藥物毒理學(xué)總論課件

1、藥物毒理學(xué)成績(jī)?cè)u(píng)定標(biāo)準(zhǔn)到課率 10 ，課堂表現(xiàn) 40 ，論文 50 。GLP實(shí)驗(yàn)室（p161）。第一章 藥物毒理學(xué)的基本原理概述一. 藥物毒理學(xué)(drug toxicology) 研究在特定條件下，機(jī)體接觸化學(xué)、生物、物理物質(zhì)后呈現(xiàn)毒性作用的科學(xué)，并對(duì)藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評(píng)價(jià)以及靶器官毒性作用機(jī)制進(jìn)行研究的一門實(shí)驗(yàn)性的科學(xué)。 研究?jī)?nèi)容：一般毒理(急毒p167，長(zhǎng)毒p176，局部毒性p192)，特殊毒理(p205)，靶器官毒性及機(jī)理評(píng)價(jià)藥物的安全性、危害性，指導(dǎo)臨床安全用藥。藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的區(qū)別 有害毒性治療作用 安全劑量有效劑量 多樣性單一性藥物毒性事件-沙利度胺20世紀(jì)60年代初期

2、，西德的一家制藥廠生產(chǎn)了一種安眠藥沙利度胺（也譯為“反應(yīng)停”），對(duì)妊娠嘔吐有明顯的療效，一時(shí)各國(guó)爭(zhēng)相上市，使用極為廣泛。1961年10月，在西德婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，總結(jié)了從19561961年五年間畸形胎兒60008000個(gè)。這就是震驚世界的反應(yīng)停事件，它給人們敲響了必須重視藥品安全性的警鐘。 替馬沙星是第三代喹喏酮類藥物，由美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)，經(jīng)過(guò)大量研究認(rèn)為無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國(guó)上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反應(yīng)報(bào)告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生

3、率相當(dāng)于其它喹喏酮類藥物的4倍。該品種在美國(guó)上市僅4個(gè)月，收到8例肝損傷、低血糖休克報(bào)告，死亡3人，即迅速?gòu)氖袌?chǎng)上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬沙星。 該事件暴露出該藥開(kāi)發(fā)時(shí)受試的人群樣本太少，許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)；同系物的開(kāi)發(fā)放寬了安全性試驗(yàn)；管理過(guò)程不嚴(yán)的問(wèn)題等。藥物毒性事件-替馬沙星事件二. 藥物毒理學(xué)研究的目的1. 了解藥物的毒性反應(yīng)（雙刃劍）。2. 確定藥物毒性作用的靶器官并且其機(jī)制。3. 確定毒性作用的劑量范圍。4. 了解藥物的毒性作用是否具有可逆性（沙立度胺）。5. 研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施。6. 通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重復(fù)給藥，為闡明藥物的毒性作用

4、及其作用機(jī)制提供線索。7. 為生命科學(xué)提供資料。8. 開(kāi)發(fā)新藥:偶然發(fā)現(xiàn)如氯丙嗪（抗休克）。四. 藥物毒理學(xué)的任務(wù)1. 已上市和新生產(chǎn)的藥物對(duì)健康影響的安全性評(píng)價(jià)，靶器官的毒性作用機(jī)制及防止發(fā)生危害的安全劑量。2. 藥物毒理學(xué)資料是新藥審批所必須的。毒理學(xué)的術(shù)語(yǔ) 所有藥物的毒性都與一定的劑量有關(guān)！藥物與化合物？劑量和濃度的區(qū)別？最小中毒劑量？劑量-效應(yīng)關(guān)系？量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)？ 一般指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的量，也可指藥物被吸收入機(jī)體的量。以每單位體重給予藥 物的重量表示，單位 為g/kg, mg/kg。一、劑量(dose)二. 正常值(normal value)以健康或正常的個(gè)體進(jìn)行某項(xiàng)觀察指標(biāo)測(cè)

5、定，并以平均標(biāo)準(zhǔn)差作為正常范圍（如血常規(guī)指標(biāo)，ALT，AST）。統(tǒng)計(jì)處理： t 檢驗(yàn)：P0.05, 無(wú)顯著性意義；P0.05,有顯著性意義；P 0.01,有非常顯著性意義。四. 毒物 毒物（poison）：是指在一定條件下，以較小的劑量給予時(shí)可與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)都是毒物。藥物與毒物的區(qū)別在于劑量 ：應(yīng)用劑量時(shí)為藥物，劑量過(guò)大時(shí)為毒物，如砒霜、蛇毒、阿托品、對(duì)乙酰氨基酚等毒物的概念是相對(duì)的：食鹽15-60g/次，水200-250g/次（死亡），雜食（國(guó)外吃藥），不宜過(guò)量食用。人們常根據(jù)某一物質(zhì)所具有的基本特征，將其劃分為：食品、藥品、毒品五. 毒性毒性（toxici

6、ty）：物質(zhì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的任何有毒作用。什么是毒性靶器官（組織）？毒性靶器官=藥效靶器官？藥物產(chǎn)生毒性作用的靶器官是否一定是其濃度最高的部位？氨基糖苷類治療泌尿、胃腸道感染，但是造成聽(tīng)神經(jīng)、腎損傷。衡量毒性的客觀指標(biāo)包括各種生理，生化指標(biāo)或死亡率等。引起毒性反應(yīng)的劑量越小，毒性愈大。毒性：極毒、劇毒、中等毒、低毒、無(wú)毒。八. 其 它危害性(hazard)：是指藥物與機(jī)體接觸或使用過(guò)程中，有引起中毒的可能性安全性(safety)：一般指對(duì)健康不引起或只引起可接受的輕微影響的危險(xiǎn)程度毒物（人工合成）與毒素（天然成分）的區(qū)別？藥物毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容包括毒物和毒素。最小中毒量（臨床常用劑量下，無(wú)毒性效應(yīng)，超

7、過(guò)閾值）毒性作用與不良反應(yīng)?藥物毒理學(xué)的研究方法1. 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) ：即整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2. 體外實(shí)驗(yàn)： 游離器官 細(xì)胞 細(xì)胞器第二節(jié) 藥物毒作用機(jī)理一. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制二. 抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用（P450）三. 對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷作用四. 干擾代謝功能五. 影響免疫功能：誘導(dǎo)興奮和消退抑制第三節(jié) 影響藥物毒作用的因素一、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物毒性作用的影響1. 結(jié)構(gòu)功能團(tuán)與毒性的關(guān)系 例如：-COOH2. 光學(xué)異構(gòu)體與毒性的關(guān)系 例如：左旋、右旋3. 脂水分配系數(shù)與毒性的關(guān)系4. 電離度與毒性的關(guān)系5. 溶解度與毒性的關(guān)系二，動(dòng)物種屬差異和個(gè)體差異對(duì)藥物毒性作用的影響真陽(yáng)性 真陰

8、性 假陽(yáng)性 假陰性（真：人=動(dòng)物）1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和品系與毒性的關(guān)系 各種動(dòng)物對(duì)同一藥物反應(yīng)不一，敏感性不同，裸小鼠毒性大。2. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體因素與毒性效應(yīng) 性別 年齡3. 動(dòng)物疾病因素與毒性效應(yīng)第五節(jié) 表示毒性的常用參數(shù)毒性上限指標(biāo)：引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性中毒死亡的劑量。1. 絕對(duì)致死量（LD100）：指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的劑量。2. 半數(shù)致死量（LD50）：指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡所需劑量。3. 最小致死量（MLD）：藥物在最低劑量組僅一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中個(gè)別動(dòng)物死亡。4. 最大耐受量（MTD）：藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中不引起動(dòng)物死亡的最大劑量。 LD50的重現(xiàn)性較好，因此一般均以L

9、D50表示毒性上限。毒性下限指標(biāo)毒性下限指標(biāo)：只有少數(shù)個(gè)別動(dòng)物在某項(xiàng)生理，生化或其他指標(biāo)出現(xiàn)最輕微效應(yīng)的劑量或濃度。1. 急性域劑量：指一次接觸藥物所得的域劑量。2. 慢性域劑量：指長(zhǎng)期連續(xù)接觸藥物所得的域劑量。3. 最大無(wú)作用劑量（ED0）:未觀察任何損傷作用的劑量。4. 最小有作用劑量：機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。一、綜述資料 1、藥品名稱；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)；5、藥品說(shuō)明書樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)；6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿； 7、藥學(xué)研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；9、確證化學(xué)

10、結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品；12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書；13、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；二、藥學(xué)研究資料 三、藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的

11、試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料；24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；四、臨床研究資料28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；29、臨床研究計(jì)劃及研究方案；30、臨床研究者手冊(cè)；31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；32、臨床研究報(bào)告 ； 藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目 共12項(xiàng)藥理毒理研究資料綜述 1項(xiàng)藥理毒理研究資料 11項(xiàng)11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過(guò)敏性、溶血性、刺

12、激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。（三)藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序第一水平，急性毒性試驗(yàn)：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn)；（3）致突變活性初篩。（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗(yàn)；（5）受試動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；（6）行為試驗(yàn)；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。 第二水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第一階段）第三水平，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) （第二階段） （1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年