微生物與腫瘤課件

微生物與腫瘤Infectiousagentsandcancer微生物與腫瘤Infectiousagentsandca1與腫瘤相關(guān)的微生物RNA病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA病毒皰疹病毒科的大多數(shù)成員如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等腺病毒科的腺病毒乳多空病毒科的SimianVirus40(SV40)

MurinePolyomaVirusJCvirus,BKvirus嗜肝病毒科的HBV人乳頭瘤病毒科的HPV細(xì)菌：幽門螺桿菌與腫瘤相關(guān)的微生物RNA病毒：2Virusescausecancer30-40%ofcancersareknowntohaveviraletiologyButasmoreresearchisdone,thispercentageislikelytobefoundtobehigherVirusescausecancer3與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1908年Ellerman和Bang用雞白血病的無細(xì)胞濾液感染雞，雞可發(fā)生白血病1911年Rous用可過濾因子成功地誘發(fā)了雞的肉瘤。1947年Claude等觀察到病毒顆粒,命名為Rous肉瘤病毒

1908年發(fā)現(xiàn)Avianleukemiavirus.EllermannV,BangO.Experimentelleleukamiebeihuhnern.ZentralblBakteriolParasitenkdInfektionskrHyg1908;46:595–7.1911年發(fā)現(xiàn)AvianRoussarcomavirus(RSV)第一個(gè)被證實(shí)的腫瘤病毒.RousP.Asarcomaofthefowltransmissiblebyanagentseparablefromthetumorcells.JExpMed1911;13:397–9.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1908年Ellerman和Ba4Rous肉瘤病毒是第一個(gè)被證實(shí)的RNA腫瘤病毒。對(duì)于腫瘤病毒與宿主細(xì)胞相互關(guān)系的研究，逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)和第一個(gè)癌基因(src基因)在病毒基因中的定位等,都是在這一系統(tǒng)中研究獲得的具有重要意義的結(jié)果。Rous肉瘤病毒是第一個(gè)被證實(shí)的RNA腫瘤病毒。5Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)

Shope肉瘤病毒1933年Shope將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移植試驗(yàn)，發(fā)生浸潤性鱗癌，并證明兔粘液瘤、纖維瘤和乳頭狀瘤均由病毒引起，稱為Shope肉瘤病毒。1933年發(fā)現(xiàn)Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)ShopeRE,HurstEW.Infectiouspapillomatosisofrabbits;withanoteonthehistopathology.JExpMed1933;58:607–241935年用CRPV在家兔模型中誘發(fā)腫瘤,第一個(gè)被證實(shí)的DNA腫瘤病毒.RousP,BeardJW.Theprogressiontocarcinomaofvirus-inducedrabbitpapillomas(Shope).JExpMed1935;62:523–48.Cottontailrabbitpapillomavir61936年發(fā)現(xiàn)Mousemammarytumorvirus1951年發(fā)現(xiàn)Murineleukemiavirus1951年Gross分離出小鼠白血病病毒，并陸續(xù)報(bào)道了病毒引起的大鼠、豚鼠、貓、狗、猴白血病。1953年發(fā)現(xiàn)Mousepolyomavirus1953-1954年發(fā)現(xiàn)Humanadenovirus1960年發(fā)現(xiàn)Simianvirus40(SV40)SweetBH,HillemanMR.Thevacuolatingvirus,SV40.ProcSocExpBiolMed1960;105:420–7.1962年SV40在倉鼠中誘發(fā)腫瘤1962年發(fā)現(xiàn)人腺病毒在倉鼠中誘發(fā)腫瘤(第一個(gè)被證實(shí)有致瘤特性的人類病毒)TrentinJJ,YabeY,TaylorG.Thequestforhumancancerviruses.Science1962;137:835–41.1936年發(fā)現(xiàn)Mousemammarytumorvir7與腫瘤相關(guān)的微生物研究史

1962年Burkitt從流行病學(xué)調(diào)查和地理流行病學(xué)分析，認(rèn)為東非兒童中高發(fā)的特殊類型的淋巴瘤可能與傳染因子有關(guān)。1964年Epstein和Barr在淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)病毒，命名為EB病毒。

Epstein,M.A.,Barr,Y.M.&Achong,B.G.VirusparticlesinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.Lancet15,702–703(1964).Epstein-Barrvirus與Burkitt’slymphoma相關(guān)(第一個(gè)證實(shí)的人類腫瘤病毒)EpsteinMA,HenleG,AchongBG,BarrYM.MorphologicalandbiologicalstudiesonavirusinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.JExpMed1965;121:761–70.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1962年Burkitt從流行病學(xué)8與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1967-1968年發(fā)現(xiàn)HepatitisBvirus(HBV)BlumbergBS,GerstleyBJ,HungerfordDA,LondonWT,SutnickAI.Aserumantigen(Australiaantigen)inDown’ssyndrome,leukemia,andhepatitis.AnnInternMed1967;66:924–31.OkochiK,MurakamiS.ObservationsonAustraliaantigeninJapanese.VoxSang1968;15:374–85.PrinceAM.Anantigendetectedinthebloodduringtheincubationperiodofserumhepatitis.ProcNatlAcadSciUSA1968;60:814–21.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1967-1968年發(fā)現(xiàn)Hepat9與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1970年發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶BaltimoreD.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRNAtumourviruses.Nature1970;226:1209–11.TeminHM,MizutaniS.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRoussarcomavirus.Nature1970;226:1211–3.1976年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞來源的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggene(s)ofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature1976;260:170–3.1975年發(fā)現(xiàn)HBV感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌之間的聯(lián)系BlumbergBS,LarouzeB,LondonWT,etal.TherelationofinfectionwiththehepatitisBagenttoprimaryhepaticcarcinoma.AmJPathol1975;81:669–82.1974-1984年發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌之間的聯(lián)系zurHausenH.Condylomataacuminataandhumangenitalcancer.CancerRes1976;36:794.zurHausenH,MeinhofW,ScheiberW,BornkammGW.Attemptstodetectvirus-specificDNAinhumantumors.I.NucleicacidhybridizationswithcomplementaryRNAofhumanwartvirus.IntJCancer1974;13:650–6.BoshartM,GissmannL,IkenbergH,KleinheinzA,ScheurlenW,zurHausenH.AnewtypeofpapillomavirusDNA,itspresenceingenitalcancerbiopsiesandincelllinesderivedfromcervicalcancer.EMBOJ1984;3:1151–7.DurstM,GissmannL,IkenbergH,zurHausenH.ApapillomavirusDNAfromacervicalcarcinomaanditsprevalenceincancerbiopsysamplesfromdifferentgeographicregions.ProcNatlAcadSciUSA1983;80:3812–5.1976年HBV疫苗研制成功并用于預(yù)防原發(fā)性肝細(xì)胞癌(第一個(gè)腫瘤疫苗)BuynakEB,RoehmRR,TytellAA,BertlandAUII,LampsonGP,HillemanMR.VaccineagainsthumanhepatitisB.JAMA1976;235:2832–4.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1970年發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶10與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1979年發(fā)現(xiàn)p53腫瘤抑制基因LaneDP,CrawfordLV.TantigenisboundtoahostproteininSV40-transformedcells.Nature1979;278:261–3.LinzerDI,LevineAJ.Characterizationofa54KdaltoncellularSV40tumorantigenpresentinSV40-transformedcellsanduninfectedembryonalcarcinomacells.Cell1979;17:43–52.1980年發(fā)現(xiàn)HumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-1)PoieszBJ,RuscettiFW,GazdarAF,BunnPA,MinnaJD,GalloRC.DetectionandisolationoftypeCretrovirusparticlesfromfreshandculturedlymphocytesofapatientwithcutaneousT-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA1980;77:7415–9.1981年發(fā)現(xiàn)HTLV-1感染與成人T細(xì)胞白血病之間的聯(lián)系(在逆轉(zhuǎn)錄病毒科中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類腫瘤病毒)HinumaY,NagataK,HanaokaM,etal.AdultT-cellleukemia:antigeninanATLcelllineanddetectionofantibodiestotheantigeninhumansera.ProcNatlAcadSciUSA1981;78:6476–80.1988年證實(shí)Rb腫瘤抑制基因產(chǎn)物與DNA腫瘤病毒致癌蛋白之間發(fā)生相互作用DeCaprioJA,LudlowJW,FiggeJ,etal.SV40largetumorantigenformsaspecificcomplexwiththeproductoftheretinoblastomasusceptibilitygene.Cell1988;54:275–83.WhyteP,BuchkovichKJ,HorowitzJM,etal.Associationbetweenanoncogeneandananti-oncogene:theadenovirusE1Aproteinsbindtotheretinoblastomageneproduct.Nature1988;334:124–9.1989年發(fā)現(xiàn)HCV以及它與原發(fā)性肝細(xì)胞癌之間的聯(lián)系ChooQL,KuoG,WeinerAJ,OverbyLR,BradleyDW,HoughtonM.IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science1989;244:359–62.ColomboM,KuoG,ChooQL,etal.PrevalenceofantibodiestohepatitisCvirusinItalianpatientswithhepatocellularcarcinoma.Lancet1989;2:1006–8.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1979年發(fā)現(xiàn)p53腫瘤抑制基因11與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1991-1993研制成功預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗1994年發(fā)現(xiàn)KSHV與Kaposi肉瘤之間的聯(lián)系ChangY,CesarmanE,PessinMS,etal.Identificationofherpesvirus-likeDNAsequencesinAIDSassociatedKaposi’ssarcoma.Science1994;266:1865–9.2005年諾貝爾獎(jiǎng)授予幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)者2006年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)HPV疫苗用于預(yù)防宮頸癌2009年諾貝爾獎(jiǎng)授予HPV和HIV發(fā)現(xiàn)者與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1991-1993研制成功預(yù)防宮頸癌12腫瘤病毒的特征1、誘發(fā)腫瘤：在實(shí)驗(yàn)條件下，有的腫瘤病毒能在同一動(dòng)物引起多種腫瘤，如多瘤病毒可使小鼠產(chǎn)生23種不同部位和不同組織類型的腫瘤；有的腫瘤病毒可使多種動(dòng)物發(fā)生腫瘤，如雞肉瘤病毒不僅誘發(fā)禽類的腫瘤，也可誘發(fā)哺乳動(dòng)物發(fā)生腫瘤。腫瘤病毒的特征1、誘發(fā)腫瘤：132、傳播方式:

腫瘤病毒可以在動(dòng)物界以潛伏狀態(tài)廣泛存在，通過直接接觸感染或通過胎盤、乳汁感染子代。病毒誘發(fā)腫瘤與很多因素有關(guān)，如宿主的遺傳特征、性別、內(nèi)分泌狀況、免疫狀態(tài)、年齡以及病毒的致癌強(qiáng)度等等。3、細(xì)胞轉(zhuǎn)化：腫瘤病毒在體外能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征與體內(nèi)腫瘤細(xì)胞相似。2、傳播方式:

腫瘤病毒可以在動(dòng)物界以潛伏狀態(tài)廣泛存14腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)存在的形式：（1）完整病毒（2）僅有核酸，不能合成病毒外殼（3）僅有核酸，或部分核酸片段與細(xì)胞核酸整合，不能產(chǎn)生完整病毒腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)存在的形式：（1）完整病毒15腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞的方式1、增殖性感染（productiveinfection):又稱裂解性感染（lyticinfection),腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞后,病毒基因可充分表達(dá)，病毒繁殖、復(fù)制，產(chǎn)生感染性子代→細(xì)胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productiveinfection)：腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制率很低或完全不復(fù)制，但病毒核酸整合與細(xì)胞染色體上，使細(xì)胞發(fā)生遺傳性改變即轉(zhuǎn)化，細(xì)胞轉(zhuǎn)化后可獲得無限生長的特性，因?yàn)槟[瘤病毒在某一階段被阻斷，所以并非所有的病毒基因均能表達(dá)。腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞的方式1、增殖性感染（productiv16細(xì)胞感染病毒后的變化1、病毒繁殖：引起細(xì)胞裂解死亡，導(dǎo)致?lián)p害性疾病，多為急性；2、整合：病毒核酸整合于細(xì)胞核酸中，使細(xì)胞發(fā)生遺傳性改變，即轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致增生性疾病，發(fā)生腫瘤。細(xì)胞感染病毒后的變化1、病毒繁殖：引起細(xì)胞裂解死亡，導(dǎo)致17細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1、形態(tài)與行為的改變：a.

梭形細(xì)胞圓化、增大、母細(xì)胞化；b.對(duì)附著體的粘著力減弱，細(xì)胞相互間的走向失去正常規(guī)律性，失去接觸抑制，細(xì)胞重疊生長，可以懸浮生長，軟瓊脂生長(集落形成)，微腫瘤樣的細(xì)胞灶斑.c.

生長時(shí)減少對(duì)血清成分的需要，糖原酵解獲得能量。細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1、形態(tài)與行為的改變：182、細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)變化：糖運(yùn)送加快，透明質(zhì)酸成分增加，失去胞漿微絲狀物，出現(xiàn)胚胎抗原或病毒相關(guān)抗原等；3、非表面性的生化改變：如釋放蛋白酶類，胚胎基因再行活化，激素產(chǎn)生異常等。4、若真正發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)化，接種到適合的動(dòng)物宿主可形成腫瘤。2、細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)變化：19研究人類腫瘤病毒病因的技術(shù)方法1、細(xì)胞培養(yǎng)：（1）建立腫瘤細(xì)胞株：研究細(xì)胞內(nèi)是否有病毒或病毒的痕跡；（2）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)：鑒定分離的病毒是否具有致腫瘤的特性，如人EBV能使正常人的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成類淋巴母細(xì)胞(LCL)，轉(zhuǎn)化細(xì)胞帶有病毒基因，可連續(xù)傳代。研究人類腫瘤病毒病因的技術(shù)方法1、細(xì)胞培養(yǎng)：20（3）細(xì)胞融合：將帶有病毒基因而無完整病毒的T細(xì)胞，在滅活的仙臺(tái)病毒作用下與敏感細(xì)胞融合成雜交細(xì)胞，這樣可去除T細(xì)胞內(nèi)對(duì)病毒基因的抑制作用，從而復(fù)活T細(xì)胞內(nèi)的病毒。（4）藥物激活腫瘤病毒：嘧啶類似物(正丁酸、TPA)可激活T細(xì)胞中的腫瘤病毒（3）細(xì)胞融合：將帶有病毒基因而無完整病毒的T細(xì)胞，在滅活212.用無胸腺小鼠建立人類腫瘤的移植瘤株如用無胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，該細(xì)胞株有EBV抗原和核抗原，移植瘤株的體外培養(yǎng)物有EBV顆粒出現(xiàn)，或較純的上皮鱗癌。2.用無胸腺小鼠建立人類腫瘤的移植瘤株如用無胸腺小鼠建立了223、電鏡觀察：如EBV首先是用電鏡在癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的；4、血清學(xué)方法：如IFA,免疫擴(kuò)散，免疫電泳，放射免疫等；5、流行病學(xué)方法：血清流行病學(xué)調(diào)查，研究病毒與腫瘤的關(guān)系；6、分子生物學(xué)與生物化學(xué)技術(shù)：如核酸雜交法發(fā)現(xiàn)鼻咽癌上皮細(xì)胞和鼻咽部非癌細(xì)胞有EBV基因；7、疫苗試用：阻斷作用。擬用EBV疫苗，預(yù)防和控制非洲兒童Burkitt淋巴瘤，是否可預(yù)防EBV感染和降低鼻咽癌發(fā)病率？3、電鏡觀察：如EBV首先是用電鏡在癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的；23確定病毒致癌作用

必須具備以下五個(gè)條件：1、病毒感染在腫瘤發(fā)生之前；2、在腫瘤內(nèi)找到病毒或病毒抗原；3、體外培養(yǎng)的瘤細(xì)胞能產(chǎn)生相應(yīng)病毒的抗原；4、病毒能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，并能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘發(fā)癌瘤；5、用免疫措施預(yù)防病毒感染能降低腫瘤的發(fā)生率。確定病毒致癌作用

必須具備以下五個(gè)條件：1、病毒感染在腫瘤發(fā)24微生物與腫瘤課件25微生物與腫瘤課件26癌基因ONCOGENEAgenethatcodesforaproteinthatpotentiallycantransformanormalcellintoamalignantcellAnoncogenemaybetransmittedbyavirusinwhichcaseitisknownasaVIRALONCOGENE病毒癌基因v-onc癌基因ONCOGENE病毒癌基因v-onc27ViralOncogeneV-onc細(xì)胞原癌基因CellularProto-oncogeneC-onc細(xì)胞原癌基因通過點(diǎn)突變，擴(kuò)增，獲得啟動(dòng)子，易位等而被激活變成真正意義上的癌基因ViralOncogene細(xì)胞原癌基因CellularP28癌基因的分類編碼生長因子和生長因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白GTP結(jié)合蛋白核里的轉(zhuǎn)錄因子蛋白癌基因產(chǎn)物都能促進(jìn)細(xì)胞生長和分化癌基因的分類癌基因產(chǎn)物都能促進(jìn)細(xì)胞生長和分化29CellCycleControlGoG2SMG1OncogeneSuppressorgeneCellCycleControlGoG2SMG1Onco30抑癌基因Tumorsuppressorgenes抑癌基因產(chǎn)物常常能抑制細(xì)胞分裂，能控制細(xì)胞分裂周期處于某一點(diǎn)上（checkpoint)。Firstdiscoveredin1960sbyHenryHarris.Harrisfusedtumorcellswithnormalcellsanddiscoveredsomeofthehybridcellswerenormal.Harrishypothesizedthatthenormalcellsproducedgeneproductsthatsuppresseduncontrolledcellproliferation.Somecancersshowdeletionsofspecificsites(tumorrepressorgenes)thatnormallyinhibitcellgrowthanddivision.e.g.,breastcancer,coloncancer,lungcancerTwomutations(oneoneachallele)arerequiredtoinactivatetumorsuppressorgenes.抑癌基因Tumorsuppressorgenes抑癌基因31抑癌基因TumorsuppressorgenesRb基因（Retinoblastoma視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤tumorcellspossesspointmutationsordeletions,whichrenderpRBdefective）pRBisexpressedineverytissuethathasbeenexaminedandregulatesthecellcycle.p53基因抑癌基因TumorsuppressorgenesRb基因32RbGeneMutantRbMutantRbRbRbRbproteinBindsandcontrolscellcycle

TurnsoffDNAreplicationNobinding-GrowthcontinuesMutantRb抑癌基因Tumorsuppressorgenes突變，產(chǎn)生的是失活的抑癌蛋白，細(xì)胞恢復(fù)分裂生長FunctionlostHeterozygoteHomozygoteRbGeneMutantRbMutantRbRbRbR33Tumorsuppressor

proteinsandoncoproteinDNAvirusoncoproteinsandcellularproteinVirusoncoproteinsCellulartargetsPolyomavirusSV40Tantigenp53,pRbtantigenPP2AHumanpapollomavirusE6p53,DLG,MAG-1E7pRbBovinepapollomavirusE5PDGFβreceptorAdenovirusE1ApRbE2B-55-Kp53HerpesvirusEBVLMP1TRAFsTumorsuppressorproteinsand34RbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinues105kD病毒基因編碼的癌蛋白與抑癌蛋白R(shí)b結(jié)合，解除細(xì)胞周期控制，細(xì)胞加速分裂導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最后致癌RbGeneRbRbproteinRbStopsrep35P53geneP53geneP53geneP53P53DNAStopsreplicationHepatitisCP53replicationreplicationPapillomaproteolysisP53Papilloma病毒基因編碼的癌蛋白與抑癌蛋白P53結(jié)合，解除細(xì)胞周期控制，細(xì)胞加速分裂導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最后致癌P53geneP53geneP53geneP53P5336CellwithduplicatedchromosomeChromosomeduplicationDNAsynthesisCelldivisionmitosisG1SG2MDNArepair(e.g.p53)Initiateapoptosis1.excessiveproliferation2.FailureofdamagedcellstorepairtheirDNA3.FailureofdamagedcellstoundergoapoptosisInactivationoftumoursuppressorgenes:HumanpapillomavirusCellwithduplicatedchromosom37癌癥發(fā)生的機(jī)制癌基因活化抑癌基因失活癌癥發(fā)生的機(jī)制癌基因活化38根據(jù)腫瘤病毒基因組核酸的不同，

可以分為兩大類：1.DNA腫瘤病毒2.RNA腫瘤病毒根據(jù)腫瘤病毒基因組核酸的不同，

可以分為兩大類：1.DNA39RNA腫瘤病毒RNA腫瘤病毒40逆轉(zhuǎn)錄病毒科是一組含逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒，共分7個(gè)屬

代表病毒形態(tài)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬雞Rouse肉瘤病毒(Rousesarcomavirus)C型(alpharetrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬鼠乳腺腫瘤病毒(mousemammarytumorvirus)B型、D型(betaretrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬M(fèi)oloney鼠肉瘤病毒（Moloneymurinesarcomavirus）C型(Gammaretrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒（HumanT-lymphotropicvirus,HTLV)—(Deltaretrovirus)牛白血病病毒（bovineleukemiavirus,BLV)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬大眼獅占皮膚肉瘤病毒（walleyedermalsarcomavirus,WDSV)—(Epsilonretrovirus)慢病毒屬人類免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)D型Lentivirus猴免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiencyvirus,SIV)馬傳染性貧血病毒（equineinfectiousvirus,EIAV)泡沫病毒屬牛、馬、人泡沫病毒（foamyvirus)未成熟顆粒(Spumavirus)

逆轉(zhuǎn)錄病毒科是一組含逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒，共分7個(gè)屬41Endogenous內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒Endogenous內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒42RetrovirusRetrovirus43LifecycleoftheRoussarcomavirusLifecycleoftheRoussarcoma44Chrickenc-srcproto-oncogeneandandv-srconcogene.Chrickenc-srcproto-oncogene45

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirus

RU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”SRC一些逆轉(zhuǎn)錄病毒具有額外的基因RU5GAG46FelineSarcomaVirus(FSV)RU5dGAG

FMS

dENV

U3RAvianMyelocytomaVirus(MC29)RU5dGAGMYC

dENVU3RAvianMyeloblastosisVirusRU5GAGPOLMYB

U3R一些逆轉(zhuǎn)錄病毒用癌基因替換其正?；?，是缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒FelineSarcomaVirus(FSV)R47ALV能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組的很多位點(diǎn)。但是在腫瘤中它常常整合進(jìn)相同的位點(diǎn)（或有限數(shù)量的位點(diǎn)）。說明腫瘤常起源于一個(gè)突變的細(xì)胞。而且這個(gè)整合的位點(diǎn)對(duì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生至關(guān)重要。鳥類髓細(xì)胞瘤病毒其整合位點(diǎn)與細(xì)胞原癌基因C-myc很近，細(xì)胞原癌基因在被插入的病毒帶的啟動(dòng)子啟動(dòng)表達(dá)，從而啟動(dòng)致癌過程。ALV能整合進(jìn)宿主細(xì)胞基因組的很多位點(diǎn)。但是在腫瘤中它常常48逆轉(zhuǎn)錄病毒根據(jù)其致腫瘤的機(jī)理分為兩類轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒Transducingretroviruses非轉(zhuǎn)導(dǎo)型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒Cis-actingnontransducingretrovirus

非轉(zhuǎn)導(dǎo)型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒trans-activating/nontransducinglong-latencyretrovirus：如HTLV-I逆轉(zhuǎn)錄病毒根據(jù)其致腫瘤的機(jī)理分為兩類轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒Tran49轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒Transducingretroviruses都帶有病毒癌基因（或從宿主細(xì)胞來的細(xì)胞原癌基因）病毒癌基因?yàn)椴《緩?fù)制非必須病毒癌基因整合后可大量表達(dá)，但病毒常常是缺陷性病毒，需要輔助病毒才能復(fù)制。c-ONCcellHostDNAv-ONCHostDNAc-ONCv-ONCcell轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒Transducingretrovirus50非轉(zhuǎn)導(dǎo)型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒Cis-actingretroviruses

不帶有癌基因。

病毒的所有基因都存在。病毒具有復(fù)制性Promoter-insertiononcogenesisEnhancer非轉(zhuǎn)導(dǎo)型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒Cis-actingretrov51致瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒感染轉(zhuǎn)化細(xì)胞的機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)癌基因到靶細(xì)胞非轉(zhuǎn)導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒插入靶細(xì)胞后，通過順式激活原件激活細(xì)胞原癌基因3)非轉(zhuǎn)導(dǎo)型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒通過病毒表達(dá)蛋白與宿主細(xì)胞中的某些蛋白結(jié)合后反式激活細(xì)胞原癌基因proteins-transactivation致瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒感染轉(zhuǎn)化細(xì)胞的機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)癌基因到52人類T細(xì)胞白血病病毒HumanTcellLeukemiaVirustypeI(HTLV-I)70年代初在日本特別是南部沿海濕熱地區(qū)，成人T細(xì)胞白血病(ATL)高發(fā)，Miyoshi等人從一例男性ATL病人外周血與臍血共培養(yǎng)建立了MF-1細(xì)胞株。1979年Hinuma等人在這株細(xì)胞中觀察到新的C型RNA病毒，稱成人T細(xì)胞白血病病毒（ATLV）。clonalmalignancyofinfectedmatureCD4+Tcells與此同時(shí)美國NIH的Gallo等人從皮膚型T細(xì)胞白血病病人外周血建了CTC-2細(xì)胞株，分離到人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV），與ATLV在免疫學(xué)和分子雜交方面相同。1983年在美國冷泉港舉行的T細(xì)胞白血病病毒會(huì)上，將此兩種病毒命名為HTLV-I。1982年從美國西雅圖1例毛細(xì)胞白血病病人脾建立的細(xì)胞中分離出C型病毒，其核心抗原P24與HTLV-1不同，但具一定同源性，故稱HTLV-II。1980年法國巴斯德研究所從一例淋巴腺病綜合癥(LAS)病人分離到1株新的逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為淋巴腺病綜合癥相關(guān)病毒(LAV)。同時(shí)Gallo實(shí)驗(yàn)室也報(bào)道分離出類似病毒，稱HTLV-Ⅲ。研究表明LAV

/

HTLV-

Ⅲ與人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)。國際病毒命名委員會(huì)將此兩種病毒定名為免疫缺陷病毒（HIV）,屬逆轉(zhuǎn)錄病毒中的慢病毒科。人類T細(xì)胞白血病病毒HumanTcellLeukemi53HTLV-Igenome

9kilobaseRNAgenomeHTLV-Idoesnotcarryacellular-derivedoncogene屬于非轉(zhuǎn)導(dǎo)型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒與致癌有關(guān)的病毒蛋白是Tax但TaxandRev是調(diào)節(jié)蛋白Tax不是癌基因，與病毒復(fù)制必須Essentialforviralreplication調(diào)節(jié)其他病毒基因表達(dá)FunctioninviralgeneexpressionLTRLTRgagpolenvtaxrevproHTLV-Igenome9kilobaseRNAg54TaxandOncogenesisTax是40kda的磷酸化蛋白，是HTLV-1的主要癌蛋白。 與細(xì)胞內(nèi)某些因子協(xié)同與HTLV-I基因組的LTR結(jié)合后能激活HTLV-I基因組的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)病毒基因的表達(dá)，

與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子和信號(hào)分子相互作用能增強(qiáng)或抑制某些細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)。Tax基因在成纖維細(xì)胞中表達(dá)能促進(jìn)ras引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化表達(dá)Tax的轉(zhuǎn)基因鼠能引起腫瘤TaxandOncogenesis55微生物與腫瘤課件56微生物與腫瘤課件57微生物與腫瘤課件58微生物與腫瘤課件59Tax是HTLV-1的主要致癌蛋白。

Tax是反式激活轉(zhuǎn)錄因子，和細(xì)胞內(nèi)的輔助蛋白結(jié)合活化NF-B

Tax是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，滅活p53，活化cyclinD,cdk2,4,and6，使Rb磷酸化，誘導(dǎo)G1/S轉(zhuǎn)化Tax的致癌機(jī)制Tax是HTLV-1的主要致癌蛋白。Tax的致癌機(jī)制60DNA腫瘤病毒通過病毒基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)化細(xì)胞包括:

HPVhepatitisBvirusEBVHHVAdenoviruses等DNAtumorvirus基因產(chǎn)物誘導(dǎo)細(xì)胞DNA復(fù)制酶產(chǎn)生來為病毒復(fù)制服務(wù)。DNA腫瘤病毒61HumanPapillomaViruses(HPV)引起宮頸癌型別超過100種有30多種與生殖器病變有關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)型如HPV第16,18型有致癌性低風(fēng)險(xiǎn)型如HPV第6,11型低致癌性外生殖器部位之疣HumanPapillomaViruses(HPV)引62HPV和其他癌癥也有相關(guān)性*Includescancerandintraepithelialneoplasia1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.JPathol.1999;189:12–19.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.HerreroR,CastellsaguéX,PawlitaM,etal.JNatlCancerInst.2003;95:1772–1783.HPV和其他癌癥也有相關(guān)性*Includescancer63HPV主要的轉(zhuǎn)化蛋白是E6andE7E6andE7是HPV感染的早期基因產(chǎn)物，屬于病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。HPV主要的轉(zhuǎn)化蛋白是E6andE764HPVGENOMICORGANIZATIONThreemainregions(early,lateandthelongcontrolregion)(E)residesthetransformationandimmortalizationpotential.(L)Twocapsidgenes.(LCR)containsallthecis-regulatoryelements.HPVGENOMICORGANIZATIONThree65LIFECYCLELIFECYCLE66微生物與腫瘤課件67微生物與腫瘤課件68微生物與腫瘤課件69EpsteinBarrvirus與鼻咽癌的關(guān)系中國人群95%以上在5歲時(shí)EBV抗體陽性鼻咽癌主要在華南地區(qū)尤其是珠三角講白話人群高發(fā)。在鼻咽癌組織中100%能檢測到EBVDNA，而且是呈環(huán)狀DNA形式存在（稱為附加體episome),即在癌組織中EBV呈潛伏感染狀態(tài)。EBVDNA不與宿主細(xì)胞整合，主要的癌蛋白是LMP-1（latencymembraneprotein1)，次要的癌蛋白是LMP-2A。EBV主要通過唾液傳播，主要感染的靶細(xì)胞和潛伏細(xì)胞是靜止B細(xì)胞，終身潛伏。EpsteinBarrvirus與鼻咽癌的關(guān)系70EpsteinBarrvirus

LatencygenesNon-antigenicEBNA1(EpsteinBarrNuclearAntigen1)-episomalreplicationandsegregationfunctionAntigenicEBNA2EBNA3A,3B,3CEBNA-LP

LMP1(LatentMembraneProtein1)

LMP2AEpsteinBarrvirus

Latencygen71微生物與腫瘤課件72EBVEBV73微生物與腫瘤課件74EBVLMP1誘導(dǎo)表皮細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞高表達(dá)表皮生長因子受體。LMP1胞漿內(nèi)羧基端含有CTAR1和CTAR2兩個(gè)區(qū)域，能跟細(xì)胞內(nèi)輔助轉(zhuǎn)錄因子TRAF2結(jié)合，并結(jié)合到體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-B和AP-1的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)NF-B和AP-1的轉(zhuǎn)錄，再促進(jìn)抗凋亡因子的轉(zhuǎn)錄，激活細(xì)胞原癌基因c-myc,誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。EBVLMP1誘導(dǎo)表皮細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞高表達(dá)表皮生長因子受75微生物與腫瘤課件76微生物與腫瘤課件77Virallatentmembraneprotein2Aincancer.ThesignalpathwaysactivatedbyLMP2A,whichhavebeenreportedinepithelialcellsandcancer.Virallatentmembraneprote78微生物與腫瘤課件79HepatitisBvirus(HBV)與原發(fā)性肝癌（HCC）有關(guān)。LonglatencyperiodtodevelopmentofHepatocellularCarcinoma(HCC)(20-30years).Mechanismisprobablyduetochronicinflammatoryresponse.HepatitisBvirus(HBV)與原發(fā)性肝癌（H80微生物與腫瘤課件81HBV的致癌機(jī)制1.HBV整合進(jìn)肝細(xì)胞染色體在急性肝炎的早期就已經(jīng)有HBVDNA整合，在慢性肝炎的肝組織中會(huì)檢測到HBVDNA的多重整合，在80%的與HBV相關(guān)的HCC組織中能檢測到整合的HBVDNA。在人HCC中HBVDNA的整合位點(diǎn)遍及所有染色體，反映出是隨機(jī)整合。整合導(dǎo)致染色體突變不穩(wěn)定和發(fā)揮順式激活附近的細(xì)胞基因表達(dá)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞生長轉(zhuǎn)化。HBV的致癌機(jī)制1.HBV整合進(jìn)肝細(xì)胞染色體82HBV的致癌機(jī)制2.HBVX基因產(chǎn)物有反式激活作用，即可促進(jìn)病毒基因轉(zhuǎn)錄，也可激活細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞周期蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因，滅活腫瘤抑制蛋白p53，促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化。3。HBV慢性炎癥，表達(dá)的LHBs(大分子表面抗原）聚集在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)導(dǎo)致氧化應(yīng)急，肝星狀細(xì)胞激活，發(fā)生肝纖維性增生，肝硬化，肝癌變。HBV的致癌機(jī)制2.HBVX基因產(chǎn)物有反式激活作用，即可促83微生物與腫瘤課件84Kaposi’sSarcomaHerpesVirus-HHV-8

Hematologicmalignancies

PrimaryeffusionlymphomaMulticentricCastleman'sdisease(MCD)–ararelymphoproliferativedisorder(AIDS)MCD-relatedimmunoblastic/plasmablasticlymphomaVariousatypicallymphoproliferativedisorders

Kaposi’ssarcomaKaposi’sSarcomaHerpesVirus85KSHVKSHV（HHV-8）基因組含有一些編碼抗凋亡蛋白的基因如vFLIP,vBcl2，細(xì)胞因子和趨化因子基因如vIL-6，vMIP,vCCL-3,控制細(xì)胞周期的基因如vCyclin.LANA（latencyassociatednuclearantigen)蛋白是主要的致癌蛋白，LANA與p53相互作用抑制p53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性，抑制凋亡。滅活Rb，釋放E2F反式激活因子，誘導(dǎo)細(xì)胞通過G1/S細(xì)胞周期控制點(diǎn)。KSHVKSHV（HHV-8）基因組含有一些編碼抗凋亡蛋白86微生物與腫瘤課件87微生物與腫瘤課件88微生物與腫瘤Infectiousagentsandcancer微生物與腫瘤Infectiousagentsandca89與腫瘤相關(guān)的微生物RNA病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA病毒皰疹病毒科的大多數(shù)成員如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等腺病毒科的腺病毒乳多空病毒科的SimianVirus40(SV40)

MurinePolyomaVirusJCvirus,BKvirus嗜肝病毒科的HBV人乳頭瘤病毒科的HPV細(xì)菌：幽門螺桿菌與腫瘤相關(guān)的微生物RNA病毒：90Virusescausecancer30-40%ofcancersareknowntohaveviraletiologyButasmoreresearchisdone,thispercentageislikelytobefoundtobehigherVirusescausecancer91與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1908年Ellerman和Bang用雞白血病的無細(xì)胞濾液感染雞，雞可發(fā)生白血病1911年Rous用可過濾因子成功地誘發(fā)了雞的肉瘤。1947年Claude等觀察到病毒顆粒,命名為Rous肉瘤病毒

1908年發(fā)現(xiàn)Avianleukemiavirus.EllermannV,BangO.Experimentelleleukamiebeihuhnern.ZentralblBakteriolParasitenkdInfektionskrHyg1908;46:595–7.1911年發(fā)現(xiàn)AvianRoussarcomavirus(RSV)第一個(gè)被證實(shí)的腫瘤病毒.RousP.Asarcomaofthefowltransmissiblebyanagentseparablefromthetumorcells.JExpMed1911;13:397–9.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1908年Ellerman和Ba92Rous肉瘤病毒是第一個(gè)被證實(shí)的RNA腫瘤病毒。對(duì)于腫瘤病毒與宿主細(xì)胞相互關(guān)系的研究，逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)和第一個(gè)癌基因(src基因)在病毒基因中的定位等,都是在這一系統(tǒng)中研究獲得的具有重要意義的結(jié)果。Rous肉瘤病毒是第一個(gè)被證實(shí)的RNA腫瘤病毒。93Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)

Shope肉瘤病毒1933年Shope將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移植試驗(yàn)，發(fā)生浸潤性鱗癌，并證明兔粘液瘤、纖維瘤和乳頭狀瘤均由病毒引起，稱為Shope肉瘤病毒。1933年發(fā)現(xiàn)Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)ShopeRE,HurstEW.Infectiouspapillomatosisofrabbits;withanoteonthehistopathology.JExpMed1933;58:607–241935年用CRPV在家兔模型中誘發(fā)腫瘤,第一個(gè)被證實(shí)的DNA腫瘤病毒.RousP,BeardJW.Theprogressiontocarcinomaofvirus-inducedrabbitpapillomas(Shope).JExpMed1935;62:523–48.Cottontailrabbitpapillomavir941936年發(fā)現(xiàn)Mousemammarytumorvirus1951年發(fā)現(xiàn)Murineleukemiavirus1951年Gross分離出小鼠白血病病毒，并陸續(xù)報(bào)道了病毒引起的大鼠、豚鼠、貓、狗、猴白血病。1953年發(fā)現(xiàn)Mousepolyomavirus1953-1954年發(fā)現(xiàn)Humanadenovirus1960年發(fā)現(xiàn)Simianvirus40(SV40)SweetBH,HillemanMR.Thevacuolatingvirus,SV40.ProcSocExpBiolMed1960;105:420–7.1962年SV40在倉鼠中誘發(fā)腫瘤1962年發(fā)現(xiàn)人腺病毒在倉鼠中誘發(fā)腫瘤(第一個(gè)被證實(shí)有致瘤特性的人類病毒)TrentinJJ,YabeY,TaylorG.Thequestforhumancancerviruses.Science1962;137:835–41.1936年發(fā)現(xiàn)Mousemammarytumorvir95與腫瘤相關(guān)的微生物研究史

1962年Burkitt從流行病學(xué)調(diào)查和地理流行病學(xué)分析，認(rèn)為東非兒童中高發(fā)的特殊類型的淋巴瘤可能與傳染因子有關(guān)。1964年Epstein和Barr在淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)病毒，命名為EB病毒。

Epstein,M.A.,Barr,Y.M.&Achong,B.G.VirusparticlesinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.Lancet15,702–703(1964).Epstein-Barrvirus與Burkitt’slymphoma相關(guān)(第一個(gè)證實(shí)的人類腫瘤病毒)EpsteinMA,HenleG,AchongBG,BarrYM.MorphologicalandbiologicalstudiesonavirusinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.JExpMed1965;121:761–70.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1962年Burkitt從流行病學(xué)96與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1967-1968年發(fā)現(xiàn)HepatitisBvirus(HBV)BlumbergBS,GerstleyBJ,HungerfordDA,LondonWT,SutnickAI.Aserumantigen(Australiaantigen)inDown’ssyndrome,leukemia,andhepatitis.AnnInternMed1967;66:924–31.OkochiK,MurakamiS.ObservationsonAustraliaantigeninJapanese.VoxSang1968;15:374–85.PrinceAM.Anantigendetectedinthebloodduringtheincubationperiodofserumhepatitis.ProcNatlAcadSciUSA1968;60:814–21.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1967-1968年發(fā)現(xiàn)Hepat97與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1970年發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶BaltimoreD.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRNAtumourviruses.Nature1970;226:1209–11.TeminHM,MizutaniS.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRoussarcomavirus.Nature1970;226:1211–3.1976年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞來源的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggene(s)ofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature1976;260:170–3.1975年發(fā)現(xiàn)HBV感染與原發(fā)性肝細(xì)胞癌之間的聯(lián)系BlumbergBS,LarouzeB,LondonWT,etal.TherelationofinfectionwiththehepatitisBagenttoprimaryhepaticcarcinoma.AmJPathol1975;81:669–82.1974-1984年發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌之間的聯(lián)系zurHausenH.Condylomataacuminataandhumangenitalcancer.CancerRes1976;36:794.zurHausenH,MeinhofW,ScheiberW,BornkammGW.Attemptstodetectvirus-specificDNAinhumantumors.I.NucleicacidhybridizationswithcomplementaryRNAofhumanwartvirus.IntJCancer1974;13:650–6.BoshartM,GissmannL,IkenbergH,KleinheinzA,ScheurlenW,zurHausenH.AnewtypeofpapillomavirusDNA,itspresenceingenitalcancerbiopsiesandincelllinesderivedfromcervicalcancer.EMBOJ1984;3:1151–7.DurstM,GissmannL,IkenbergH,zurHausenH.ApapillomavirusDNAfromacervicalcarcinomaanditsprevalenceincancerbiopsysamplesfromdifferentgeographicregions.ProcNatlAcadSciUSA1983;80:3812–5.1976年HBV疫苗研制成功并用于預(yù)防原發(fā)性肝細(xì)胞癌(第一個(gè)腫瘤疫苗)BuynakEB,RoehmRR,TytellAA,BertlandAUII,LampsonGP,HillemanMR.VaccineagainsthumanhepatitisB.JAMA1976;235:2832–4.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1970年發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶98與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1979年發(fā)現(xiàn)p53腫瘤抑制基因LaneDP,CrawfordLV.TantigenisboundtoahostproteininSV40-transformedcells.Nature1979;278:261–3.LinzerDI,LevineAJ.Characterizationofa54KdaltoncellularSV40tumorantigenpresentinSV40-transformedcellsanduninfectedembryonalcarcinomacells.Cell1979;17:43–52.1980年發(fā)現(xiàn)HumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-1)PoieszBJ,RuscettiFW,GazdarAF,BunnPA,MinnaJD,GalloRC.DetectionandisolationoftypeCretrovirusparticlesfromfreshandculturedlymphocytesofapatientwithcutaneousT-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA1980;77:7415–9.1981年發(fā)現(xiàn)HTLV-1感染與成人T細(xì)胞白血病之間的聯(lián)系(在逆轉(zhuǎn)錄病毒科中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類腫瘤病毒)HinumaY,NagataK,HanaokaM,etal.AdultT-cellleukemia:antigeninanATLcelllineanddetectionofantibodiestotheantigeninhumansera.ProcNatlAcadSciUSA1981;78:6476–80.1988年證實(shí)Rb腫瘤抑制基因產(chǎn)物與DNA腫瘤病毒致癌蛋白之間發(fā)生相互作用DeCaprioJA,LudlowJW,FiggeJ,etal.SV40largetumorantigenformsaspecificcomplexwiththeproductoftheretinoblastomasusceptibilitygene.Cell1988;54:275–83.WhyteP,BuchkovichKJ,HorowitzJM,etal.Associationbetweenanoncogeneandananti-oncogene:theadenovirusE1Aproteinsbindtotheretinoblastomageneproduct.Nature1988;334:124–9.1989年發(fā)現(xiàn)HCV以及它與原發(fā)性肝細(xì)胞癌之間的聯(lián)系ChooQL,KuoG,WeinerAJ,OverbyLR,BradleyDW,HoughtonM.IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science1989;244:359–62.ColomboM,KuoG,ChooQL,etal.PrevalenceofantibodiestohepatitisCvirusinItalianpatientswithhepatocellularcarcinoma.Lancet1989;2:1006–8.與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1979年發(fā)現(xiàn)p53腫瘤抑制基因99與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1991-1993研制成功預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗1994年發(fā)現(xiàn)KSHV與Kaposi肉瘤之間的聯(lián)系ChangY,CesarmanE,PessinMS,etal.Identificationofherpesvirus-likeDNAsequencesinAIDSassociatedKaposi’ssarcoma.Science1994;266:1865–9.2005年諾貝爾獎(jiǎng)授予幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)者2006年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)HPV疫苗用于預(yù)防宮頸癌2009年諾貝爾獎(jiǎng)授予HPV和HIV發(fā)現(xiàn)者與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1991-1993研制成功預(yù)防宮頸癌100腫瘤病毒的特征1、誘發(fā)腫瘤：在實(shí)驗(yàn)條件下，有的腫瘤病毒能在同一動(dòng)物引起多種腫瘤，如多瘤病毒可使小鼠產(chǎn)生23種不同部位和不同組織類型的腫瘤；有的腫瘤病毒可使多種動(dòng)物發(fā)生腫瘤，如雞肉瘤病毒不僅誘發(fā)禽類的腫瘤，也可誘發(fā)哺乳動(dòng)物發(fā)生腫瘤。腫瘤病毒的特征1、誘發(fā)腫瘤：1012、傳播方式:

腫瘤病毒可以在動(dòng)物界以潛伏狀態(tài)廣泛存在，通過直接接觸感染或通過胎盤、乳汁感染子代。病毒誘發(fā)腫瘤與很多因素有關(guān)，如宿主的遺傳特征、性別、內(nèi)分泌狀況、免疫狀態(tài)、年齡以及病毒的致癌強(qiáng)度等等。3、細(xì)胞轉(zhuǎn)化：腫瘤病毒在體外能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征與體內(nèi)腫瘤細(xì)胞相似。2、傳播方式:

腫瘤病毒可以在動(dòng)物界以潛伏狀態(tài)廣泛存102腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)存在的形式：（1）完整病毒（2）僅有核酸，不能合成病毒外殼（3）僅有核酸，或部分核酸片段與細(xì)胞核酸整合，不能產(chǎn)生完整病毒腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)存在的形式：（1）完整病毒103腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞的方式1、增殖性感染（productiveinfection):又稱裂解性感染（lyticinfection),腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞后,病毒基因可充分表達(dá)，病毒繁殖、復(fù)制，產(chǎn)生感染性子代→細(xì)胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productiveinfection)：腫瘤病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制率很低或完全不復(fù)制，但病毒核酸整合與細(xì)胞染色體上，使細(xì)胞發(fā)生遺傳性改變即轉(zhuǎn)化，細(xì)胞轉(zhuǎn)化后可獲得無限生長的特性，因?yàn)槟[瘤病毒在某一階段被阻斷，所以并非所有的病毒基因均能表達(dá)。腫瘤病毒感染宿主細(xì)胞的方式1、增殖性感染（productiv104細(xì)胞感染病毒后的變化1、病毒繁殖：引起細(xì)胞裂解死亡，導(dǎo)致?lián)p害性疾病，多為急性；2、整合：病毒核酸整合于細(xì)胞核酸中，使細(xì)胞發(fā)生遺傳性改變，即轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致增生性疾病，發(fā)生腫瘤。細(xì)胞感染病毒后的變化1、病毒繁殖：引起細(xì)胞裂解死亡，導(dǎo)致105細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)1、形態(tài)與行為的改變：a.

梭形細(xì)胞圓化、增大、母細(xì)胞化；b.對(duì)附著體的粘著力減弱，細(xì)胞相互間的走向失去正常規(guī)律性，失去接觸抑制，細(xì)胞重疊生長，可以懸浮生長，軟瓊脂生長(集落形成)，微腫瘤樣的細(xì)胞灶斑.c.

生長時(shí)減少對(duì)血清成分的需要，糖原酵解獲得能量。細(xì)