28 肝炎病毒 (2)課件

第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

概述中國不僅是一個人口大國，而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我國均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個型別的流行情況嚴重。僅乙肝病毒感染者及攜帶者以達1.2億（全球3.5億）之多。可以說，病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染病。1、甲型肝炎病毒（HAV）與戊型肝炎病毒（HEV）由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者2、乙型（HBV）與丙型肝炎病毒（HCV）主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)3、丁型肝炎病毒（HDV）為一種缺陷病毒4、庚型肝炎病毒（HGV）5、TT型肝炎病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）Anti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowGeographicDistributionofHAVinfection

甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）1、生物學(xué)形狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：球形顆粒，屬小RNA病毒科，直徑27nm，無包膜，呈20面立體對稱，比腸道病毒更耐熱，60℃1h不被滅活，100℃5分鐘可滅活，對乙醚、酸（pH3.0）均有抵抗力，外面為一獨立外殼，內(nèi)含一個單鏈RNA分子（ss+RNA）生物學(xué)性狀與腸道病毒一致1982年國際病毒命名委員會曾將它定為小核糖核酸病毒科腸道病毒屬72型1973年Feinstone應(yīng)用免疫電鏡技術(shù)從急性肝炎患者糞便發(fā)現(xiàn)HAV的結(jié)構(gòu)由VP1～4四種多肽組成衣殼蛋白，有抗原性可誘生中和抗體（2）致病機制與免疫糞－口途徑傳播早期口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外病毒感染通常是一次感染終身免疫非溶細胞型病毒，不直接殺傷細胞病毒復(fù)制量與癥狀嚴重程度不一致，故認為免疫應(yīng)答參與損傷過程無慢性病例典型的甲肝是自限過程，大約三個月TimecourseofHAVinfection（3）微生物學(xué)檢查法1）、感染早期可檢測血清中的抗－HAVIgM2）、流行病學(xué)調(diào)查可檢測抗－HAVIgG3）、對已接種甲肝疫苗者檢測中和性抗－HAV抗體4）、直接檢測抗原或用分子生物學(xué)方法檢測病毒RNA（4）特異性預(yù)防1）、控制傳染源隔離治療急性期病人，患者所有廢棄物（排泄物、食具、床單、衣物）需嚴格消毒2）、切斷傳播途徑

養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣，水產(chǎn)品不宜生吃，水果蔬菜要洗干凈3）、被動免疫可用丙種球蛋白4）、免疫預(yù)防對象是未感染者，主要為兒童和與肝炎病人有密切接觸者，減毒活疫苗或滅活疫苗（注意滅活疫苗需多次注射，只能誘發(fā)體液免疫，保護時間不長，兒童時期接種易造成成年時期易感人群的積累，而隨著年齡增長，甲肝臨床癥狀加重，死疫苗不適宜甲肝高發(fā)的發(fā)展中國家）

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）

1、生物學(xué)形狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：1）、大球形顆粒（Dane顆粒）具有雙層衣殼結(jié)構(gòu)。外殼相當于包膜，由脂質(zhì)雙層和乙肝表面抗原（HBsAg）、多聚人血清白蛋白受體（PHSA-r）和前S抗原（Pre-S）組成。內(nèi)部有27nm的核心，表面相當于內(nèi)衣殼，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）。內(nèi)部有HBV的DNA和DNA多聚酶3）、HBV的管形顆粒由小球形顆粒串聯(lián)而成，內(nèi)無核酸，也存在于血流中（2）基因結(jié)構(gòu)與復(fù)制方式1）DNA是由3.2KB的長鏈L（-）和短鏈S（+）（約為L鏈的50%至85%長）組成的不完全雙鏈環(huán)狀DNA，長鏈載有病毒蛋白質(zhì)的全部密碼，有4個開放讀碼框架(ORF)，分別稱為S、C、P和X區(qū)2）、HBV的復(fù)制方式：HBV復(fù)制周期前S抗原（Pre-SAg）前S2蛋白S+PreS2編碼，226+55=281AA前S1蛋白S+PreS2+PreS1編碼，226+55+119=400AA與HBsAg、HBVDNA檢出相同，都說明病毒在復(fù)制Pre-S2抗原和人肝細胞表面都具有PHSA受體，通過PHSAr搭橋，HBV病毒易吸附于肝細胞表面部分解釋為什么HBV具有嗜肝細胞性2）、核心抗原：HBcAg，存在于Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)的表面，為內(nèi)衣殼成分，分子量22KD，由C基因編碼A、其外被HBsAg所覆蓋，故不易在血液中檢出；B、可在感染的肝細胞表面存在；C、刺激機體產(chǎn)生抗-HBc（IgG、IgM），均為非保護性抗體；D、抗-HBcIgM的存在，表明病毒在復(fù)制；3）、e抗原：HBeAg，由PreC和C基因共同編碼，15KD，HBcAg在細胞經(jīng)蛋白酶降解形成A、僅存在于Dane顆粒中；B、游離存在于血液中；C、為病毒復(fù)制及強傳染性的指標；D、產(chǎn)生抗－HBe，是預(yù)后良好的征象；2、致病性與免疫性（1）感染源：患者或無癥狀HBsAg攜帶者。其潛伏期較長（30-160d），潛伏期、急性期或慢性活動期，患者的血清都有傳染性。（2）傳播途徑：1）、血液、血制品

輸血、丙種球蛋白醫(yī)源性傳播：注射（吸毒）、手術(shù)、采血、針刺、撥牙、內(nèi)窺鏡檢查、紋身等接觸傳播：性、公共衛(wèi)生潔具、剃刀、吸血昆蟲2）、母嬰傳播宮內(nèi)感染相對少（<10%）主要是圍生期感染：產(chǎn)道、哺乳母親HBeAg陽性嬰兒感染機會大（90%）HBeAg陰性、抗HBe陽性嬰兒感染機率?。?0%—15%）（3）致病性與致病機制尚未完全明了，除直接損害肝細胞外，通過宿主的免疫應(yīng)答引起肝細胞的損傷和破壞1）、病毒致機體免疫應(yīng)答低下：病毒感染使靶細胞MHC-I類分子表達低下；2）、病毒發(fā)生變異：preC基因變異，不能正確翻譯出HBeAg，逃逸免疫；3）、細胞免疫損傷：CTL具有雙重性（清除病毒、損傷肝細胞）細胞免疫強弱與臨床過程輕重與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)免疫力過強可出現(xiàn)重癥肝炎，過低則是慢性肝炎、肝硬化4）、體液免疫損傷，免疫復(fù)合物性的免疫損傷，肝外損傷，如腎小球腎炎和關(guān)節(jié)炎（III型超敏反應(yīng)）；5）、自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：HBV感染后，肝細胞表面自身抗原—肝特異性脂蛋白抗原暴露

（4）HBV與原發(fā)性肝癌1）、流行病學(xué)方面乙肝患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率比對照高原發(fā)性肝癌患者有HBV感染標志者比自然人群多HBV感染者比陰性者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險性高217倍2）、動物模型WHV（土撥鼠肝炎病毒）可誘導(dǎo)土撥鼠肝硬化及原發(fā)性肝癌新生土撥鼠感染W(wǎng)HV三年后100%發(fā)生肝癌未感染鼠則無一只發(fā)生肝癌3）、病毒分子結(jié)構(gòu)；（HBxAg可反式激活細胞癌基因）肝癌細胞整合有HBV-DNA，約50％的整合基因片段是X基因片段免疫性體液免疫HBV的中和抗體抗HBs抗Pre-S2細胞免疫CTL是清除細胞內(nèi)病毒的主要機制細胞免疫處于較低水平則易轉(zhuǎn)為慢性3、微生物學(xué)檢查（1）HBV抗原、抗體檢測1）、HBsAg、抗-HBs2）、HBeAg、抗-HBe3）、抗HBc

（HBcAg）

病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析Pre-S1、Pre-S2和PHSA受體HBV新感染的標志，檢出表示HBV正在復(fù)制抗Pre-S1、抗Pre-S2中和病毒出現(xiàn)于急性乙肝恢復(fù)早期消失較快（3）血清HBVDNA檢測：核酸斑點雜交和PCR；（4）血清DNA多聚酶檢測；判定病毒是否在復(fù)制；4、防治原則（1）控制傳染源，切斷傳播途徑（2）人工自動免疫：疫苗HBsAg（血源性、基因工程)（3）人工被動免疫：高效價人乙肝血清球蛋白（HBIg）醫(yī)務(wù)人員或?qū)嶒炇夜ぷ魅藛THBsAg、HBeAg陽性母親的新生兒發(fā)現(xiàn)已誤用HBsAg陽性的血液或血制品者與HBsAg、HBeAg陽性者有密切性接觸者

丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）

1、生物學(xué)性狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：電鏡照片不清晰，40～60nm球形，有包膜，單正鏈RNA，對有機溶劑敏感（2）基因結(jié)構(gòu)與功能：（3）型別：細胞培養(yǎng)未成功，黑猩猩是唯一易感動物，由于不能培養(yǎng)，故尚不能進行血清分型，據(jù)基因序列差異，分為I－VI六個基因型，中國和亞洲流行多Ⅱ型，歐美為I型2、致病性與免疫性（1）致病性：1）、傳播途徑似HBV（輸血和血制品為主）；2）、是引起輸血后慢性肝炎、肝硬化或肝癌；3）、潛伏期：4-8周；4）、無癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見；5）、誘發(fā)肝外損傷：腎小球腎炎；（2）免疫性：免疫力不牢固（HCV基因組易變異）

HepatitisC-ClinicalFeatures潛伏期平均6-7周（2-26周）急性表現(xiàn)（黃疸）輕微(<20%)急性期死亡率低慢性感染率 75%-85%慢性肝炎 70%肝硬化 10%-20%慢性肝臟疾病導(dǎo)致死亡 1%-5%HCV不直接殺傷細胞病理免疫和細胞凋亡是造成傷害原因3、微生物學(xué)檢查（1）檢查病毒RNA：HCV在血中含量很少，不宜用核酸雜交法，套式RT-PCR、PCR-ELISAPCR-熒光法；（2）檢查病毒抗體：ELISA檢測抗-HCVIgG或IgM，若為陽性，表示已被HCV感染，不可獻血；3、防治原則（1）因HCV免疫原性不強及基因組易變異，目前尚無可用疫苗；（2）控制輸血傳播是目前最主要的預(yù)防措施丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus）

1、生物學(xué)性狀（1）HDV是一種缺陷病毒，不能獨立進行復(fù)制，必須在HBV或其它嗜肝DNA病毒輔助下才能增殖（2）由HBsAg構(gòu)成其衣殼，防止HDVRNA水解，由HBV提供（3）HDV定位于肝細胞核內(nèi)，在血液中由HBsAg包被，形成36-43nm球形顆粒；（4）單鏈環(huán)狀RNA（1.7Kb），含9個ORF敏感動物黑猩猩，土撥鼠和北京鴨等

HDV的結(jié)構(gòu)模式圖HDAg（即δ抗原）2、致病性與免疫性（1）致病性：1）、聯(lián)合感染（co-infection），即同時發(fā)生急性乙型肝炎和急性丁型肝炎；2）、重疊感染（superinfection），慢性乙型肝炎或HBsAg攜帶者發(fā)生急性HDV感染；HDV感染常導(dǎo)致乙肝癥狀加重與惡化，故暴發(fā)型肝炎發(fā)生時，應(yīng)考慮HBV和HDV共同感染（2）免疫性：HDAg刺激機體產(chǎn)生抗-HDIgM和IgG抗HDV不能清除病毒，為診斷指標HDVIgM和IgG持續(xù)存在，提示為HDV慢性感染3、微生物學(xué)檢查與防治（1）微生物學(xué)檢查：1）、ELISA檢測抗-HD；2）、斑點雜交或PCR法檢查HDV-RNA；（2）防治：丁型肝炎傳播途經(jīng)與乙型肝炎相似，故防治原則和措施似HBV

戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）

1、生物學(xué)性狀（1）球形，無包膜；（2）直徑27～34nm；（3）單正鏈RNA，3個ORF；（4）兩個基因型易感動物非洲綠猴、恒河猴、黑猩猩等

2、致病性與免疫性（1）主要為糞－口途徑傳播；（2）由膽汁經(jīng)糞便排出體外；（3）對肝細胞的直接損傷及免疫病理作用；（4）潛伏期2—9周，臨床表現(xiàn)為急性肝炎，6周即恢復(fù)少數(shù)重癥死亡，無慢性感染病例（5）孕婦感染常致流產(chǎn)或死胎；（6）抗-HEVIgG于半年后消失，故HEV仍可再感染；3、微生物學(xué)檢查（1）檢測HEV：EM或IEM；（2）檢測抗-HEVIgM；（3）RT-PCR檢測HEVRNA；（4）預(yù)防與甲肝類似庚型肝炎病毒（HGV）1995年發(fā)現(xiàn)與輸血后肝炎相關(guān)的肝炎病毒屬黃病毒科核酸為+ssRNA，9.5KB，編碼一個ORF不能在體外細胞中分離培養(yǎng)和傳代，黑猩猩、獼猴等多種動物易感感染世界分布經(jīng)血或腸道外傳播、垂直傳播和性傳播臨床感染急性和慢性過程HGV常與HBV/HCV/HIV合并感染診斷血清學(xué)方法或RT-PCRHGV是否嗜肝仍不清楚與疾病關(guān)系必須將HBV、HDV、HCV感染排除后才可確認問題肝炎病毒有哪些？甲型肝炎病毒的傳播方式、致病特點和預(yù)防原則簡述乙型肝炎病毒的生物學(xué)性狀、抗原抗體組成及檢出的意義、傳播方式、致病特點及預(yù)防原則丙型肝炎病毒的生物學(xué)特點和致病特點丁型肝炎病毒（HDV）的概念簡述戊型肝炎病毒傳播方式和致病特點

ABSTRACT

Hepatitisisaninflammationoftheliver.ViralhepatitisisnowthemostfrequentlyreportedinfectiousdiseaseinChina.Thereareatleastfivedifferentvirusescausinghepatitis,whicharehepatitisAvirus(HAV),hepatitisBvirus(HBV),hepatitisCvirus(HCV),hepatitisDvirus(HDV),andhepatitisEvirus(HEV).HAV,theetiologicalagentofhepatitistypeA,containssingle-strandedRNAandlacksanenvelope.Itcanbegrownincellculture.HBV,thecauseofhepatitistypeB,isanenvelopeddouble-strandedDNAvirus.HCVisapositive-strandedRNAvirus,classifiedasfamilyFlaviviridae（黃病毒科）,ge