硝酸酯藥物臨床應用課件

硝酸酯類藥物的臨床應用個人主頁：【杏林村】電子信箱：Caogv@126.com或8517@電話：（0532)3863363或3865385,3867284轉8152;青島大學醫(yī)學院附屬心血管病醫(yī)院曹廣智1硝酸酯類藥物的臨床應用個人主頁：【杏林村】http://cg概況1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生LanderBrunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年WilliamMurreli首次報告硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心病（CHD）心絞痛療效可靠的重要藥物。1999年在德國柏林舉行硝酸酯120年臨床應用紀念大會。2概況1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生Lander硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）3硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，N單硝酸酯及特性

ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1:3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的藥代動力學較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無明顯首次肝代謝效應（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長，可減少日用量和延長作用時間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢。4單硝酸酯及特性ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成硝酸酯類藥物的藥代動力學硝酸酯類藥物及藥代動力學比較5硝酸酯類藥物的藥代動力學硝酸酯類藥物及藥代動力學比較5IS-5-MN藥代動力學比較(1)硝酸酯類藥物的藥代動力學6IS-5-MN藥代動力學比較(1)硝酸酯類藥物的藥代動力學IS-5-MN藥代動力學比較(2)7IS-5-MN藥代動力學比較(2)7說明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過程較穩(wěn)定。2.有效血藥濃度范圍介于100~500ng/ml，>500ng/ml易產生耐藥性，且副作用較大。幾種制劑的血藥濃度均在150ng/ml之上，以長效異樂定最高，提示該制劑吸收速度較快，對心肌缺血的預防和保護作用發(fā)揮迅速。3.血藥濃度高峰期與缺血事件高發(fā)時段（清晨—中午）相吻合，可獲得最大預防和保護作用。夜間降至較低水平（<100ng/ml）,有利于防止耐藥性。8說明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過程較穩(wěn)定。8

靜滴硝酸酯的藥代動力學硝酸酯類藥物的藥代動力學9

靜滴硝酸酯的藥代動力學硝酸酯類藥物的藥代動力學9長效NTG和ISDN的藥代動力學

劑型劑量起效達峰時間1/2t維持時間備注廠家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(個體差異大)1.5h4-6h口服有廣泛首過肝代謝,生物利用度平均20%國產易順脈緩釋膠囊(長效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h緩釋劑型可使其活性物質持續(xù)緩慢釋放德馬赫長效療通脈(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG無效,有肝首過效應,生物利用度<10%.大劑量口服緩釋劑部分藥物可逃脫肝代謝(肝內代謝酶被飽和).大劑量NTG其代謝產物為1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代謝產物具有擴血管作用,但只為原藥1/10。代謝產物24h從腎排出。德馬赫

長效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h國產復方NTG片含NTG0.5mg長效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h國產硝酸酯類藥物的藥代動力學10長效NTG和ISDN的藥代動力學劑型劑量起效達峰1/2t維

硝酸酯類藥物的藥代動力學

舌下含化及吸入硝酸酯11

硝酸酯類藥物的藥代動力學

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯類的藥代動力學—噴劑12硝酸酯類的藥代動力學—噴劑12硝酸酯類的藥代動力學—膏劑及貼劑13硝酸酯類的藥代動力學—膏劑及貼劑13硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶催化細胞內三磷酸鳥苷轉變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進入肌漿網和細胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴張14硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán)。大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負荷?？寡“遄饔茫ù龠M合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。硝酸酯類藥物的藥理作用15小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。硝酸酯類藥物硝酸酯類藥物適應癥心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭；16硝酸酯類藥物適應癥心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；休克；嚴重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌??；青光眼；17硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；17硝酸酯的劑型分類—速效類舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效，4～5分鐘達峰濃度，30分鐘作用消失。消心痛含化1～2分鐘起效，6分鐘達峰濃度，作用持續(xù)1～2小時?？谇粐婌F：噴霧劑型起效快，更適于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，3～4分鐘達峰濃度，作用可持續(xù)30分鐘。18硝酸酯的劑型分類—速效類舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效硝酸酯的劑型分類—中效類消心痛：生物利用度低（30%～40%），口服后30分鐘起效，作用可持續(xù)4～6h。每次<10mg相當于安慰劑，有效劑量10～40mg/次，最佳劑量15~30mg/次。5-單硝酸異山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分鐘起效，作用持續(xù)8～10h,使用劑量為每次20～40mg。19硝酸酯的劑型分類—中效類消心痛：生物利用度低（30%～40%硝酸酯的劑型分類—長效類包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑、硝酸甘油貼片以及5-單硝酸異山梨醇酯，作用持續(xù)時間長，甚至可達24h。20硝酸酯的劑型分類—長效類包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑硝酸酯類藥物的耐藥性巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程中需巰基參與，持續(xù)應用硝酸酯時巰基逐漸被耗竭，形成NO發(fā)生障礙，硝酸酯源性NO生成量減少，臨床表現(xiàn)為NTG耐藥實驗表明，給予含巰基的卡托普利能預防硝酸酯對主動脈血管環(huán)發(fā)生耐藥性，而伊那普利則無此作用。21硝酸酯類藥物的耐藥性巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程硝酸酯類藥物的耐藥性神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于壓力反射器作用，神經內分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質如腎素、血管緊張素II、兒茶酚氨，加壓素等釋放增加，反向調節(jié)機體對硝酸酯的反應，產生耐藥性。CHD患者持續(xù)使用硝酸鹽貼劑24h，血漿腎素、去甲腎上腺素水平增高。而間歇使用（僅早8時用，晚8時停），其腎素、去甲腎上腺素水平在每日應用時增加，停藥后下降至基線水平。研究發(fā)現(xiàn)神經激素激活時間主要在持續(xù)應用硝酸酯后24-48h內，冠脈對硝酸酯的反應幾乎喪失的時間是在持續(xù)應用硝酸酯72h后。22硝酸酯類藥物的耐藥性神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于硝酸酯類藥物的耐藥性血管活性物質敏感性增高學說：新近的研究表明，在給冠心病患者靜點硝酸酯時，其外周血管阻力對血管緊張素II和去甲腎上腺素敏感性亦增高，血管對這些縮血管活性物質的敏感性增高，削弱了硝酸酯的擴血管作用，從而參與了硝酸酯耐藥的病理生理過程。23硝酸酯類藥物的耐藥性血管活性物質敏感性增高學說：新近的研究表硝酸酯類藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學說:近年來的研究表明，氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產生。O2-是一種經典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導產生細胞毒性的高反應物質，可引起多種組織的脂質過氧化損傷，該步反應的速度超過超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成過氧化物的速度，使機體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢必造成硝酸酯耐藥。24硝酸酯類藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學說:近年來的研究表硝酸酯類藥物的耐藥性血管內容量擴張學說:冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加，根據(jù)Startling定律，血漿容量擴張將降低硝酸酯對心臟前負荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥，如硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產生。25硝酸酯類藥物的耐藥性血管內容量擴張學說:冠心病患者持續(xù)靜滴硝硝酸酯類藥物的耐藥性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維持血管基本張力的主要調節(jié)劑，但需激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加血管平滑肌細胞的cGMP含量，松弛平滑肌，當鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低時，生成cGMP減少，胞漿內游離鈣離子濃度增加，使硝酸酯類藥產生耐藥性。26硝酸酯類藥物的耐藥性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維持硝酸酯類藥物的合理使用小劑量給藥：長期大劑量口服硝酸酯類易產生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無藥間期較長。一組多中心試驗提示每日上、下午各給10~20mgIS-5-MN，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少。故臨床應用宜從小劑量開始，以最小有效劑量維持較好療效。27硝酸酯類藥物的合理使用小劑量給藥：長期大劑量口服硝酸酯類易產硝酸酯類藥物的合理使用間歇給藥：間歇給藥主要是提供無硝酸鹽期，即24h內至少有6h的無藥期(洗出期)，使細胞內硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復，能有效的防止耐藥性。但部分病人在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑。28硝酸酯類藥物的合理使用間歇給藥：間歇給藥主要是提供無硝酸鹽期硝酸酯類藥物的合理使用聯(lián)合用藥：與卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。尚可與-阻滯劑，鈣拮抗劑，氧自由基清除劑（VitE，VitC），AII受體拮抗劑等合用。一組健康志愿者持續(xù)靜滴硝酸酯同時加用VitE和安慰劑，VitE組對硝酸酯有較高的反應性，其血小板的cGMP含量也高于安慰劑組。29硝酸酯類藥物的合理使用聯(lián)合用藥：與卡托普利合用，可防止硝酸酯硝酸酯類藥物的副作用用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連服數(shù)日后，癥狀可消失。初期大劑量時可引起血壓下降，反射性心動過速。偶有惡心，嘔吐，面紅。30硝酸酯類藥物的副作用用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連服數(shù)日小結硝酸酯類藥物做為NO的供體，在體內發(fā)揮與內源性EDRF相類似的作用，不僅具有擴張外周血管和冠脈作用，尤其是對靜脈血管和較大的冠脈分支有較高的選擇性，又是強有力的抗血小板聚集抑制劑，這些作用無疑在冠心病的治療中發(fā)揮不可忽視的重要作用。鑒于目前對它的研究不斷深入和發(fā)展，臨床醫(yī)生應根據(jù)個體病人的情況，適當調整給藥時間與劑量，以到達最佳療效和最小的不良反應。31小結硝酸酯類藥物做為NO的供體，在體內發(fā)揮與內源性EDRF相謝謝大家！再見！32謝謝大家！再見！32硝酸酯類藥物的臨床應用個人主頁：【杏林村】電子信箱：Caogv@126.com或8517@電話：（0532)3863363或3865385,3867284轉8152;青島大學醫(yī)學院附屬心血管病醫(yī)院曹廣智33硝酸酯類藥物的臨床應用個人主頁：【杏林村】http://cg概況1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生LanderBrunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年WilliamMurreli首次報告硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心?。–HD）心絞痛療效可靠的重要藥物。1999年在德國柏林舉行硝酸酯120年臨床應用紀念大會。34概況1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生Lander硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）35硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，N單硝酸酯及特性

ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1:3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的藥代動力學較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無明顯首次肝代謝效應（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長，可減少日用量和延長作用時間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢。36單硝酸酯及特性ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成硝酸酯類藥物的藥代動力學硝酸酯類藥物及藥代動力學比較37硝酸酯類藥物的藥代動力學硝酸酯類藥物及藥代動力學比較5IS-5-MN藥代動力學比較(1)硝酸酯類藥物的藥代動力學38IS-5-MN藥代動力學比較(1)硝酸酯類藥物的藥代動力學IS-5-MN藥代動力學比較(2)39IS-5-MN藥代動力學比較(2)7說明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過程較穩(wěn)定。2.有效血藥濃度范圍介于100~500ng/ml，>500ng/ml易產生耐藥性，且副作用較大。幾種制劑的血藥濃度均在150ng/ml之上，以長效異樂定最高，提示該制劑吸收速度較快，對心肌缺血的預防和保護作用發(fā)揮迅速。3.血藥濃度高峰期與缺血事件高發(fā)時段（清晨—中午）相吻合，可獲得最大預防和保護作用。夜間降至較低水平（<100ng/ml）,有利于防止耐藥性。40說明：1.CV小，其崩解、溶解及釋放速度過程較穩(wěn)定。8

靜滴硝酸酯的藥代動力學硝酸酯類藥物的藥代動力學41

靜滴硝酸酯的藥代動力學硝酸酯類藥物的藥代動力學9長效NTG和ISDN的藥代動力學

劑型劑量起效達峰時間1/2t維持時間備注廠家ISDN5-10mg一次/4-6h15-20’30-120’(個體差異大)1.5h4-6h口服有廣泛首過肝代謝,生物利用度平均20%國產易順脈緩釋膠囊(長效ISDN)20mg1次/8h

2-5h

8h緩釋劑型可使其活性物質持續(xù)緩慢釋放德馬赫長效療通脈(NTG)2.5mg2次/日

1-3h10-12h.口服NTG無效,有肝首過效應,生物利用度<10%.大劑量口服緩釋劑部分藥物可逃脫肝代謝(肝內代謝酶被飽和).大劑量NTG其代謝產物為1,3-NTG或1,2-NTG和氧化型谷胱甘肽代謝產物具有擴血管作用,但只為原藥1/10。代謝產物24h從腎排出。德馬赫

長效NTG(硝酸四戊醇酯)10-20mg,2次/日40’

1-3h10-12h國產復方NTG片含NTG0.5mg長效20mg2次/日1-3’

1-3h10-12h國產硝酸酯類藥物的藥代動力學42長效NTG和ISDN的藥代動力學劑型劑量起效達峰1/2t維

硝酸酯類藥物的藥代動力學

舌下含化及吸入硝酸酯43

硝酸酯類藥物的藥代動力學

舌下含化及吸入硝酸酯11硝酸酯類的藥代動力學—噴劑44硝酸酯類的藥代動力學—噴劑12硝酸酯類的藥代動力學—膏劑及貼劑45硝酸酯類的藥代動力學—膏劑及貼劑13硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶催化細胞內三磷酸鳥苷轉變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進入肌漿網和細胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴張46硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán)。大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負荷?？寡“遄饔茫ù龠M合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。硝酸酯類藥物的藥理作用47小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。硝酸酯類藥物硝酸酯類藥物適應癥心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭；48硝酸酯類藥物適應癥心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；休克；嚴重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌?。磺喙庋?；49硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；17硝酸酯的劑型分類—速效類舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效，4～5分鐘達峰濃度，30分鐘作用消失。消心痛含化1～2分鐘起效，6分鐘達峰濃度，作用持續(xù)1～2小時?？谇粐婌F：噴霧劑型起效快，更適于口腔干燥者。硝酸甘油一般30秒起效，3～4分鐘達峰濃度，作用可持續(xù)30分鐘。50硝酸酯的劑型分類—速效類舌下含化：硝酸甘油含化1～2分鐘起效硝酸酯的劑型分類—中效類消心痛：生物利用度低（30%～40%），口服后30分鐘起效，作用可持續(xù)4～6h。每次<10mg相當于安慰劑，有效劑量10～40mg/次，最佳劑量15~30mg/次。5-單硝酸異山梨醇酯：生物利用度100%，口服10-20分鐘起效，作用持續(xù)8～10h,使用劑量為每次20～40mg。51硝酸酯的劑型分類—中效類消心痛：生物利用度低（30%～40%硝酸酯的劑型分類—長效類包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑、硝酸甘油貼片以及5-單硝酸異山梨醇酯，作用持續(xù)時間長，甚至可達24h。52硝酸酯的劑型分類—長效類包括硝酸甘油軟膏、硝酸甘油皮膚噴霧劑硝酸酯類藥物的耐藥性巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程中需巰基參與，持續(xù)應用硝酸酯時巰基逐漸被耗竭，形成NO發(fā)生障礙，硝酸酯源性NO生成量減少，臨床表現(xiàn)為NTG耐藥實驗表明，給予含巰基的卡托普利能預防硝酸酯對主動脈血管環(huán)發(fā)生耐藥性，而伊那普利則無此作用。53硝酸酯類藥物的耐藥性巰基耗竭學說：硝酸酯類藥向NO的轉化過程硝酸酯類藥物的耐藥性神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于壓力反射器作用，神經內分泌系統(tǒng)激活,交感縮血管活性物質如腎素、血管緊張素II、兒茶酚氨，加壓素等釋放增加，反向調節(jié)機體對硝酸酯的反應，產生耐藥性。CHD患者持續(xù)使用硝酸鹽貼劑24h，血漿腎素、去甲腎上腺素水平增高。而間歇使用（僅早8時用，晚8時停），其腎素、去甲腎上腺素水平在每日應用時增加，停藥后下降至基線水平。研究發(fā)現(xiàn)神經激素激活時間主要在持續(xù)應用硝酸酯后24-48h內，冠脈對硝酸酯的反應幾乎喪失的時間是在持續(xù)應用硝酸酯72h后。54硝酸酯類藥物的耐藥性神經激素激活學說：持續(xù)應用硝酸酯時，由于硝酸酯類藥物的耐藥性血管活性物質敏感性增高學說：新近的研究表明，在給冠心病患者靜點硝酸酯時，其外周血管阻力對血管緊張素II和去甲腎上腺素敏感性亦增高，血管對這些縮血管活性物質的敏感性增高，削弱了硝酸酯的擴血管作用，從而參與了硝酸酯耐藥的病理生理過程。55硝酸酯類藥物的耐藥性血管活性物質敏感性增高學說：新近的研究表硝酸酯類藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學說:近年來的研究表明，氧自由基（O2-）可能參與硝酸酯耐藥的產生。O2-是一種經典的NO滅活物，它能和NO迅速生成過氧亞硝基陰離子（ONOO-），ONOO-是一種介導產生細胞毒性的高反應物質，可引起多種組織的脂質過氧化損傷，該步反應的速度超過超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成過氧化物的速度，使機體自身O2-消除系統(tǒng)不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，勢必造成硝酸酯耐藥。56硝酸酯類藥物的耐藥性超氧陰離子（O2-）學說:近年來的研究表硝酸酯類藥物的耐藥性血管內容量擴張學說:冠心病患者持續(xù)靜滴硝酸酯常出現(xiàn)血漿容量增加，根據(jù)Startling定律，血漿容量擴張將降低硝酸酯對心臟前負荷作用，出現(xiàn)硝酸酯耐藥，如硝酸酯與利尿劑合用，則可避免硝酸酯耐藥性的產生。57硝酸酯類藥物的耐藥性血管內容量擴張學說:冠心病患者持續(xù)靜滴硝硝酸酯類藥物的耐藥性可溶性鳥苷酸環(huán)化酶敏感性降低：NO是維