抗組胺藥物治療的安全性評(píng)價(jià)

關(guān)于抗組胺藥物治療的安全性評(píng)價(jià)第1頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四治療蕁麻疹臨床用藥思路

第二代抗組胺藥第一代抗組胺藥+

雷公藤制劑++

糖皮質(zhì)激素

免疫抑制劑+療效不良反應(yīng)第2頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四系統(tǒng)藥物治療控制癥狀策略NonsedatingH1-antihistamine(nsAH)nsAHupdosing(upto4x)AddLeukotrieneantagonistorchangensAHAddCiclosporinA,H2-antihistamine,Dapsone,Omalizumabifsymptomspersistafter2weeks

ifsymptomspersistafter1-4weeks

Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Exacerbation:SystemicSteroid(for3–7days)Allergy2009:64:1427–1443第3頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四慢性蕁麻疹抗組胺藥使用的策略安全有效方便規(guī)則第4頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四安全性問(wèn)題的考慮：中樞鎮(zhèn)靜作用心臟的毒性特殊人群的安全性第5頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四H1抗組胺藥潛在的不良反應(yīng)SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第6頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四

中樞抑制是因?yàn)榭菇M胺藥拮抗腦部組胺受體腦內(nèi)組胺主要分布于組胺能神經(jīng)和肥大細(xì)胞中；其神經(jīng)纖維廣泛投射到丘腦、邊緣葉、大腦皮層等腦區(qū)；通過(guò)與H1受體結(jié)合，組胺參與以下功能：睡眠/覺(jué)醒周期，認(rèn)知，記憶，運(yùn)動(dòng)及攻擊行為，體溫調(diào)節(jié)等；抗組胺藥透過(guò)血腦屏障，阻斷腦部組胺與H1受體結(jié)合，從而產(chǎn)生嗜睡等中樞抑制作用。SimonsFER,NEngJMed2004;351:2203-2217第7頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四中樞抑制其程度與滲透入大腦的抗組胺藥物的劑量呈正相關(guān)

ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第8頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四Non-neuralcapillary中樞與外周毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)比較IntercellularcleftPinocyticvesiclefenestraTightjunctionneuralcapillary第9頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四影響抗組胺致中樞鎮(zhèn)靜作用的因素中樞與外周H1受體異質(zhì)性（？？）藥物的親脂性（LogP)和電荷（LogD)糖蛋白P的作用藥物與血漿蛋白的結(jié)合率第10頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四中樞抑制作用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)ThreefactorsestablishthecriteriafordeterminingthenonsedativepropertiesofanH1antihistamine（ConsensusGrouponNewGenerationAntihistamines(CONGA)：incidenceofsubjectivesomnolence；theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions；quantificationofH1receptoroccupationusingpositronictomography.Whilethelasttwoareparticularlyimportant.《Newantihistamines:acriticalview.》JPediatr(RioJ).2006Nov;82(5Suppl):S173-80.第11頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四鹽酸非索非那定單獨(dú)或合并酒精對(duì)認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)和駕駛行為影響的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：1.入組：18例男性志愿者（30.5歲，23～44歲）；2.分組：雙盲；A組：FEX，180mg；B組：FEX，180mg+酒精C組：鹽酸羥嗪，50mg；D組：鹽酸羥嗪，50mg+酒精E組：安慰劑；F組：安慰劑+酒精3.酒精劑量：0.3g/kg（相當(dāng)于社交劑量酒精，0.43～0.5g/L）4.每天上午10點(diǎn)給藥，服藥后的1、3、5小時(shí)進(jìn)行認(rèn)知與精神運(yùn)動(dòng)功能的測(cè)試；5.評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：主觀評(píng)分、閃爍臨界頻率（CFF）、識(shí)別反應(yīng)時(shí)間（RRT）、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)時(shí)間(MRT）、總反應(yīng)時(shí)間（TRT）、制動(dòng)反應(yīng)時(shí)間（BRT）《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第12頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四結(jié)果：非索非那定單獨(dú)或合并酒精與安慰劑組對(duì)比，在任何時(shí)段，CFF、RRT、MRT、TRT、BRT改變都無(wú)明顯差異。結(jié)論：鹽酸非索非那定對(duì)駕駛員的認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)功能無(wú)影響，即使合并0.3g/kg的酒精《Asingle-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,crossoverinvestigationoftheeffectsoffexofenadinehydrochloride180mgaloneandwithalcohol,withhydroxyzinehydrochloride50mgasapositiveinternalcontrol,onaspectsofcognitiveandpsychomotorfunctionrelatedtodrivingacar.》ClinTher.2003May;25(5):1518-38.第13頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四PET掃描測(cè)定腦部H1受體占有率（H1RO）正電子斷層掃描（PET），以11C標(biāo)記的多塞平作為放射性配體：第一代H1受體拮抗劑占領(lǐng)了50%-90%位于額面皮層、顳面皮層、海馬區(qū)及腦橋的H1受體，認(rèn)知功能/精神運(yùn)動(dòng)功能受損；第二代H1受體拮抗劑，由于其親脂性和與CNS內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的P-gp的高親和力，其占領(lǐng)CNS的H1受體各異，從非索非那定的無(wú)占領(lǐng)到西替利嗪的占領(lǐng)30%不等。TashiroMetal,JClinPharmacol2004;44:890-900TashiroMetal,BrJClinPharmacol2006;61:16-26第14頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四fexofenadine(FEX)非索非那定RolesofhistamineinregulationofarousalandCognition:functionalneuroimagingofhistamineH1receptorsinhumanbrain

M.Tashiroetal.LifeSciences72(2002)409–414fexofenadine(FEX)非索非那定

120mgcetirizine(CET)西替利嗪

20mgSubjpsychomotortestingPETimagingagentofH1Rs：11C-doxepinResults：NoH1RsinthecerebralcortexwereoccupiedbyFEX;30%ofH1RswereoccupiedbyCET第15頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四BindingpotentialofFEXisequaltothatofplacebo,whilethatofCETislowerthanthatofbothplaceboandFEXintransaxialslices(TOP)andsagittalslice(BOTTOM).第16頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四Results：LatencytoREMsleepwasincreasedfollowingchlorpheniramine(107.60±40.52min)comparedwithbaseline(71.25±20.73min,p≤0.05);Nosignificantchangewasobservedafterdosingwithfexofenadine(84.20±53.71min).第17頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四左西替利嗪地氯雷他定鹽酸非索非那定嗜睡（%）2.1～6.80.70鎮(zhèn)靜（%）0.40.10精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知力損害

無(wú)論是美國(guó)和歐洲，都建議從事駕駛、操作機(jī)械、或從事危險(xiǎn)活動(dòng)的患者在服藥前考慮一下左西替利嗪所帶來(lái)的嗜唾、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害

對(duì)司機(jī)的駕駛行為沒(méi)有影響，不會(huì)增強(qiáng)乙醇對(duì)精神運(yùn)動(dòng)的損害

對(duì)司機(jī)的判斷力、反應(yīng)時(shí)間、駕駛行為沒(méi)有影響，即使合并1個(gè)單位劑量的酒精（相當(dāng)于0.3g/kg）《ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofDesloratadine,FexofenadineandLevocetirizineAComparativeReview》ClinPharmacokinet2008;47(4):217-230Theobjectiveeffectoncognitiveandpsychomotorfunctions第18頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四非索非那定——大分子地氯雷他定氯雷他定左西替利嗪西替利嗪依巴斯汀鹽酸非索非那定分子量310.82382.89461.81461.81469.62538.13分子量越大越不易透過(guò)血腦屏障第19頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四非索非那定——兩性離子兩性離子的優(yōu)勢(shì)：兩性離子為極性，水溶性大，脂溶性差；非索非那定的分配系數(shù)（logP，疏水性的度量）在中性PH處較低，logP=0.49,0.3）因此不易透過(guò)血腦屏障，中樞抑制作用弱。LinH,YooJW,RohHJ,etal.Transportofanti-allergicdrugsacrossthepassageculturedhumannasalepithelialcellmonolayer.EurJPharmSci2005;26(2):203-10特非那定：堿性分子帶有適度的親脂性鹽酸非索非那定：兩性離子第20頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四非索非那定——P-gp底物P-糖蛋白屬于流出性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞；ManabuTashiro.Nano-bio-imagingwithRadiopharmaceuticalsanditsApplicationtoHealthSciences第21頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四非索非那定——P-gp底物非索非那定通過(guò)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp通過(guò)限制非索非那定的吸收而減少其進(jìn)入大腦增加Fexofenadine流出性轉(zhuǎn)運(yùn)減少P-gp增加減少DMD37:529–535,2009第22頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四大分子量?jī)尚噪x子P-gp底物血腦屏障減少進(jìn)入增加排出非索非那定最少透過(guò)血腦屏障產(chǎn)生中樞抑制作用第23頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四非索非那定超常規(guī)劑量無(wú)明顯中樞抑制作用第24頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四關(guān)于抗組胺藥物心臟毒性問(wèn)題第25頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四心臟動(dòng)作電位的產(chǎn)生：K+、Na+和Ca++

等離子流動(dòng)。去極化：Na+迅速內(nèi)流伴隨著Ca++內(nèi)流(P波和RS波）；復(fù)極化：K+外流（T波）。心臟動(dòng)作電位的產(chǎn)生第26頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四mVItoIKsIK1IKrIK(ATP)(duringischaemia)Alterationinactionpotentialwithindividualblockadeofpotassiumchannel第27頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四病人（女性）電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈣和低鎂）藥物（影響心電活動(dòng)、藥物相互作用）心臟疾?。ㄏ忍煨訯T間期延長(zhǎng)、竇緩、房室阻滯、缺血性心臟病、心肌病、高血壓、心肌炎等）腦血管疾病（顱內(nèi)出血）全身疾?。ǜ尾?、腎病、甲低）ECG異常（QT延長(zhǎng)、繼發(fā)性雙束支傳導(dǎo)阻滯等）導(dǎo)致QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型心律異常的危險(xiǎn)因素第28頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四抗組胺藥物的心臟毒性

過(guò)量服用致死性心律失常臟器功能狀態(tài)合并用藥尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速藥物的特殊結(jié)構(gòu)血藥濃度QT間期延長(zhǎng)阻滯心臟K

通道心室復(fù)極延緩＋第29頁(yè)，共34頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)4分，星期四第2代抗組胺藥的藥理學(xué)特性總結(jié)地氯雷他定----左西替利嗪+---非索非那定---+

氯雷他定--++西替利嗪+---

潛在的藥物嗜睡抗膽堿新陳代謝藥物相互作用

1.Monroeetal.Araneimittelforschug.1992:42:11192.Nelsonetal.AnnSllergyAsthmsImmunol.2000.84.5173.Tannergrenetal.ClinPharmacolTher.2003:74:4234.Nicolasetal.ChemBiolI