制藥工業(yè)與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

第九章制藥工業(yè)與

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

Chapter9:themanagementofpharmaceuticalenterpriseandGMP無錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基地第一節(jié)生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)概述藥品生產(chǎn)將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造藥用無機元素和無機化合物的加工制造藥用有機化合物的加工制造藥品生產(chǎn)的特點原料、輔料品種多，消耗大采用機器體系進行生產(chǎn)，擁有比較復雜的技術(shù)裝備藥品生產(chǎn)的復雜性、綜合性產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格、品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快生產(chǎn)管理法制化藥品生產(chǎn)企業(yè)drugmanufacturingenterprise生產(chǎn)藥品的專營企業(yè)或者兼營企業(yè)。特點：知識技術(shù)密集型企業(yè)資本密集型企業(yè)多品種分批生產(chǎn)以流水線為基礎(chǔ)的小組生產(chǎn)為無名市場生產(chǎn)和定單生產(chǎn)兼有的混合企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的類型按生產(chǎn)資料所有制形式分類全民所有制企業(yè)集體所有制企業(yè)私營企業(yè)股份公司合資企業(yè)外資企業(yè)按企業(yè)承擔經(jīng)濟責任的不同分類無限責任公司有限責任公司股份有限公司按規(guī)模分類特大型制藥企業(yè)大型制藥企業(yè)中型制藥企業(yè)小型制藥企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)分類統(tǒng)計第二節(jié)節(jié)制制藥藥工業(yè)業(yè)的發(fā)發(fā)展與與現(xiàn)狀狀一、制制藥工工業(yè)的的概念念及構(gòu)構(gòu)成工業(yè)業(yè)（（industry））制藥藥工工業(yè)業(yè)用化化學學或或機機械械的的方方法法加加工工無無機機物物、、有有機機物物使使之之成成為為藥藥品品的的工工業(yè)業(yè)部部門門化學學原原料料藥藥和和植植物物提提取取原原料料藥藥工工業(yè)業(yè)生物物制制品品工工業(yè)業(yè)藥物物制制劑劑工工業(yè)業(yè)其他他工工業(yè)業(yè)企企業(yè)業(yè)二、、我我國國制制藥藥企企業(yè)業(yè)發(fā)發(fā)展展與與現(xiàn)現(xiàn)狀狀醫(yī)藥藥工工業(yè)業(yè)發(fā)發(fā)展展迅迅速速我國國可可生生產(chǎn)產(chǎn)原原料料藥藥24大大類類、、1300余余種種西藥藥制制劑劑4000多多個個品品種種2005年年，，醫(yī)醫(yī)藥藥工工業(yè)業(yè)現(xiàn)現(xiàn)價價總總產(chǎn)產(chǎn)值值4508億億元元，，利利潤潤361億億元元。。我國國是是全全球球化化學學原原料料藥藥的的生生產(chǎn)產(chǎn)和和出出口口大大國國之之一一2004年年，，化化學學原原料料藥藥總總產(chǎn)產(chǎn)量量65.3萬萬噸噸，，出出口口比比重重超超過過50%，，占占全全球球原原料料藥藥貿(mào)貿(mào)易易額額的的22%。。我國國是是全全球球最最大大的的藥藥物物制制劑劑生生產(chǎn)產(chǎn)國國2004年年我我國國片片劑劑、、膠膠囊囊劑劑、、顆顆粒粒劑劑、、凍凍干干粉粉針針劑劑、、粉粉針針劑劑、、輸輸液液和和緩緩(控控)釋釋片片七七大大類類化化學學藥藥物物制制劑劑年年產(chǎn)產(chǎn)量量分分別別達達到到3061億億片片、、738億億粒粒、、63億億包包(袋袋)、、11億億瓶瓶、、105億億瓶瓶、、49億億瓶瓶(袋袋)和和17億億片片醫(yī)藥藥工工業(yè)業(yè)大大而而不不強強企業(yè)業(yè)數(shù)數(shù)量量：：6731家特大大型型制制藥藥企企業(yè)業(yè)：0.13％大型型制制藥藥企企業(yè)業(yè)：：5.4％中型型制制藥藥企企業(yè)業(yè)：：16.83％小型型制制藥藥企企業(yè)業(yè)：：77.64％50家西西藥藥領(lǐng)領(lǐng)先先企企業(yè)業(yè)產(chǎn)產(chǎn)值值只只占占行行業(yè)業(yè)總總產(chǎn)產(chǎn)值值的的39％專利利新新藥藥仿制制藥藥非專專利利藥藥特色色原原料料業(yè)業(yè)大宗宗原原料料業(yè)業(yè)藥品品產(chǎn)產(chǎn)業(yè)業(yè)的的價價值值鏈鏈醫(yī)藥藥企企業(yè)業(yè)缺缺乏乏自自主主知知識識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)的的藥藥品品建國國以以來來生生產(chǎn)產(chǎn)的的3000多多種種西西藥藥中中，，99％％是是仿仿制制藥藥837種種新新藥藥中中，，97.4％％是是仿仿制制的的，，而而且且其其中中60％％還還處處于于專專利利保保護護期期三、、世世界界制制藥藥工工業(yè)業(yè)概概況況總量量約約10，，000家家25家家最最大大跨跨國國公公司司銷銷售售額額占占41.1％％25家家最最大大跨跨國國公公司司處處方方藥藥銷銷售售額額占占59.3％％普遍遍推推行行GMP、、GLP創(chuàng)新新開開發(fā)發(fā)不不遺遺余余力力藥品品市市場場份份額額中中處處方方藥藥大大約約占占85%，，OTC占占15%左左右右，，處處方方藥藥中中以以專專利利期期中中的的新新藥藥比比例例最最大大全球球500強強內(nèi)內(nèi)：：制制藥藥企企業(yè)業(yè)共共有有12家家500強500強國

家2003年營業(yè)收入利

潤利潤資產(chǎn)資產(chǎn)排序排序（百萬美元）（百萬美元）排序（百萬美元）500強行業(yè)內(nèi)500強行業(yè)77PFIZER（輝瑞）美國45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（強生）美國41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛蘭素史克）英國35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（諾華）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（羅氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美國22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施貴寶）美國20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安萬特）法國20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美國19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英國18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美國15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（禮來）美國12,5832,56196921,678.1033512前10位位跨跨國國制制藥藥公公司司：：輝瑞瑞、、葛葛蘭蘭素素史史克克、、賽賽諾諾菲菲——安安萬萬特特、、諾諾華華、、強強生生、、阿阿斯斯利利康康、、默默克克、、羅羅氏氏、、雅雅培培、、惠惠氏氏2005年年前前10位位制制藥藥公公司司全全球球市市場場藥藥品品銷銷售售額額達達2639億億美美元元，，占占世世界界藥藥品品銷銷售售額額的的50％％。。中國國企企業(yè)業(yè)500強強中中：：醫(yī)醫(yī)藥藥企企業(yè)業(yè)共共16家家500強排名企業(yè)名稱營業(yè)收入（萬元）38中國華源集團有限公司4,102,87161上海復星高科技（集團）有限公司2,696,92198上海醫(yī)藥（集團）有限公司1,812,538147中國醫(yī)藥集團總公司1,238,571171廣州醫(yī)藥集團有限公司1,031,377177天津市醫(yī)藥集團有限公司1,011,511239哈藥集團有限公司727,719245南京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（集團）有限責任公司716,518253華北制藥集團有限責任公司700,869292太極集團有限公司589,700333新華魯抗藥業(yè)集團有限責任公司516,070458東北制藥集團有限責任公司349,594459重慶醫(yī)藥股份有限公司349,121466天津藥業(yè)集團有限公司344,422469杭州華東醫(yī)藥集團有限公司339,566474江西省醫(yī)藥集團公司334,178485巨化集團公司322,027第四節(jié)藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范（ＧＭＭＰ）概概述一、ＧＭＭＰ制度度的發(fā)展展ＧＭＰ：：GoodManufacturingPractice1938年，GoodManufacturingPractice出出現(xiàn)在美美國聯(lián)邦邦法中；；1945年，美美國FDA內(nèi)部部實施GMP指指導文件件；1962年，美美國修訂訂食品、、藥品、、化妝品品法中，，要求實實施GMP；1963年，美美國FDA發(fā)布布GMP法令；；1969年，第第22屆屆世界衛(wèi)衛(wèi)生大會會討論通通過了WHO的的GMP條文；；1977年，世世界衛(wèi)生生大會通通過GMP，建建議各會會員國實實施；二、ＧＭＭＰ的類類型按適用的的范圍分分：國際組織織制定和和推薦的的GMPＷＨＯ的的ＧＭＰＰ歐洲自由由貿(mào)易聯(lián)聯(lián)盟的ＧＧＭＰ東南亞國國家聯(lián)盟盟的ＧＭＭＰ各國政府府頒布的的GMP美國的ＣＣＧＭＰＰ英國的ＧＧＭＰ：：（《橙橙色指南南》）我國的ＧＧＭＰ；；等制藥組織織頒發(fā)的的GMP按法定性性質(zhì)分法規(guī)性的的GMP：各國的GMP指導性的的：WHO的的GMP制藥行業(yè)業(yè)以外的的ＧＭＰＰ化妝品ＧＧＭＰ食品ＧＭＭＰ醫(yī)療器械械ＧＭＰＰ三、我國國的ＧＭＭＰ（一）發(fā)發(fā)展概況況1982年，中中國醫(yī)藥藥工業(yè)公公司和中中國藥材材公司分分別制定定《藥品品生產(chǎn)管管理規(guī)范范（試行行）》和和《中成成藥生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理辦法法》──我國國制藥工工業(yè)組織織制定的的ＧＭＰＰ，我國國最早的的ＧＭＰＰ1984年，《《藥品管管理法》》的規(guī)定定，藥品品生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)實實行GMP從法律上上確認了了GMP1988年，衛(wèi)衛(wèi)生部頒頒布我國國第一部部法定《《藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》1992年，衛(wèi)衛(wèi)生部修修訂頒布布了《藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》1998年，國國家藥品品監(jiān)督管管理局再再次修訂訂頒布GMP，，即現(xiàn)行行GMP。（二）制制定ＧＭＭＰ的作作用和必必要性（三）ＧＧＭＰ的的特點1、僅指指明要求求的目標標；2、具有有時效性性，定期期修訂；；3、GMP強調(diào)調(diào)藥品生生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量管理理法律責責任；4、GMP強調(diào)調(diào)生產(chǎn)過過程的全全面質(zhì)量量管理；；5、重視視為用戶戶提供全全方位，，及時的的服務(wù)。。（四）ＧＧＭＰ指指導思想想、原則則和方法法1、GMP的核核心GMP中中，有關(guān)關(guān)生產(chǎn)管管理和質(zhì)質(zhì)量管理理的規(guī)定定是組成成GMP的核心心。2、中心心指導思思想任何藥品品的質(zhì)量量形成是是生產(chǎn)出來來的，而而不是檢檢驗出來來的。因此此必須對對影響藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量的的因素加加強管理理。3、ＧＭＭＰ的原原則一切按科科學辦，，一切都都要寫下下來，一一切都得得有人簽簽字負責責。4、ＧＭＭＰ的方方法：標準化和和科學驗驗證。（1）標標準化ＧＭＰ以以統(tǒng)一規(guī)規(guī)定為全全部內(nèi)容容，這些些統(tǒng)一規(guī)規(guī)定即標標準，生生產(chǎn)全過過程按此此標準執(zhí)執(zhí)行，按按此標準準檢查，，即標準準化；ＧＭＰ通通過生產(chǎn)產(chǎn)全過程程的標準準化控制制影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的因素素（2）科科學驗證證對統(tǒng)一規(guī)規(guī)定的標標準進行行科學驗驗證，利利用通過過驗證的的標準來來控制產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量。（五）ＧＭＭＰ的基基本內(nèi)容容從專業(yè)性性管理的的角度質(zhì)量管理理（質(zhì)量量監(jiān)督系系統(tǒng)，QC）──對原原材料、、中間品品、產(chǎn)品品的系統(tǒng)統(tǒng)質(zhì)量控控制生產(chǎn)管理理（質(zhì)量量保證系系統(tǒng)，QA）──對影影響藥品品質(zhì)量的的人、機、、料、法法、環(huán)五因素等等進行系系統(tǒng)嚴格格管理從硬件和和軟件系系統(tǒng)的角角度硬件系統(tǒng)統(tǒng)主要包括人員員、廠房、設(shè)設(shè)施、設(shè)備等等的目標要求求；一般涉及及必需的人財財物的投入，，以及標準化化管理一般可反映映一國或一一個企業(yè)的的經(jīng)濟能力力軟件系統(tǒng)主要包括組組織機構(gòu)、、組織工作作、生產(chǎn)工工藝、記錄錄、衛(wèi)生、、制度、方方法、標準準化文件、、教育等。?？筛爬闉橐灾橇闉橹鞯耐度肴氘a(chǎn)出通常反映出出管理和技技術(shù)水平問問題。第五節(jié)藥藥品生產(chǎn)監(jiān)監(jiān)督管理概概述一、藥品生生產(chǎn)企業(yè)開開辦與管理理（一）開辦辦藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)必須須具備的條條件開辦藥品生生產(chǎn)企業(yè)，，必須具備備以下條件件：1.具有依依法經(jīng)過資資格認定的的藥學技術(shù)術(shù)人員、工工程技術(shù)人人員及相應(yīng)應(yīng)的技術(shù)工工人；2.具有與與其藥品生生產(chǎn)相適應(yīng)應(yīng)的廠房、、設(shè)施和衛(wèi)衛(wèi)生環(huán)境；；3.具有能能對所生產(chǎn)產(chǎn)藥品進行行質(zhì)量管理理和質(zhì)量檢檢驗的機構(gòu)構(gòu)、人員以以及必要的的儀器設(shè)備備；4.具有保保證藥品質(zhì)質(zhì)量的規(guī)章章制度。（二）開辦辦藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)的審審批規(guī)定和和程序開辦藥品生生產(chǎn)企業(yè)，，申辦人須須向省級藥藥品監(jiān)督管管理部門提提出申請，，經(jīng)省級藥藥品監(jiān)督管管理部門審審查批準，，發(fā)給《藥藥品生產(chǎn)許許可證》；；持許可證證到工商行行政管理部部門辦理登登記注冊，，取得營業(yè)業(yè)執(zhí)照；到到省級食品品藥品監(jiān)督督管理局申申請GMP認證。審批程序申請籌建→→（30日）同意意籌建→完完成籌建→→申請驗收→→（30日）組織織驗收→驗驗收合格→→發(fā)《生產(chǎn)許可可證》工商登記→→《營業(yè)執(zhí)照照》→申請GMP認證→→組織認證證→認證合合格→發(fā)給給《GMP證證書》開辦藥品生生產(chǎn)企業(yè)申申報與審批批流程圖申辦人省級藥品監(jiān)監(jiān)督管理部部門藥品生產(chǎn)許許可證藥品生產(chǎn)企企業(yè)工商行政管管理部門營業(yè)執(zhí)照依據(jù)《藥品品管理法》》第8條規(guī)規(guī)定組織驗驗收，合格格的申請GMP認證GMP認證證證書省級藥品監(jiān)監(jiān)督管理部部門辦理登記注注冊認證合格的的，發(fā)給申請許可證證藥品生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)當遵遵守的規(guī)定定①對藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)藥品的要要求按照藥品標標準進行生生產(chǎn)按照SFDA批準的的生產(chǎn)工藝藝進行生產(chǎn)產(chǎn)生產(chǎn)記錄完完整準確中藥飲片必必須按照國國家藥品標標準炮制國家藥品標標準沒有規(guī)規(guī)定的，按按照省級藥藥品監(jiān)督管管理部門制制定的炮制制規(guī)范炮制制。②對生產(chǎn)藥品品原料、輔輔料的要求求生產(chǎn)藥品所所需原料、、輔料，必必須符合藥藥用要求生產(chǎn)藥品所所用的原料料藥，必須須具有藥品品批準文號號，或者進口藥品注注冊證書、、醫(yī)藥產(chǎn)品品注冊證書書。例外：未實實施批準文文號管理的的中藥材、、中藥飲片片除外。③對藥品生生產(chǎn)檢驗的的規(guī)定藥品生產(chǎn)企企業(yè)必須對對其生產(chǎn)的的藥品進行行質(zhì)量檢驗驗不符合藥品品標準或中中藥飲片炮炮制規(guī)范的的，不得出出廠④對委托生產(chǎn)產(chǎn)的規(guī)定委托生產(chǎn)藥藥品是指擁擁有藥品批批準文號的的企業(yè)，委委托其他藥藥品生產(chǎn)企企業(yè)進行藥藥品代加工工，其批準準文號不變變。受托方必須須持有與其其受托生產(chǎn)產(chǎn)的藥品相相適應(yīng)的GMP認證證證書。委托方提出出委托生產(chǎn)產(chǎn)的申請經(jīng)SFDA或者SFDA授權(quán)權(quán)的省級FDA批準準委托生產(chǎn)的的藥品由委委托方承擔擔相應(yīng)的法法律責任禁止止委委托托生生產(chǎn)產(chǎn)的的藥藥品品①疫苗苗、、血血液液制制品品②SFDA規(guī)規(guī)定定的的其其他他藥藥品品第六六節(jié)節(jié)《《藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量量管管理理規(guī)規(guī)范范》》的的主主要要內(nèi)內(nèi)容容一、、GMP結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)共十十四四章章，，87條條：：第一一章總則則（（1－－2））；；第第二二章章機機構(gòu)構(gòu)與與人人員員（（3－－7））：：第三三章章廠廠房房與與設(shè)設(shè)施施（（8－－30））；；第四四章章設(shè)設(shè)備備（（31－－37））；；第第五五章章物物料料（（38－－47））；；第六六章章衛(wèi)衛(wèi)生生（（48－－56））；；第第七七章章驗驗證證（（57－－60））；；第八八章章文文件件（（61－－65））；；第第九九章章生生產(chǎn)產(chǎn)管管理理(66－－73)；；第十十章章質(zhì)質(zhì)量量管管理理（（74－－76））；；第十十一一章章產(chǎn)產(chǎn)品品銷銷售售與與收收回回（（77－－79））；；第十十二二章章投投訴訴與與不不良良反反應(yīng)應(yīng)報報告告（（80－－82））；；第十十三三章章自自檢檢（（83－－84））；；第第十十四四章章附附則則（（85－－87））。。二、、第第一一章章““總總則則””共２２條條。。制定定依依據(jù)據(jù)：：…………規(guī)范范的的作作用用：：GMP是是藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)和和質(zhì)質(zhì)量量管管理理的的基基本本準準則則適用用范范圍圍：：適用用于于藥藥品品制制劑劑生生產(chǎn)產(chǎn)的的全全過過程程；；原料料藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)中中影影響響成成品品質(zhì)質(zhì)量量的的關(guān)關(guān)鍵鍵工工序序——精、、干、包包三、第二二章“機機構(gòu)與人人員”共５條。。從藥品生生產(chǎn)過程程質(zhì)量保保證和質(zhì)質(zhì)量監(jiān)督督角度，，對生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量管理機機構(gòu)、人人員配備備提出要要求。（一）機機構(gòu)藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)應(yīng)建立生生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量管理理機構(gòu)，，各級機機構(gòu)和人人員的職職責應(yīng)明明確。――GMP．3（二）人人員1、人員員要求藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)必必須配備備一定數(shù)數(shù)量的與與藥品生生產(chǎn)相適適應(yīng)的具具有專業(yè)業(yè)知識、、生產(chǎn)經(jīng)經(jīng)驗及組組織能力力的管理理人員和和技術(shù)人人員。2、人員員的培訓訓對從事藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)的各級級人員應(yīng)應(yīng)按本規(guī)規(guī)范要求求進行培培訓和考考核。主管負責責人（4）醫(yī)藥或相相關(guān)專業(yè)業(yè)大專以以上學歷歷；生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量管理理經(jīng)驗；；對規(guī)范及及產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量負責責生產(chǎn)管理理部門、、質(zhì)量管管理部門門負責人人（5））醫(yī)藥或相相關(guān)專業(yè)業(yè)大專以以上學歷歷；生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量管理理實踐經(jīng)經(jīng)驗；有能力對對生產(chǎn)、、質(zhì)量管管理中的的實際問問題做正正確判斷斷處理四、第三三章“廠廠房與設(shè)設(shè)施”共23條條。對廠址選選擇、廠廠區(qū)規(guī)劃劃布局、、廠房建建筑要求求和工藝藝布局、、各類廠廠房的要要求及車車間布局局，廠房房設(shè)施、、空氣潔潔凈技術(shù)術(shù)等作了了要求。。（一））廠房的的總體體設(shè)計計與要要求1、廠廠址選選擇2、廠廠區(qū)規(guī)規(guī)劃布布置生產(chǎn)、、行政政、生生活和和輔助助區(qū)總總體布布局應(yīng)應(yīng)合理理，不不得妨妨礙。。廠房應(yīng)應(yīng)按生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝流程程及所所要求求的潔潔凈級級別合理布布局。。同一廠廠房和和鄰近近廠房房進行行的各各項生生產(chǎn)操操作不不得相相互妨妨礙（1））在建建廠或或改造造時，，應(yīng)將將廠區(qū)區(qū)總平平面按按建筑筑物的的使用用性質(zhì)質(zhì)進行行全廠廠性的的歸類類分區(qū)區(qū)布置置（2））廠區(qū)區(qū)規(guī)劃劃要考考慮主主、輔輔車間間分開開，人人流、、物流流分開開（3））工藝藝布局局遵循循“人人流物物流協(xié)協(xié)調(diào)、、工藝藝流程程協(xié)調(diào)調(diào)、潔潔凈級級別協(xié)協(xié)調(diào)””的原原則（4））潔凈凈廠房房周圍圍應(yīng)綠綠化，，盡量量減少少廠區(qū)區(qū)的露露土面面積3、廠廠房建建筑要要求工工藝布布局廠房應(yīng)應(yīng)有防防止昆昆蟲和和其他他動物物進行行的設(shè)設(shè)施；；廠房在在設(shè)計計和施施工時時，應(yīng)應(yīng)考慮慮便于于進行行清潔潔工作作；生產(chǎn)區(qū)區(qū)和儲儲存區(qū)區(qū)應(yīng)有有與生生產(chǎn)規(guī)規(guī)模相相適應(yīng)應(yīng)的面面積和和空間間；（二）廠廠房的的潔凈凈級別別的劃劃分以以及潔潔凈廠廠房的的要求求廠房必必須按生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝和產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的的要求求劃分分潔凈凈級別別。GMP潔凈凈室（（區(qū)））空氣氣潔凈凈度級級別表表潔凈室室（區(qū)區(qū)）的的要求求①建筑筑布局局：內(nèi)表面面、窗窗戶、、天花花板、、管線線等②氣壓壓：潔凈室室與級級別不不同的的相鄰鄰廠房房間應(yīng)應(yīng)保持持＞5帕的的靜壓壓差，，與室室外大大氣靜壓差差應(yīng)＞10帕帕；并并有指指示壓壓差的的裝置置③溫度度、濕濕度：：潔凈廠廠房的的溫度度和相相對濕濕度應(yīng)應(yīng)與其其生產(chǎn)產(chǎn)及工工藝要要求相相適應(yīng)應(yīng)；溫溫度：：１８８－２２6°°Ｃ；；相對對濕度度：４４５－－６５５％。。④照度度：應(yīng)根據(jù)據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)要求求提供供足夠夠的照照明；；主要要工作作室的的照度度宜為為300勒勒克斯斯；可可設(shè)局局部照照明；；應(yīng)有有應(yīng)急急照明明設(shè)施施GMP附錄錄---潔凈室室內(nèi)人人數(shù)應(yīng)應(yīng)嚴格格控制制；潔凈室室與非非潔凈凈室間間設(shè)緩緩沖設(shè)設(shè)施；；100級不不得設(shè)設(shè)地漏漏；不不得裸裸手操操作；；10000級（（一萬萬級））傳輸輸設(shè)備備不得得穿越越低級級別區(qū)區(qū)域；；十萬級級以上上的潔潔凈工工作服服應(yīng)在在相應(yīng)應(yīng)的潔潔凈室室內(nèi)洗洗滌、、干燥燥、整整理，，必要要時滅滅菌；；藥品生生產(chǎn)環(huán)環(huán)境空空氣潔潔凈度度級別別要求求表五、第第四章章“設(shè)設(shè)備””共7條條。提出了了對藥藥品生生產(chǎn)所所用設(shè)設(shè)備的的要求求，以以及用用于生生產(chǎn)和和檢驗驗用的的設(shè)備備、儀儀器、、儀表表、量量器、、衡器器等的的維修修、保保養(yǎng)、、檢定定、驗驗證、、記錄錄、建建檔管管理等等的要要求。。（一））設(shè)備備的設(shè)設(shè)計、、選型型與安安裝1、應(yīng)與生生產(chǎn)相適應(yīng)應(yīng)，便于徹徹底清洗、、消毒或滅滅菌2、凡與藥藥品直接接接觸的設(shè)備備表面均應(yīng)應(yīng)光潔、平平整、耐腐腐蝕，不得得與所加工工的藥品發(fā)發(fā)生化學變變化或吸附附所生產(chǎn)藥藥品；3、所使用用的潤滑劑劑等應(yīng)不污污染物料與與容器。4、與設(shè)備備連接的主主要固定管管道應(yīng)標明明管內(nèi)物料料名稱、流流向；管道道設(shè)計與安安裝就避免免死角、盲盲管。5、用于生生產(chǎn)和檢驗驗的儀器、、儀表、量量具、衡器器等，其適適用范圍和和精密度應(yīng)應(yīng)符合生產(chǎn)產(chǎn)和檢驗要要求，有明明顯合格標標志，并定定期校驗。。乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備IL乳化（二）設(shè)備備的維修與與保養(yǎng)生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)應(yīng)有明顯的的狀態(tài)標志志，并定期期維修、保保養(yǎng)和驗證證。制藥企業(yè)應(yīng)應(yīng)制訂設(shè)備備保養(yǎng)、檢檢修規(guī)程，，定期檢查查、清潔、、保養(yǎng)與維維修設(shè)備。。（三）設(shè)備備的管理制制度生產(chǎn)、檢驗驗設(shè)備均應(yīng)應(yīng)有使用維維修、保養(yǎng)養(yǎng)記錄，并并由專人管管理。1、配備專專職設(shè)備管管理人員,建立相應(yīng)應(yīng)的設(shè)備管管理制度。。2、建立設(shè)設(shè)備檔案。。六、第五章章“物料””共10條對原、輔料料、包裝材材料、中間間產(chǎn)品等作作了規(guī)定（一）物料料管理制度度藥品生產(chǎn)所所用物料的的購入、儲儲存、發(fā)放放、使用等等應(yīng)制定管管理制度。。（二）物料料質(zhì)量標準準藥品生產(chǎn)所所用物料，，應(yīng)符合藥藥品標準、、包裝材料料標準、生生物制品規(guī)規(guī)程或其他他有關(guān)標準準，不得對對藥品的質(zhì)質(zhì)量產(chǎn)生不不良影響。。（三）物料料的購、存存規(guī)定1、物料的的購進（1）藥品品生產(chǎn)所用用物料應(yīng)從從符合規(guī)定定的單位購購進，按規(guī)規(guī)定入庫（2）中藥藥材應(yīng)按質(zhì)質(zhì)量標準購購入，其產(chǎn)產(chǎn)地應(yīng)保持持相對穩(wěn)定定。2、儲存（1）待驗驗、合格、、不合格物物料要嚴格格管理，不不合格物料料要專區(qū)存存放，有明明顯標志，，及時處理理；（2）對濕濕度、溫度度等有特殊殊要求的物物料等，按按規(guī)定條件件儲存；（3）固、、液體原料料分開儲存存；揮發(fā)性性物料注意意避免污染染；（4）加工工后的凈藥藥材與未加加工的藥材材嚴格分開開。（5）按規(guī)規(guī)定的使用用期限儲存存，無規(guī)定定期限者，，儲存不超超過3年年；（四）標標簽、說說明書1、內(nèi)容容藥品標簽簽、說明明書必須須與藥品品監(jiān)督管管理部門門批準的的內(nèi)容、、式樣、、文字相相一致2、保管管、使用用由專人保保管、領(lǐng)領(lǐng)用：（1）專專柜、專專庫存放放，憑指指令發(fā)放放，按所所需領(lǐng)取?。唬?）計計數(shù)發(fā)放放，領(lǐng)用用人要核核對、簽簽名，使使用前后后核對數(shù)數(shù)量；（3）標標簽發(fā)放放、使用用、銷毀毀應(yīng)有記記錄。天士力滴滴丸包裝裝流水線線七、第六六章“衛(wèi)衛(wèi)生”共9條。。規(guī)定了生生產(chǎn)環(huán)境境、生產(chǎn)產(chǎn)人員、、生產(chǎn)工工藝的衛(wèi)衛(wèi)生要求求和衛(wèi)生生管理制制度。（一）衛(wèi)衛(wèi)生管理理制度藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)應(yīng)有防止止污染的的衛(wèi)生措措施，制制定各項項衛(wèi)生管管理制度度，并由由專人負負責。（二）生產(chǎn)環(huán)境境制定廠房房、設(shè)備備、容器器等清潔潔規(guī)程。。更衣室、、浴室及及廁所的的設(shè)置不不得對潔潔凈室產(chǎn)產(chǎn)生不良良影響。。（三）生生產(chǎn)工藝藝衛(wèi)生1、生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)不得得存放非非生產(chǎn)物物品；2、及時時處理生生產(chǎn)中的的廢棄物物；3、潔凈凈區(qū)僅限限該區(qū)域域生產(chǎn)操操作人員員和經(jīng)批批準的人人員進入入；4、潔凈凈區(qū)應(yīng)定定期消毒毒。5、潔凈凈廠房物物流人流流進入的的方式應(yīng)應(yīng)遵循潔潔凈廠房房的衛(wèi)生生管理制制度。（四）生生產(chǎn)人員員衛(wèi)生1、工作作服應(yīng)與與生產(chǎn)操操作和潔潔凈級別別的要求求相適應(yīng)應(yīng)，不得得混用；；并應(yīng)分分別清洗洗、整理理，制定定清洗周周期，必必要時消消毒或滅滅菌；2、藥品品生產(chǎn)人人員穿戴戴與所從從事作業(yè)業(yè)相適應(yīng)應(yīng)的服裝裝；3、藥品品生產(chǎn)人人員的身身體健康康狀況應(yīng)應(yīng)符合一一定標準準；并應(yīng)應(yīng)建立健健康檔案案；直接接接觸藥藥品的生生產(chǎn)人員員每年至至少體檢檢一次。。八、第七七章“驗驗證”（（共4條條）略九、第八八章“文文件”共5條。。規(guī)定了生生產(chǎn)管理理和質(zhì)量量管理文文件及制制度等的的要求。。（一）藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)管理、、質(zhì)量管管理制度度的規(guī)定定藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)應(yīng)有生產(chǎn)產(chǎn)管理、、質(zhì)量管管理的各各項制度度和記錄錄。1、廠房房、設(shè)施施和設(shè)備備的使用用、維護護、保養(yǎng)養(yǎng)、檢修修等制度度和記錄錄；2、物料料驗收、、生產(chǎn)操操作、檢檢驗、發(fā)發(fā)放、成成品銷售售和用戶戶投訴等等制度和和記錄；；3、不合合格品管管理、物物料退庫庫和報廢廢、緊急急情況處處理等制制度和記記錄；4、環(huán)境境、廠房房、設(shè)備備、人員員等衛(wèi)生生管理制制度和記記錄；5、GMP規(guī)范范和專業(yè)業(yè)技術(shù)培培訓等制制度和記記錄。（二）產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)管理文文件1、生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程、崗崗位操作作法或標標準操作作規(guī)程（1）生生產(chǎn)工藝藝規(guī)程：：是產(chǎn)品設(shè)設(shè)計、質(zhì)質(zhì)量標準準和生產(chǎn)產(chǎn)、技術(shù)術(shù)、質(zhì)量量管理的的標準化化匯總。。包括：品品名，劑劑型，處處方，生生產(chǎn)工藝藝的操作作要求，，物料、、中間產(chǎn)產(chǎn)品、成成品的質(zhì)質(zhì)量標準準和技術(shù)術(shù)參數(shù)及及儲存注注意事項項，物料料平衡的的計算方方法，成成品容器器、包裝裝材料的的要求等等。（2）崗崗位操作作法：是對各具具體生產(chǎn)產(chǎn)操作崗崗位的生生產(chǎn)操作作、技術(shù)術(shù)、質(zhì)量量管理等等方面的的進一步步詳細要要求。包括：生生產(chǎn)操作作方法和和要點，，重點操操作的復復核、復復查，中中間產(chǎn)品品質(zhì)量標標準及控控制，安安全和勞勞動保護護，設(shè)備備維修、、清洗，，異常情情況處理理和報告告，工藝藝衛(wèi)生和和環(huán)境衛(wèi)衛(wèi)生等。。（3）崗崗位標準準操作規(guī)規(guī)程即崗位SOP。。包括：題題目、編編號、制制定人及及制定日日期、審審核人及及審核日日期、批批準人及及批準日日期、頒頒發(fā)部門門、生效效日期、、分發(fā)部部門、標標題及正正文。2、批生生產(chǎn)記錄錄包括：產(chǎn)產(chǎn)品名稱稱、生產(chǎn)產(chǎn)批號、、生產(chǎn)日日期、操操作者、、復核者者的簽名名，有關(guān)關(guān)操作與與設(shè)備、、相關(guān)生生產(chǎn)階段段的產(chǎn)品品數(shù)量、、物料平平衡的計計算、生生產(chǎn)過程程的控制制記錄及及特殊問問題記錄錄。（三）產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量管理文件件1、藥品的申申請和審批文文件；2、物料、中中間產(chǎn)品和成成品質(zhì)量標準準及其檢驗操操作規(guī)程；3、產(chǎn)品質(zhì)量量穩(wěn)定性考察察；4、批檢驗記記錄。（四）文件管管理制度藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)應(yīng)建立文件件的起草、修修訂、審查、、批準、撤銷銷、印制及保保管的管理制制度。十、第九章““生產(chǎn)管理””共8條。規(guī)定了藥品生生產(chǎn)操作管理理過程中保證證藥品質(zhì)量的的基本措施和和要求。（一）生產(chǎn)工工藝規(guī)程及崗崗位操作規(guī)則則生產(chǎn)工藝規(guī)程程、崗位操作作法和標準操操作規(guī)程不得得任意更改。。如需更改時時，應(yīng)按制定定時的程序辦辦理修訂、審審批手續(xù)。（二）批生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)定1、批產(chǎn)品檢檢查每批產(chǎn)品應(yīng)按按產(chǎn)量和數(shù)量量的物料平衡衡進行檢查。。2、批和批號號在規(guī)定限度內(nèi)內(nèi)具有同一性性質(zhì)和質(zhì)量，，并在同一連連續(xù)生產(chǎn)周期期中生產(chǎn)出來來的一定數(shù)量量的藥品為一一批。每批藥品均應(yīng)應(yīng)編制生產(chǎn)批批號。3、批生產(chǎn)記記錄（1）批生產(chǎn)產(chǎn)記錄應(yīng)字跡跡清晰、內(nèi)容容真實、數(shù)據(jù)據(jù)完整，并由由操作人及復復核人簽名。。（2）批生產(chǎn)產(chǎn)記錄應(yīng)按批批號歸檔，保保存至藥品有有效期后一年年，不少于三三年。4、批包裝記記錄。產(chǎn)品應(yīng)有批包包裝記錄。5、清場記錄錄每批藥品的每每一生產(chǎn)階段段完成后必須須由生產(chǎn)操作作人員清場，，填寫清場記記錄。清場記記錄應(yīng)納入批批生產(chǎn)記錄。（三）防止藥藥品污染和混混淆的措施為防止藥品被被污染和混淆淆，生產(chǎn)操作作應(yīng)采取以下下措施：1、生產(chǎn)前應(yīng)應(yīng)確認無上次次生產(chǎn)遺留物物；2、應(yīng)防止塵塵埃的產(chǎn)生和和擴散；3、不同產(chǎn)品品品種、規(guī)格格的生產(chǎn)操作作不得在同一一生產(chǎn)操作間間進行；4、生產(chǎn)過程程中應(yīng)防止物物料及產(chǎn)品所所產(chǎn)生的氣體體等引起的交交叉污染；5、每一生產(chǎn)產(chǎn)操作間或生生產(chǎn)用設(shè)備、、容器應(yīng)有所所生產(chǎn)的產(chǎn)品品或物料名稱稱、批號、數(shù)數(shù)量等狀態(tài)標標志；6、藥藥材的的洗滌滌：（四））生產(chǎn)產(chǎn)用水水的規(guī)規(guī)定根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品工工藝規(guī)規(guī)程選選用工工藝用用水。。工藝藝用水水應(yīng)符符合質(zhì)質(zhì)量標標準，，并定定期檢檢驗，，檢驗驗有記記錄。。應(yīng)根根據(jù)驗驗證結(jié)結(jié)果，，規(guī)定定檢驗驗周期期。十一、、第十十章““質(zhì)量量管理理”共3條條。規(guī)定了了藥品品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)業(yè)的質(zhì)質(zhì)量管管理部部門的的設(shè)置置，以以及質(zhì)質(zhì)量管管理部部門的的主要要任務(wù)務(wù)和權(quán)權(quán)限。。（一））質(zhì)量量管理理部門門的地地位及及作用用1、地地位：：藥品品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)業(yè)的質(zhì)質(zhì)量管管理部部門受企業(yè)業(yè)負責責人直直接領(lǐng)領(lǐng)導。2、作作用：：負責責藥品生生產(chǎn)全全過程程的質(zhì)質(zhì)量管管理和和檢驗驗。（二））任務(wù)務(wù)和權(quán)權(quán)限1、制制定質(zhì)質(zhì)量管管理制制度和和檢驗驗標準準；2、決決定物物料和和中間間產(chǎn)品品的使使用，，成品品的發(fā)發(fā)放；；3、對對物料料、中中間產(chǎn)產(chǎn)品、、成品品進行行取樣樣、檢檢驗、、留樣樣，作作檢驗驗報告告；4、評評價原原料、、中間間產(chǎn)品品及成成品的的質(zhì)量量穩(wěn)定定性，，為確確定物物料貯貯存期期、藥藥品有有效期期提供供數(shù)據(jù)據(jù)；5、、監(jiān)監(jiān)測測潔潔凈凈室室（（區(qū)區(qū)））對對要要求求的的符符合合；；6、、會會同同有有關(guān)關(guān)部部門門對對主主要要物物料料供供應(yīng)應(yīng)商商質(zhì)質(zhì)量量體體系系進進行行評評估估。。（三三））質(zhì)質(zhì)量量管管理理部部門門的的人人員員與與設(shè)設(shè)施施要要求求質(zhì)量量管管理理部部門門應(yīng)應(yīng)配配備備一一定定數(shù)數(shù)量量的的質(zhì)質(zhì)量量管管理理和和檢檢驗驗人人員員，，并并有有與與藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)規(guī)模模、、品品種種、、檢檢驗驗要要求求相相適適應(yīng)應(yīng)的的場場所所、、儀儀器器、、設(shè)設(shè)備備十二二、、第第十十一一章章““產(chǎn)產(chǎn)品品的的銷銷售售與與回回收收””共３３條條。。規(guī)定定了了藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)企企業(yè)業(yè)產(chǎn)產(chǎn)品品銷銷售售記記錄錄與與退退貨貨、、收收回回的的要要求求。。（一一））銷銷售售記記錄錄1、、銷銷售售記記錄錄的的要要求求每批批成成品品均均應(yīng)應(yīng)有有銷銷售售記記錄錄。。根根據(jù)據(jù)銷銷售售記記錄錄能能追追查查每每批批藥藥品品的的售售出出情情況況，，必必要要時時應(yīng)應(yīng)能能及及時時全全部部追追回回。。2、、銷銷售售記記錄錄的的內(nèi)內(nèi)容容品名名、、劑劑型型、、批批號號、、規(guī)規(guī)格格、、數(shù)數(shù)量量、、收收貨貨單單位位和和地地址址、、發(fā)發(fā)貨貨日日期期。。3、、保保存存期期：：藥藥品品有有效效期期后后一一年年，，不不少少于于三三年年。。（二二））退退貨貨和和收收回回規(guī)規(guī)定定藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)企企業(yè)業(yè)應(yīng)應(yīng)建建立立藥藥品品退退貨貨和和收收回回的的書書面面程程序序，，并并有有記記錄錄。。內(nèi)內(nèi)容容包包括括：：品品名名、、批批號號、、規(guī)規(guī)格格、、數(shù)數(shù)量量、、退退貨貨和和收收回回單單位位及及地地址址、、退退貨貨和和收收回回原原因因及及日日期期、、處處理理意意見見。。十三、第第十二章章“投訴訴和不良良反應(yīng)報報告”3條。規(guī)規(guī)定藥品品不良反反應(yīng)報告告制度的的要求。。1、企業(yè)業(yè)應(yīng)建立立藥品不不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)察報報告制度度，指定定專門機機構(gòu)或人人員負責責管理。。2、對用用戶的藥藥品質(zhì)量量投訴和和藥品不不良反應(yīng)應(yīng)應(yīng)詳細細記錄和和調(diào)查處處理。3、對藥藥品不良良反應(yīng)，，及藥品品生產(chǎn)中中出現(xiàn)的的重大質(zhì)質(zhì)量問題題，應(yīng)及及時向當當?shù)厮幤菲繁O(jiān)督管管理部門門報告。。十四、第第十三章章“自檢檢”共2條。。1、藥品品生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)定定期組織織自檢。。自檢就就有記錄錄。2、自檢檢應(yīng)按預預定的程程序，對對人員、、廠房、、設(shè)備、、文件、、生產(chǎn)、、質(zhì)量控控制、藥藥品銷售售、用戶戶投訴和和產(chǎn)品收收回的處處理等項項目定期期進行檢檢查，以以證實與與GMP的一致致性。十五、第第十四章章“附則則”共３條。。對《規(guī)規(guī)范》中中的一些些術(shù)語作作了定義義和解釋釋，并規(guī)規(guī)定了《《規(guī)范》》的修訂訂和解釋釋權(quán)。以以及其施施行日期期。（一）GMP的的解釋與與實施GMP由由國家藥藥品監(jiān)督督管理局局負責解解釋，自自1999年8月1日日起施行行。（二）有有關(guān)用語語、術(shù)語語1、物料料：原料料、輔料料、包裝裝材料等等。2、批號號：用于于識別““批”的的一組數(shù)數(shù)字或字字母加數(shù)數(shù)字。用用以追溯溯和審查查該批藥藥品的生生產(chǎn)歷史史。3、批生生產(chǎn)記錄錄：一個個批次的的待包裝裝品或成成品的所所有生產(chǎn)產(chǎn)記錄。。批生產(chǎn)產(chǎn)記錄能能提供該該批產(chǎn)品品的生產(chǎn)產(chǎn)歷史、、以及與與質(zhì)量有有關(guān)的情情況。4、標準準操作規(guī)規(guī)程：經(jīng)經(jīng)批準用用以指示示操作的的通用性性文件或或管理辦辦法。5、生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)規(guī)程：規(guī)規(guī)定為生生產(chǎn)一定定數(shù)量成成品所需需起始原原料和包包裝材料料的數(shù)量量，以及及工藝、、加工說說明、注注意事項項，包括括生產(chǎn)過過程中控控制的一一個或一一套文件件。6、驗證證：證明明任何程程序、生生產(chǎn)過程程、設(shè)備備、物料料、活動動或系統(tǒng)統(tǒng)確實能能達到預預期結(jié)果果的有文文件證明明的一系系列活動動。第六節(jié)藥藥品GMP認認證制度度一、組織織機構(gòu)SFDA:注射射劑、放放射性藥藥物、生生物制品品、進口口藥品生生產(chǎn)車間間認證PFDA：其他他藥品生生產(chǎn)車間間認證二、認證證程序1、申請請：省局局初審，，國家審審查，向向認證中中心材料料審查2、現(xiàn)場場檢查3、審核核、發(fā)證證（證書書有效期期）三、監(jiān)督督檢查動態(tài)管理理：年年檢四、GMP認證證檢查員員有效期5年，省省局審查查，國家家局認定定，SFDA建建立檢查查員庫一、產(chǎn)品品質(zhì)量認認證概述述（一）產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量認證的的標準1、國際際產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量認證證標準―――ISO－9000標準系系列（1）ISO－－9000標準準系列的的產(chǎn)生與與發(fā)展1974年，國國際標準準化組織織出版ISO-9000標準準系列，，向國際際社會提提供了一一套關(guān)于于質(zhì)量管管理和質(zhì)質(zhì)量保證證的國際際標準。。1992年，ISO－－9000標準準修訂；；1994年，出出版ISO－9000標準修修訂版，，為現(xiàn)行行版本。。（2）內(nèi)內(nèi)容ISO－－9000為系系列標準準的選用用導則，，主要對對選擇使使用質(zhì)量量管理和和質(zhì)量保保證標準準進行說說明和指指導；ISO－－9001～9003是合同同環(huán)境