硝酸酯藥物臨床應(yīng)用課件

硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用個(gè)人主頁(yè)：【杏林村】電子信箱：Caogv@126.com或8517@電話(huà)：（0532)3863363或3865385,3867284轉(zhuǎn)8152;青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬心血管病醫(yī)院曹廣智1硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用個(gè)人主頁(yè)：【杏林村】http://cg概況1846年合成，1867年英國(guó)愛(ài)丁堡一名醫(yī)生LanderBrunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年WilliamMurreli首次報(bào)告硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心?。–HD）心絞痛療效可靠的重要藥物。1999年在德國(guó)柏林舉行硝酸酯120年臨床應(yīng)用紀(jì)念大會(huì)。2概況1846年合成，1867年英國(guó)愛(ài)丁堡一名醫(yī)生Lander硝酸酯類(lèi)的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）3硝酸酯類(lèi)的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，N單硝酸酯及特性

ISDN在肝代謝，通過(guò)顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉(zhuǎn)變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1:3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動(dòng)脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但I(xiàn)S-5-MN的藥代動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團(tuán)阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無(wú)明顯首次肝代謝效應(yīng)（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長(zhǎng)，可減少日用量和延長(zhǎng)作用時(shí)間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢(shì)。4單硝酸酯及特性ISDN在肝代謝，通過(guò)顯著脫硝作用形成硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物及藥代動(dòng)力學(xué)比較5硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物及藥代動(dòng)力學(xué)比較5IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(1)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)6IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(1)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(2)7IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(2)7說(shuō)明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過(guò)程較穩(wěn)定。2.有效血藥濃度范圍介于100~500ng/ml，>500ng/ml易產(chǎn)生耐藥性，且副作用較大。幾種制劑的血藥濃度均在150ng/ml之上，以長(zhǎng)效異樂(lè)定最高，提示該制劑吸收速度較快，對(duì)心肌缺血的預(yù)防和保護(hù)作用發(fā)揮迅速。3.血藥濃度高峰期與缺血事件高發(fā)時(shí)段（清晨—中午）相吻合，可獲得最大預(yù)防和保護(hù)作用。夜間降至較低水平（<100ng/ml）,有利于防止耐藥性。8說(shuō)明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過(guò)程較穩(wěn)定。8

靜滴硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)9

靜滴硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)9長(zhǎng)效NTG和ISDN的藥代動(dòng)力學(xué)

劑型劑量起效達(dá)峰時(shí)間1/2t維持時(shí)間備注廠(chǎng)家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(個(gè)體差異大)1.5h4-6h口服有廣泛首過(guò)肝代謝,生物利用度平均20%國(guó)產(chǎn)易順脈緩釋膠囊(長(zhǎng)效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h緩釋劑型可使其活性物質(zhì)持續(xù)緩慢釋放德馬赫長(zhǎng)效療通脈(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG無(wú)效,有肝首過(guò)效應(yīng),生物利用度<10%.大劑量口服緩釋劑部分藥物可逃脫肝代謝(肝內(nèi)代謝酶被飽和).大劑量NTG其代謝產(chǎn)物為1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代謝產(chǎn)物具有擴(kuò)血管作用,但只為原藥1/10。代謝產(chǎn)物24h從腎排出。德馬赫

長(zhǎng)效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h國(guó)產(chǎn)復(fù)方NTG片含NTG0.5mg長(zhǎng)效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h國(guó)產(chǎn)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)10長(zhǎng)效NTG和ISDN的藥代動(dòng)力學(xué)劑型劑量起效達(dá)峰1/2t維

硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

舌下含化及吸入硝酸酯11

硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—噴劑12硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—噴劑12硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—膏劑及貼劑13硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—膏劑及貼劑13硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張14硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)。大劑量擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷?？寡“遄饔茫ù龠M(jìn)合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄>90%時(shí)，通過(guò)擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。硝酸酯類(lèi)藥物的藥理作用15小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。硝酸酯類(lèi)藥物硝酸酯類(lèi)藥物適應(yīng)癥心肌缺血綜合征：各種類(lèi)型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈痙攣、無(wú)痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動(dòng)脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭；16硝酸酯類(lèi)藥物適應(yīng)癥心肌缺血綜合征：各種類(lèi)型的穩(wěn)定性心絞痛、冠硝酸酯類(lèi)藥物禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥物過(guò)敏；休克；嚴(yán)重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌?。磺喙庋?；17硝酸酯類(lèi)藥物禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥物過(guò)敏；17硝酸酯的劑型分類(lèi)—速效類(lèi)舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效，4～5分鐘達(dá)峰濃度，30分鐘作用消失。消心痛含化1～2分鐘起效，6分鐘達(dá)峰濃度，作用持續(xù)1～2小時(shí)?？谇粐婌F：噴霧劑型起效快，更適于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，3～4分鐘達(dá)峰濃度，作用可持續(xù)30分鐘。18硝酸酯的劑型分類(lèi)—速效類(lèi)舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效硝酸酯的劑型分類(lèi)—中效類(lèi)消心痛：生物利用度低（30%～40%），口服后30分鐘起效，作用可持續(xù)4～6h。每次<10mg相當(dāng)于安慰劑，有效劑量10～40mg/次，最佳劑量15~30mg/次。5-單硝酸異山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分鐘起效，作用持續(xù)8～10h,使用劑量為每次20～40mg。19硝酸酯的劑型分類(lèi)—中效類(lèi)消心痛：生物利用度低（30%～40%硝酸酯的劑型分類(lèi)—長(zhǎng)效類(lèi)包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑、硝酸甘油貼片以及5-單硝酸異山梨醇酯，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至可達(dá)24h。20硝酸酯的劑型分類(lèi)—長(zhǎng)效類(lèi)包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性巰基耗竭學(xué)說(shuō)：硝酸酯類(lèi)藥向NO的轉(zhuǎn)化過(guò)程中需巰基參與，持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)巰基逐漸被耗竭，形成NO發(fā)生障礙，硝酸酯源性NO生成量減少，臨床表現(xiàn)為NTG耐藥實(shí)驗(yàn)表明，給予含巰基的卡托普利能預(yù)防硝酸酯對(duì)主動(dòng)脈血管環(huán)發(fā)生耐藥性，而伊那普利則無(wú)此作用。21硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性巰基耗竭學(xué)說(shuō)：硝酸酯類(lèi)藥向NO的轉(zhuǎn)化過(guò)程硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)：持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)，由于壓力反射器作用，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質(zhì)如腎素、血管緊張素II、兒茶酚氨，加壓素等釋放增加，反向調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)硝酸酯的反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。CHD患者持續(xù)使用硝酸鹽貼劑24h，血漿腎素、去甲腎上腺素水平增高。而間歇使用（僅早8時(shí)用，晚8時(shí)停），其腎素、去甲腎上腺素水平在每日應(yīng)用時(shí)增加，停藥后下降至基線(xiàn)水平。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激素激活時(shí)間主要在持續(xù)應(yīng)用硝酸酯后24-48h內(nèi)，冠脈對(duì)硝酸酯的反應(yīng)幾乎喪失的時(shí)間是在持續(xù)應(yīng)用硝酸酯72h后。22硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)：持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)，由于硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)：新近的研究表明，在給冠心病患者靜點(diǎn)硝酸酯時(shí)，其外周血管阻力對(duì)血管緊張素II和去甲腎上腺素敏感性亦增高，血管對(duì)這些縮血管活性物質(zhì)的敏感性增高，削弱了硝酸酯的擴(kuò)血管作用，從而參與了硝酸酯耐藥的病理生理過(guò)程。23硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)：新近的研究表硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學(xué)說(shuō):近年來(lái)的研究表明，氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產(chǎn)生。O2-是一種經(jīng)典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的高反應(yīng)物質(zhì)，可引起多種組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，該步反應(yīng)的速度超過(guò)超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成過(guò)氧化物的速度，使機(jī)體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢(shì)必造成硝酸酯耐藥。24硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學(xué)說(shuō):近年來(lái)的研究表硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō):冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加，根據(jù)Startling定律，血漿容量擴(kuò)張將降低硝酸酯對(duì)心臟前負(fù)荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥，如硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產(chǎn)生。25硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō):冠心病患者持續(xù)靜滴硝硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維持血管基本張力的主要調(diào)節(jié)劑，但需激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細(xì)胞的cGMP含量，松弛平滑肌，當(dāng)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶敏感性降低時(shí)，生成cGMP減少，胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度增加，使硝酸酯類(lèi)藥產(chǎn)生耐藥性。26硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維持硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用小劑量給藥：長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類(lèi)易產(chǎn)生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無(wú)藥間期較長(zhǎng)。一組多中心試驗(yàn)提示每日上、下午各給10~20mgIS-5-MN，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少。故臨床應(yīng)用宜從小劑量開(kāi)始，以最小有效劑量維持較好療效。27硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用小劑量給藥：長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類(lèi)易產(chǎn)硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用間歇給藥：間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期，即24h內(nèi)至少有6h的無(wú)藥期(洗出期)，使細(xì)胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù)，能有效的防止耐藥性。但部分病人在無(wú)藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑。28硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用間歇給藥：間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用聯(lián)合用藥：與卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對(duì)抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。尚可與-阻滯劑，鈣拮抗劑，氧自由基清除劑（VitE，VitC），AII受體拮抗劑等合用。一組健康志愿者持續(xù)靜滴硝酸酯同時(shí)加用VitE和安慰劑，VitE組對(duì)硝酸酯有較高的反應(yīng)性，其血小板的cGMP含量也高于安慰劑組。29硝酸酯類(lèi)藥物的合理使用聯(lián)合用藥：與卡托普利合用，可防止硝酸酯硝酸酯類(lèi)藥物的副作用用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連服數(shù)日后，癥狀可消失。初期大劑量時(shí)可引起血壓下降，反射性心動(dòng)過(guò)速。偶有惡心，嘔吐，面紅。30硝酸酯類(lèi)藥物的副作用用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連服數(shù)日小結(jié)硝酸酯類(lèi)藥物做為NO的供體，在體內(nèi)發(fā)揮與內(nèi)源性EDRF相類(lèi)似的作用，不僅具有擴(kuò)張外周血管和冠脈作用，尤其是對(duì)靜脈血管和較大的冠脈分支有較高的選擇性，又是強(qiáng)有力的抗血小板聚集抑制劑，這些作用無(wú)疑在冠心病的治療中發(fā)揮不可忽視的重要作用。鑒于目前對(duì)它的研究不斷深入和發(fā)展，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)個(gè)體病人的情況，適當(dāng)調(diào)整給藥時(shí)間與劑量，以到達(dá)最佳療效和最小的不良反應(yīng)。31小結(jié)硝酸酯類(lèi)藥物做為NO的供體，在體內(nèi)發(fā)揮與內(nèi)源性EDRF相謝謝大家！再見(jiàn)！32謝謝大家！再見(jiàn)！32硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用個(gè)人主頁(yè)：【杏林村】電子信箱：Caogv@126.com或8517@電話(huà)：（0532)3863363或3865385,3867284轉(zhuǎn)8152;青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬心血管病醫(yī)院曹廣智33硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用個(gè)人主頁(yè)：【杏林村】http://cg概況1846年合成，1867年英國(guó)愛(ài)丁堡一名醫(yī)生LanderBrunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年WilliamMurreli首次報(bào)告硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心?。–HD）心絞痛療效可靠的重要藥物。1999年在德國(guó)柏林舉行硝酸酯120年臨床應(yīng)用紀(jì)念大會(huì)。34概況1846年合成，1867年英國(guó)愛(ài)丁堡一名醫(yī)生Lander硝酸酯類(lèi)的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）35硝酸酯類(lèi)的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，N單硝酸酯及特性

ISDN在肝代謝，通過(guò)顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉(zhuǎn)變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1:3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動(dòng)脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但I(xiàn)S-5-MN的藥代動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團(tuán)阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無(wú)明顯首次肝代謝效應(yīng)（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長(zhǎng)，可減少日用量和延長(zhǎng)作用時(shí)間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢(shì)。36單硝酸酯及特性ISDN在肝代謝，通過(guò)顯著脫硝作用形成硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物及藥代動(dòng)力學(xué)比較37硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物及藥代動(dòng)力學(xué)比較5IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(1)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)38IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(1)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(2)39IS-5-MN藥代動(dòng)力學(xué)比較(2)7說(shuō)明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過(guò)程較穩(wěn)定。2.有效血藥濃度范圍介于100~500ng/ml，>500ng/ml易產(chǎn)生耐藥性，且副作用較大。幾種制劑的血藥濃度均在150ng/ml之上，以長(zhǎng)效異樂(lè)定最高，提示該制劑吸收速度較快，對(duì)心肌缺血的預(yù)防和保護(hù)作用發(fā)揮迅速。3.血藥濃度高峰期與缺血事件高發(fā)時(shí)段（清晨—中午）相吻合，可獲得最大預(yù)防和保護(hù)作用。夜間降至較低水平（<100ng/ml）,有利于防止耐藥性。40說(shuō)明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過(guò)程較穩(wěn)定。8

靜滴硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)41

靜滴硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)9長(zhǎng)效NTG和ISDN的藥代動(dòng)力學(xué)

劑型劑量起效達(dá)峰時(shí)間1/2t維持時(shí)間備注廠(chǎng)家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(個(gè)體差異大)1.5h4-6h口服有廣泛首過(guò)肝代謝,生物利用度平均20%國(guó)產(chǎn)易順脈緩釋膠囊(長(zhǎng)效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h緩釋劑型可使其活性物質(zhì)持續(xù)緩慢釋放德馬赫長(zhǎng)效療通脈(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG無(wú)效,有肝首過(guò)效應(yīng),生物利用度<10%.大劑量口服緩釋劑部分藥物可逃脫肝代謝(肝內(nèi)代謝酶被飽和).大劑量NTG其代謝產(chǎn)物為1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代謝產(chǎn)物具有擴(kuò)血管作用,但只為原藥1/10。代謝產(chǎn)物24h從腎排出。德馬赫

長(zhǎng)效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h國(guó)產(chǎn)復(fù)方NTG片含NTG0.5mg長(zhǎng)效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h國(guó)產(chǎn)硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)42長(zhǎng)效NTG和ISDN的藥代動(dòng)力學(xué)劑型劑量起效達(dá)峰1/2t維

硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

舌下含化及吸入硝酸酯43

硝酸酯類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—噴劑44硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—噴劑12硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—膏劑及貼劑45硝酸酯類(lèi)的藥代動(dòng)力學(xué)—膏劑及貼劑13硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張46硝酸酯類(lèi)藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)。大劑量擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷。抗血小板作用（促進(jìn)合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄>90%時(shí)，通過(guò)擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。硝酸酯類(lèi)藥物的藥理作用47小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。硝酸酯類(lèi)藥物硝酸酯類(lèi)藥物適應(yīng)癥心肌缺血綜合征：各種類(lèi)型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈痙攣、無(wú)痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動(dòng)脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭；48硝酸酯類(lèi)藥物適應(yīng)癥心肌缺血綜合征：各種類(lèi)型的穩(wěn)定性心絞痛、冠硝酸酯類(lèi)藥物禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥物過(guò)敏；休克；嚴(yán)重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌病；青光眼；49硝酸酯類(lèi)藥物禁忌癥硝酸酯類(lèi)藥物過(guò)敏；17硝酸酯的劑型分類(lèi)—速效類(lèi)舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效，4～5分鐘達(dá)峰濃度，30分鐘作用消失。消心痛含化1～2分鐘起效，6分鐘達(dá)峰濃度，作用持續(xù)1～2小時(shí)?？谇粐婌F：噴霧劑型起效快，更適于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，3～4分鐘達(dá)峰濃度，作用可持續(xù)30分鐘。50硝酸酯的劑型分類(lèi)—速效類(lèi)舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效硝酸酯的劑型分類(lèi)—中效類(lèi)消心痛：生物利用度低（30%～40%），口服后30分鐘起效，作用可持續(xù)4～6h。每次<10mg相當(dāng)于安慰劑，有效劑量10～40mg/次，最佳劑量15~30mg/次。5-單硝酸異山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分鐘起效，作用持續(xù)8～10h,使用劑量為每次20～40mg。51硝酸酯的劑型分類(lèi)—中效類(lèi)消心痛：生物利用度低（30%～40%硝酸酯的劑型分類(lèi)—長(zhǎng)效類(lèi)包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑、硝酸甘油貼片以及5-單硝酸異山梨醇酯，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至可達(dá)24h。52硝酸酯的劑型分類(lèi)—長(zhǎng)效類(lèi)包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性巰基耗竭學(xué)說(shuō)：硝酸酯類(lèi)藥向NO的轉(zhuǎn)化過(guò)程中需巰基參與，持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)巰基逐漸被耗竭，形成NO發(fā)生障礙，硝酸酯源性NO生成量減少，臨床表現(xiàn)為NTG耐藥實(shí)驗(yàn)表明，給予含巰基的卡托普利能預(yù)防硝酸酯對(duì)主動(dòng)脈血管環(huán)發(fā)生耐藥性，而伊那普利則無(wú)此作用。53硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性巰基耗竭學(xué)說(shuō)：硝酸酯類(lèi)藥向NO的轉(zhuǎn)化過(guò)程硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)：持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)，由于壓力反射器作用，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質(zhì)如腎素、血管緊張素II、兒茶酚氨，加壓素等釋放增加，反向調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)硝酸酯的反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。CHD患者持續(xù)使用硝酸鹽貼劑24h，血漿腎素、去甲腎上腺素水平增高。而間歇使用（僅早8時(shí)用，晚8時(shí)停），其腎素、去甲腎上腺素水平在每日應(yīng)用時(shí)增加，停藥后下降至基線(xiàn)水平。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激素激活時(shí)間主要在持續(xù)應(yīng)用硝酸酯后24-48h內(nèi)，冠脈對(duì)硝酸酯的反應(yīng)幾乎喪失的時(shí)間是在持續(xù)應(yīng)用硝酸酯72h后。54硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性神經(jīng)激素激活學(xué)說(shuō)：持續(xù)應(yīng)用硝酸酯時(shí)，由于硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)：新近的研究表明，在給冠心病患者靜點(diǎn)硝酸酯時(shí)，其外周血管阻力對(duì)血管緊張素II和去甲腎上腺素敏感性亦增高，血管對(duì)這些縮血管活性物質(zhì)的敏感性增高，削弱了硝酸酯的擴(kuò)血管作用，從而參與了硝酸酯耐藥的病理生理過(guò)程。55硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管活性物質(zhì)敏感性增高學(xué)說(shuō)：新近的研究表硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學(xué)說(shuō):近年來(lái)的研究表明，氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產(chǎn)生。O2-是一種經(jīng)典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性的高反應(yīng)物質(zhì)，可引起多種組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，該步反應(yīng)的速度超過(guò)超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成過(guò)氧化物的速度，使機(jī)體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢(shì)必造成硝酸酯耐藥。56硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學(xué)說(shuō):近年來(lái)的研究表硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō):冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加，根據(jù)Startling定律，血漿容量擴(kuò)張將降低硝酸酯對(duì)心臟前負(fù)荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥，如硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產(chǎn)生。57硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性血管內(nèi)容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō):冠心病患者持續(xù)靜滴硝硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維