變?yōu)镠2SO4, ，毒性增大。35 有研究表明：高氣濕環(huán)境下，某些毒物刺激作用增大。如：2、季節(jié)和晝夜節(jié)律 季節(jié)的變化可影響機體的生理功能，這可能是生物體依光周期循環(huán)為信號，適應(yīng)環(huán)境變化的一種能力。季節(jié)變化也可改變化學(xué)毒物的毒性。 機體對化學(xué)毒物的敏感性還隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。 362、季節(jié)和晝夜節(jié)律 36例如： 相同劑量的尼可剎米，下午2點給藥可使67小鼠死亡，而凌晨2點給藥小鼠死亡率僅33。 心得安的半致死量在下午7點為98.5ng/kg，上午11點則為129.4ng/kg。 相同劑量洋地黃，夜間給藥可比白天給藥敏感性高約40倍；糖尿病人凌晨4時左右對胰島素最敏感。因此

14、，每天給藥時間應(yīng)當(dāng)固定。3737 藥物不良反應(yīng)與療效的大小，有晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律例如：苯丙胺的LD50，1月份明顯小于7月份；環(huán)磷酰胺與氮芥的致畸作用在春夏季較高，冬季最低；消炎痛的抗炎作用在2月份表現(xiàn)為上午8點作用較強，下午8點作用較弱，但在6月份用藥，晝夜節(jié)律就變得不明顯了。 因此：對比性實驗應(yīng)當(dāng)強調(diào)平行進行，絕不能實驗組與對照組分別在不同時間與季節(jié)進行。38383.外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑接觸途徑接觸持續(xù)時間接觸頻率溶劑或助溶劑393.外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑接觸途徑39四）化學(xué)毒物聯(lián)合作用 1、聯(lián)合毒作用的概念 人類在生活和生產(chǎn)環(huán)境中實際接觸的往往是多種化學(xué)物質(zhì)的混合物，它們

15、可在機體內(nèi)發(fā)生復(fù)雜的交互作用，或彼此影響代謝動力學(xué)過程，最終影響各自的毒性或綜合毒性。 毒理學(xué)把兩種或兩種以上的化學(xué)毒物同時或前后相繼進入機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合毒作用。 40四）化學(xué)毒物聯(lián)合作用402類型非交互作用 相加作用(addition joint action)：指每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同。例如，大部分刺激性氣體引起的呼吸道刺激作用； 獨立作用：也稱為簡單的獨立作用、簡單的不同作用或反應(yīng)（或效應(yīng)）相加作用。 412類型41 交互作用（interaction）：兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的(協(xié)同，增強)或更弱的(拮抗

16、作用)聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對機體的交互作用。 42 交互作用（interaction）：兩種或兩 協(xié)同作用（synergistic effect）： 化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強，稱為協(xié)同作用。例如，馬拉硫磷與苯硫磷聯(lián)合染毒，毒性明顯增加， 加強作用（potentiation joint action）：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強 拮抗作用（antagonistic joint action）：化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和43 協(xié)同作用（s

17、ynergistic effect）： 化聯(lián)合毒作用的評價 1系數(shù)法 該方法可對多種化學(xué)毒物的聯(lián)合毒作用類型進行評價。主要步驟如下：測定化學(xué)毒物各自的半數(shù)致死劑量(LD50)。將各化學(xué)毒物按等毒性混合：如毒物A的LD50為100mgkg，毒物B的LD50 為 400mgkg，則混合物中A的重量占15，B占45。 44聯(lián)合毒作用的評價 44劑量分組 以A和B各1/2LD50 之和的劑量為中間劑量組，再選擇合適組距，按等比級數(shù)向上、向下分設(shè)幾個劑量組。實測混合物的LD50。計算混合物的預(yù)期LD50： 1混合物的預(yù)期LD50=a毒物A的LD50+b毒物B的LD50+.+n毒物N的LD5045劑量分組45計算系數(shù)： 系數(shù)=混合物的預(yù)期LD50混合物的實測LD50進行評價：因測定的LD50通常有一定波動范圍，故由不同的人提出兩種評價標(biāo)準(zhǔn)。 拮抗作用 相加作用 協(xié)同作用Smyth法 2.70Keplinger法 1.7546計算系數(shù)：462、等效應(yīng)線圖法 該方法只能對兩種化學(xué)毒物的聯(lián)合毒作用類型進行評價。主要步驟如下：測定化學(xué)毒物各自的半數(shù)致死劑量(LD50)。將各化學(xué)毒物按等毒性混合； 劑量分組實測混合物的LD50。472、等效應(yīng)線圖法 47在座標(biāo)紙上畫圖。 于縱座標(biāo)上標(biāo)出毒物A的LD50及其95可信限，于橫座標(biāo)上標(biāo)出毒物B的LD50及其95可信限