2022年醫(yī)學專題-第十六章肝功能不全(YINJUN)

肝功能不全

(HepaticInsufficiency)病生教研室尹君2009.5第一頁，共五十頁。講述(jiǎngshù)內(nèi)容1.概述(ɡàishù)2.病因和分類3.機體的功能代謝變化4.肝性腦病第二頁，共五十頁。概述第三頁，共五十頁。肝實質(zhì)(shízhì)細胞肝非實質(zhì)細胞(xìbāo)肝星型細胞(xìbāo)肝竇內(nèi)皮細胞Kupffer細胞肝臟相關淋巴細胞肝臟的細胞組成肝臟肝細胞Kupffer細胞第四頁，共五十頁。肝臟(gānzàng)的生理功能分泌：膽汁(dǎnzhī)代謝：糖，脂肪，蛋白質(zhì)，維生素，激素合成：白蛋白，凝血因子，抗凝物質(zhì)，纖溶酶原解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物第五頁，共五十頁。各種(ɡèzhǒnɡ)病因肝臟(gānzàng)結(jié)構(gòu)(jiégòu)改變

變性

壞死

纖維化

肝硬化功能障礙

黃疸、出血、感染

腎功能障礙

腹水

肝性腦病第六頁，共五十頁。肝功能不全：各種導致肝損害因素作用于肝臟，引起肝細胞嚴重損害，并導致肝功能障礙，出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、頑固性腹腔(fùqiāng)積液及肝性腦病等一系列臨床綜合征。肝功能衰竭：肝功能不全的晚期階段肝腎綜合征肝性腦病肝功能不全第七頁，共五十頁。病因(bìngyīn)和分類第八頁，共五十頁。感染(病毒、細菌、寄生蟲等）藥物（細胞毒性、膽汁淤積(yūjī)）酒精（乙醛線粒體的損傷抑制蛋白合成分泌脂肪肝肝硬化）營養(yǎng)因素（營養(yǎng)缺乏毒物攝入）遺傳代謝障礙（肝豆狀核變性、原發(fā)性色素?。┟庖咭种撇∫?bìngyīn)第九頁，共五十頁。急性肝功能不全：急性重癥肝炎（病毒、藥物）進行性發(fā)展迅速發(fā)病數(shù)小時后出現(xiàn)黃疸很快進入昏迷狀態(tài)出血傾向常伴發(fā)腎衰竭慢性肝功能不全：肝硬化、部分肝癌晚期消化道出血感染堿中毒誘因作用(zuòyòng)后發(fā)生昏迷分類(fēnlèi)第十頁，共五十頁。功能(gōngnéng)代謝變化第十一頁，共五十頁。物質(zhì)代謝障礙1.糖代謝障礙：低血糖、糖耐量降低2.脂類代謝障礙：脂肪瀉、脂肪肝、血漿膽固醇增高3.蛋白質(zhì)代謝障礙：分泌性蛋白合成障礙，特別是白蛋白（水腫、運輸功能降低）4.維生素代謝障礙：維生素A、K、D吸收、儲存及轉(zhuǎn)化異常，導致(dǎozhì)暗適應障礙（夜盲癥）、出血傾向及骨質(zhì)疏松癥。

能量代謝障礙肝臟是糖、脂肪(zhīfáng)和蛋白質(zhì)氧化供能的重要器官。第十二頁，共五十頁。膽汁代謝(dàixiè)障礙

膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運載及排泄均由肝細胞完成。

黃疸(huángdǎn)高膽紅素血癥（血紅素非酯型膽紅素內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酯型膽紅素毛細膽管）肝內(nèi)膽汁淤積(yūjī)癥肝細胞對膽汁酸攝入、運載和排泄障礙，以致膽汁成分（膽鹽和膽紅素）在血液中儲留。第十三頁，共五十頁。激素代謝障礙(zhàngài)

激素的滅活：胰島素、雌激素、醛固酮、抗利尿激素蜘蛛痣特征：痣的中心(zhōngxīn)為一小紅點，周圍放射狀細絲，直徑約0.2-2厘米。壓迫痣的中心，可以使整個蜘蛛痣全部消失見于：慢性肝炎和肝硬化患者機制:體內(nèi)雌激素過多引起小動脈擴張肝掌第十四頁，共五十頁。凝血與抗凝血平衡紊亂

自發(fā)性出血(chūxiě)，如鼻出血(chūxiě)、皮下出血(chūxiě)

1.凝血因子合成減少(維生素K依賴的凝血因子）

2.抗凝物質(zhì)合成減少（蛋白C、抗凝血酶Ⅲ）

3.纖溶蛋白溶解功能異常（纖溶亢進）

4.血小板數(shù)量功能異常（骨髓抑制、脾功能亢進、消耗過多、釋放障礙、聚集性缺陷、收縮不良）

第十五頁，共五十頁。生物轉(zhuǎn)化功能障礙

內(nèi)源性、外源性生物活性/毒性(dúxìnɡ)物質(zhì)的蓄積

免疫功能障礙

Kupffer細胞(xìbāo)功能障礙和補體水平下降第十六頁，共五十頁。水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂1.肝性水腫：門脈高壓（纖維組織增生、肝動脈－門靜脈吻合支形成）血漿膠體滲透壓降低（低蛋白血癥）淋巴循環(huán)障礙（假小葉致肝竇內(nèi)壓增高，超過淋巴回流能力(nénglì)）鈉、水潴留（腎小球濾過率降低、醛固酮和抗利尿激素增多）2.電解質(zhì)紊亂：低鈉血癥：攝入不足、丟失過多、抗利尿激素增多低鉀血癥：攝入不足、醛固酮增多3.酸堿平衡紊亂：呼吸性堿中毒代謝性堿中毒第十七頁，共五十頁。器官功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)——肝性腦病泌尿系統(tǒng)(mìniàoxìtǒnɡ)——肝腎綜合征第十八頁，共五十頁。肝性腦病

(HepaticEncephalopathy，HE)第十九頁，共五十頁。概念由于急性(jíxìng)或慢性肝功能不全，使大量毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積，臨床上出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，最終出現(xiàn)肝性昏迷的神經(jīng)精神綜合征。同時(tóngshí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE第二十頁，共五十頁。臨床表現(xiàn)性格(xìnggé)行為輕微改變肝昏迷(hūnmí)=肝性腦??？精神(jīngshén)錯亂行為異?；杷杳裕ㄇ膀?qū)期）（昏迷前期）（昏睡期）（昏迷期）第二十一頁，共五十頁。病理學檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯(míngxiǎn)特異的形態(tài)學改變患者(huànzhě)神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示(jiēshì)其奧秘第二十二頁，共五十頁。

氨中毒學說(xuéshuō)

假性神經(jīng)遞質(zhì)學說

氨基酸失衡學說γ-氨基丁酸學說發(fā)病(fābìng)機制第二十三頁，共五十頁。（一）氨中毒(zhòngdú)學說(ammoniaintoxication)提出依據(jù)

80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)(chūxiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變

中心論點

嚴重肝病時氨的生成增多而清除不足，血氨升高；

增高的血氨進入腦組織，從而引起腦代謝和功能障礙。第二十四頁，共五十頁。①

鳥氨酸循環(huán)(xúnhuán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性1、血氨增高的原因---清除(qīngchú)↓，產(chǎn)生↑

（1）氨清除不足第二十五頁，共五十頁。肝衰竭蛋白質(zhì)NH3NH3尿素×血中NH3↑NH3↑第二十六頁，共五十頁。肝衰竭(shuāijié)蛋白質(zhì)NH3NH3urea×血中NH3↑門-體分流(fēnliú)NH3↑↑②

門--體分流(fēnliú):氨繞過肝臟尿素NH3第二十七頁，共五十頁。（2）氨生成過多1.腸粘膜淤血、水腫以及膽汁分泌減少,食物蛋白消化吸收排空障礙，細菌叢生，氨產(chǎn)生↑2.上消化道出血，血液蛋白產(chǎn)氨↑3.晚期合并(hébìng)腎功能障礙，非蛋白氮排泄障礙，彌散到腸腔中的尿素，經(jīng)尿素酶的作用，產(chǎn)氨↑4.肝性腦病患者躁動不安，肌肉中腺苷酸分解↑產(chǎn)氨↑腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中pH！不主張用堿性肥皂水灌腸。第二十八頁，共五十頁。高血氨的毒性(dúxìnɡ)作用1.干擾(gānrǎo)腦組織的能量代謝2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生(fāshēng)改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶3.對神經(jīng)細胞膜的抑制作用第二十九頁，共五十頁。氨中毒學說(xuéshuō)的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常2.部分患者血氨恢復正常后，昏迷程度(chéngdù)無相應好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關性第三十頁，共五十頁。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(xuéshuō)

假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位(bùwèi)堆積神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生(fāshēng)障礙神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導致昏迷部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復提出依據(jù)中心論點第三十一頁，共五十頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成(xíngchéng)（來源于芳香族氨基酸分解）

脫羧酶β-羥化酶苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺羥苯乙醇胺脫羧酶β-羥化酶第三十二頁，共五十頁。腸道正常(zhèngcháng)肝臟腦正常(zhèngcháng)代謝酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺單胺氧化酶脫羧酶第三十三頁，共五十頁。肝衰竭(shuāijié)門-體分流(fēnliú)羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶單胺氧化酶酪胺苯乙胺脫羧酶第三十四頁，共五十頁。意識(yìshí)的形成

腦干上行(shàngxíng)網(wǎng)狀激動系統(tǒng)(ascendingreticularactivatingsystem,ARAS)丘腦(qiūnǎo)大腦半球去甲腎上腺素和多巴胺是ARAS中重要神經(jīng)遞質(zhì)第三十五頁，共五十頁。正常(zhèngcháng)神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)第三十六頁，共五十頁。次級(cìjí)神經(jīng)元興奮正常(zhèngcháng)神經(jīng)遞質(zhì)突觸次級神經(jīng)元無法(wúfǎ)正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體突觸正常情況肝衰竭第三十七頁，共五十頁。芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸(BCAA)

亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸AAA

BCAA由正常(zhèngcháng)3～3.5變?yōu)?.6～1.2（三）血漿氨基酸失衡(shīhénɡ)學說第三十八頁，共五十頁。中心(zhōngxīn)論點肝功能障礙(zhàngài)門-體分流(fēnliú)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進假性神經(jīng)遞質(zhì)生成胰島素BCAAAAA胰高血糖素胰島素BCAAAAA第三十九頁，共五十頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色胺羥化多巴多巴胺↓去甲腎上腺素×××苯丙aa酪aa色aa氨基酸失衡引起腦病的機制×第四十頁，共五十頁。1.血液和腦組織中GABA含量↑腸道來源(láiyuán)

GABA在肝內(nèi)清除血腦屏障對GABA的通透性↑2.腦突觸后膜GABA受體↑

（四）γ-氨基丁酸學說(xuéshuō)γ-氨基丁酸（GABA）是最主要的抑制性神經(jīng)(shénjīng)介質(zhì)第四十一頁，共五十頁。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用(zuòyòng)示意圖GABA與GABA－A受體結(jié)合后引起突觸后膜Cl－通道開放，導致細胞靜息電位(diànwèi)超極化，產(chǎn)生突觸后抑制第四十二頁，共五十頁。肝性腦病誘發(fā)(yòufā)因素上消化道出血(chūxiě)腎功能障礙(zhàngài)鎮(zhèn)定、止痛、麻醉劑使用不當過量的蛋白質(zhì)飲食堿中毒（呼吸性、代謝性）感染第四十三頁，共五十頁。肝性腦病防治(fángzhì)原則病因(bìngyīn)防治消除誘因

恰當使用麻醉、止痛、安眠鎮(zhèn)定等類藥物控制(kòngzhì)上消化道出血和感染控制蛋白質(zhì)的攝入及防止便秘注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)第四十四頁，共五十頁。發(fā)病(fābìng)學治療降低血氨（乳果糖、抗菌素、谷氨酸或精氨酸）應用(yìngyòng)左旋多巴(增加腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)含量）糾正氨基酸失衡（補充支鏈氨基酸）應用苯二氮卓受體阻斷劑（抑制GABA受體）第四十五頁，共五十頁。Thanks第四十六頁，共五十頁。（三）糖原(tánɡyuán)的合成過程1、磷酸化：6-P-葡萄糖的生成(shēnɡchénɡ)；2、異構(gòu)：1-P-葡萄糖的生成；3、轉(zhuǎn)型：二磷酸尿苷葡萄糖UDPG的生成；第一階段：活化(huóhuà),由葡萄糖生成UDPG(uridinediphosphateglucose)，是一耗能過程。第二階段：縮合

4、葡萄糖直鏈的延長；第三階段：分支

5、糖原生成；6、UDP的再生；第四十七頁，共五十頁。糖原(tánɡyuán)的合成過程

己糖激酶葡萄糖16-磷酸葡萄糖

ATPADP2

磷酸葡萄糖變位酶

1-磷酸葡萄糖

UTPADP

UDPG焦磷酸化酶

3

6ATPPPi