輻射與造血系統(tǒng)損傷課件

電離輻射對造血系統(tǒng)的作用龍鼎新講授2011.05.11第六章

電離輻射作用于機體后，通過物理、化學和生物學的復(fù)雜機理：DNA等大分子損傷→出現(xiàn)細胞、組織、器官→系統(tǒng)及整個機體功能代謝和形態(tài)的輻射損傷。SchoolofPublicHealth

輻射血液學的研究歷史1895年倫琴發(fā)現(xiàn)x射線后，輻射對血液的觀察得到足夠的重視。造血組織的損傷是急性放射病的主要病理生理基礎(chǔ)造血器官變化出現(xiàn)早，具有明顯的時效性，可作為分類診斷和判斷預(yù)后的依據(jù)。SchoolofPublicHealth正

常

造

血

過

程

幾

個

轉(zhuǎn)

移卵黃囊（2W）肝臟（6W）脾（12W）骨（4月后）（定居）一、造血的發(fā)育SchoolofPublicHealth胚胎的生長發(fā)育二胚層時期三胚層時期立體切面2細胞4細胞8細胞12-16細胞（桑椹胚）72h后SchoolofPublicHealth來源：胚外中胚層的間充質(zhì)細胞1、卵黃囊造血人在妊娠2周開始開始造血，這是第一代造血，時間短，以天計算。在胚胎4個月可完全消失。卵黃囊造血時期主要是紅系造血；粒系和巨核系細胞很少。一、造血的發(fā)育SchoolofPublicHealth2、肝臟造血妊娠40天以后，卵黃囊造血趨向衰竭，肝臟開始造血，稱第二代造血。肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之：原因：①胚胎需要紅細胞運送氧以滿足迅速發(fā)育的需要②母體可以代為執(zhí)行免疫功能，胎兒并不亟需粒系細胞。一、造血的發(fā)育SchoolofPublicHealth

4、骨髓造血

妊娠5周開始，胚胎4個月后，肝脾造血功能明顯減弱，骨髓成為體內(nèi)最主要的造血器官。一、造血的發(fā)育SchoolofPublicHealth骨髓：紅黃胸腺：13～15歲，最重；30歲后萎縮脾：胚胎?5月，造血；以后免疫為主淋巴結(jié)：散在分布二、成體造血器官SchoolofPublicHealth胚胎期（或胎兒期）和生后造血變化圖SchoolofPublicHealth生后造血

髓外造血

嬰幼兒“急救箱”

應(yīng)激感染溶血性貧血體征肝脾淋巴結(jié)腫大外周血象有核紅細胞幼稚粒細胞SchoolofPublicHealth（一）造血干細胞1.造血干細胞

(HemopoieticStemCell)亦稱PluripotentHemopoieticStemCell

--------造血干細胞是一個具有自我更新能力并有進一部分化為各系祖細胞潛能的低分化細胞團體，它是由胚胎間葉細胞發(fā)育而來的最原始的造血細胞，主要存在于骨髓中，約占骨髓有核細胞總數(shù)的0.05%，外周血中少量存在。三、造血實質(zhì)細胞SchoolofPublicHealth2.造血干細胞的主要作用①具有向各類血細胞分化的能力；②具有潛在的自我更新能力3.特征：①自我復(fù)制；②90％以上處于G0期，強的增殖潛能；③多向分化；④表達特征為CD34+，CD38-。SchoolofPublicHealth4.如何辨認造血干細胞方法：

在培養(yǎng)體系中加入一定量的細胞團，生成的細胞團數(shù)與種入的骨髓細胞數(shù)之間呈線性關(guān)系，在瓊脂培養(yǎng)中每生成一個細胞團，成為一個細胞團生成單位，主要由粒系組成。是一類向粒系細胞方向繼續(xù)分化的支干細胞或定向干細胞。造血組織中的造血干細胞至今在形態(tài)上尚無法辨認，因為它的結(jié)構(gòu)和小淋巴細胞相似，只能從造血干細胞的功能上加以認識。SchoolofPublicHealthHematopoieticStemCells:RegulationofFate

Options

紅系粒系巨核系淋巴系SchoolofPublicHealth正常血細胞分化造血干細胞多向祖細胞淋巴系干細胞BFU-E、CFU-ECFU-GMCFU-GCFU-M原幼紅原幼粒原幼單網(wǎng)紅、RBC成熟粒細胞單核細胞CFU-Meg原幼巨核成熟巨核血小板原幼B淋巴細胞前B細胞前胸腺細胞B細胞原幼T淋巴細胞T細胞造血干細胞造血祖細胞原始幼稚細胞成熟細胞SchoolofPublicHealth2、組成造血基質(zhì)（stroma）

細胞性基質(zhì)：是HIM結(jié)締組織的主要組分，是HIM在細胞水平調(diào)控造血的基礎(chǔ)。包括：成纖維細胞、巨噬細胞、網(wǎng)狀細胞、血竇內(nèi)皮細胞等及其分泌的細胞因子

非細胞性基質(zhì)：主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠原組成；與細胞生長、分化、粘連、移動和增殖有關(guān)。

細胞因子：CSF、CF、VECSF、SCGF、SDF等。各種化學成分：VitC、激素等SchoolofPublicHealth1、HIM的發(fā)育是個體發(fā)育和種屬進化中或造血組織損傷后重建時造血干細胞種植的前提；2、HIM的誘導是影響造血干細胞向不同方向分化的條件；3、體外復(fù)制不同的HIM條件，可獲得不同系列的造血祖細胞集落；4、造血系統(tǒng)損傷和恢復(fù)過程中都伴有HIM結(jié)構(gòu)和功能的變遷。

3、造血微環(huán)境的功能與特點SchoolofPublicHealth4、造血微環(huán)境的調(diào)節(jié)1）造血基質(zhì)細胞的調(diào)控造血基質(zhì)細胞是造血微環(huán)境結(jié)締組織成分的主要組分，是造血微環(huán)境在細胞水平調(diào)控造血的基礎(chǔ)。造血基質(zhì)細胞種類繁多、功能復(fù)雜。它們既可通過細胞與細胞間近距離進行誘導影響；又能通過分泌釋放體液因子作用于造血干祖細胞的增殖及分化。SchoolofPublicHealth4、造血微環(huán)境的調(diào)節(jié)2）細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)的作用

細胞外基質(zhì)主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠原組成。它們積極參與造血細胞生長、分化、粘附、移動以及增殖的調(diào)控過程。甚至有人提出細胞外基質(zhì)是造血微環(huán)境的核心。3）細胞因子：近距離調(diào)節(jié)造血細胞的生理活動。4）轉(zhuǎn)錄因子：不同細胞系的分化需要不同轉(zhuǎn)錄因子的激活、失活、表達上調(diào)與下調(diào)。p173SchoolofPublicHealth造血器官中干細胞數(shù)量比較造血組織胚胎（4-5個月）成體_______________________________紅骨髓

7.8×1054.4×107肝臟

6.0×10625脾臟6.0×1051.0×106_______________________________________________SchoolofPublicHealth血細胞生成動力學根據(jù)各類細胞的功能特征、將血細胞生成的動力學過程歸納成：1、干細胞池：未分化的前體細胞；（在骨髓）2、分裂增殖池：中幼粒、中幼紅、幼巨核以前的發(fā)育階段。(可細分為造血干細胞分裂池、造血祖細胞分裂池和骨髓分裂細胞池）；（放大器作用）3、成熟貯存池：分裂增殖池其后發(fā)育階段細胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成熟釋入血循環(huán)；4、功能池：各類具有特異功能的終末成熟細胞。干細胞池增殖池成熟貯存池功能池SchoolofPublicHealth原、早、中幼粒晚幼粒桿狀分葉干細胞池4～6d增殖池3.5～5.5d,成熟池0.4d,功能池中性粒細胞更新系統(tǒng)示意圖SchoolofPublicHealth干細胞池增殖池成熟貯存池功能池中性粒C骨髓①保持干細胞數(shù)量恒定②保證血液中足夠的細胞量骨髓繼續(xù)分裂骨髓→血液桿狀核→分葉核外周血根據(jù)需要而變化紅細胞骨髓輸送后代細胞骨髓將細胞培養(yǎng)成網(wǎng)織紅無外周血成熟為紅細胞血小板骨髓多能干轉(zhuǎn)化為巨核細胞骨髓巨核細胞分化產(chǎn)生血小板無外周血形成終末血小板淋巴C胸腺、淋巴結(jié)、脾等增殖分化為小淋巴細胞同左發(fā)揮免疫監(jiān)視和防御無同左發(fā)揮免疫功能SchoolofPublicHealth淋巴細胞的更新淋巴細胞：分T細胞與B細胞兩個亞群干、祖細胞池再循環(huán)池轉(zhuǎn)化池胸腺依賴區(qū)胸腺依賴區(qū)毛細血管靜脈胸導管淋巴管T細胞B細胞免疫淋巴細胞漿細胞T細胞B細胞細胞免疫體液免疫胸腺、脾和淋巴結(jié)骨髓HSCSchoolofPublicHealth第二節(jié)

造血系統(tǒng)的電離輻射損傷

造血器官的病理變化特點：照射后出現(xiàn)機能、代謝、形態(tài)變化，形態(tài)上出現(xiàn)三項基本變化：

①細胞和組織的退行性變，包括變性和壞死。表現(xiàn)細胞核固縮、核碎裂、核溶解、核及胞漿空泡樣變以及組織結(jié)構(gòu)的壞死。

射線的直接作用

神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)障礙一.造血器官的輻射損傷SchoolofPublicHealth

②循環(huán)障礙血管反應(yīng)和損傷，包括血管及血竇充血、出血、組織水腫等。③代償適應(yīng)性反應(yīng)包括炎癥性反應(yīng)(以細胞炎癥為特征)、吞噬清除反應(yīng)異常造血器官的病理變化特點SchoolofPublicHealth（一）急性全身外照射對

造血系統(tǒng)的損傷

分型受照劑量病理變化及臨床特點骨髓型1-8Gy以造血系統(tǒng)為主，病情

（10Gy以下）分輕、中、重、極重度胃腸型8-45Gy主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，大量嘔吐，反復(fù)腹瀉，致使大量體液喪失→電解質(zhì)紊亂→休克

病理變化：腸粘膜水腫→壞死→腸壁變薄→細胞浸潤→壞死脫落SchoolofPublicHealth心血管型45-50Gy表現(xiàn)為“心原性休克”；“心血管性死亡”臨床出現(xiàn)定向障礙，精神不安皮膚蒼白，氣喘病理變化：心外膜點狀出血心肌嚴重水腫、變性、細胞浸潤。分型受照劑量病理變化及臨床特點SchoolofPublicHealth腦型＞50Gy腦型放射病多為實驗動物資料。其主要表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有肌張力增強，四肢抽，角弓反張，肌肉震，共濟失調(diào)，全身廣泛性出血，組織水腫→短期死亡。

病理變化：小腦顆粒細胞層大量細胞核、神經(jīng)細胞變性、壞死，膠質(zhì)細胞增多及廣泛性出血、水腫→很快引起死亡。分型受照劑量病理變化及臨床特點SchoolofPublicHealth電離輻射對血液系統(tǒng)的損傷效應(yīng)倍受重視。原因：1、造血組織是輻射高度敏感組織。受照后，血液系統(tǒng)很快就有十分明顯的形態(tài)、功能及數(shù)量、特性的變化。

2、臨床分類診斷有賴于血液系統(tǒng)變化3、臨床病程和預(yù)后在時相和程度上與血液變化密切相關(guān)

4、臨床治療的關(guān)鍵措施之一是減輕造血系統(tǒng)損傷和促進造血重建

5、輻射遠后效應(yīng)之一即表現(xiàn)為血液系統(tǒng)異常－貧血、白血病等的發(fā)生。SchoolofPublicHealth血液系統(tǒng)輻射損傷特點1、受照后損傷早而重，恢復(fù)慢。其輻射損傷的修復(fù)能力相對較弱，其劑量存活曲線的肩寬較窄。因此，造血系統(tǒng)輻射損傷后需數(shù)周甚至數(shù)月方能恢復(fù),而造血組織承擔機體適應(yīng)防御及維持正常生命活動的重要功能，因此，一旦受照功能低下或數(shù)量減少，后果嚴重。SchoolofPublicHealth血液系統(tǒng)輻射損傷特點2、造血干、祖細胞損傷使造血細胞增殖能力喪失或抑制造血干細胞和造血祖細胞是機體賴以生成血細胞、維持穩(wěn)態(tài)造血、保障生命活動正常進行的關(guān)鍵細胞，而其具有較高的輻射敏感性。SchoolofPublicHealth血液系統(tǒng)輻射損傷特點3、損傷程度與照射劑量關(guān)系密切根據(jù)損傷輕重可以大致估計受照劑量，根據(jù)病人血液系統(tǒng)的變化可作大致的分類診斷、醫(yī)治計劃等。SchoolofPublicHealth血液系統(tǒng)輻射損傷特點4、損傷有時相性，因此可作為臨床病程病情和預(yù)后判斷指標外周血象尤其是白細胞數(shù)的變化有明顯的時相性，且與臨床分期的時間一致，其變化程度與病情輕重相平行。SchoolofPublicHealth5、可誘發(fā)感染、貧血、出血等并發(fā)癥損傷后造血功能低下甚至衰竭，血細胞減少，誘發(fā)上述癥狀，這些癥狀相互影響彼此加重，從而形成惡性循環(huán)。血液系統(tǒng)輻射損傷特點SchoolofPublicHealth假愈期急性放射病臨床分期初期：照后數(shù)日，骨髓中有核細胞總數(shù)減少，紅系細胞比例下降。初期極期恢復(fù)期SchoolofPublicHealth急性放射病臨床分期假愈期：照后1～2周內(nèi)，骨髓造血細胞有絲分裂指數(shù)稍見回升，紅粒系細胞數(shù)亦略有增加，骨髓輻射損傷進入暫時回升階段。殘存的造血干細胞增殖分化成熟約需10d，故而暫時回升階段常始于照后11d后或更晚。回升只是一過性的、暫時的。SchoolofPublicHealth極期：暫時回升階段后骨髓輻射損傷進入嚴重抑制階段。紅系和粒系幼稚細胞數(shù)劇減或基本消失，粒系較成熟細胞數(shù)也明顯減少。漿細胞、破骨細胞等可大量出現(xiàn)，荷脂細胞堆積，加上骨髓腔內(nèi)的滲出和出血，骨髓失去正常紅色粥狀外觀，或呈灰黃色、或稠度降低。急性放射病臨床分期SchoolofPublicHealth恢復(fù)期：能順利渡過嚴重抑制階段的病人可進入恢復(fù)階段。骨髓中可出現(xiàn)再生細胞，紅系、粒系、巨核系相繼回復(fù)。淋巴系細胞輻射損傷后的恢復(fù)起始不晚，但其基本恢復(fù)常拖延數(shù)月甚至更久。

殘余損傷：潛隱性的，即一般狀況下末見造血異常，而當機體急需血細胞生成時表現(xiàn)為增殖能力降低，血細胞生成數(shù)減少。急性放射病臨床分期SchoolofPublicHealth1、骨髓的變化初期階段時間2～72hr變化有核細胞總數(shù)↓,有絲分裂指數(shù)↓↓骨髓中各系造血C的輻射敏感性順序：淋巴C>紅系C(原紅、早幼）>粒系（原粒、早幼粒、中幼粒）>單核C>巨核C極期4d～15d造血細胞基本消失，只有巨噬C和網(wǎng)狀C，造血功能接近停止恢復(fù)期16d～20d造血干C分裂增殖逐漸恢復(fù)。經(jīng)14～21d后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血回升的前提SchoolofPublicHealth2、淋巴結(jié)、脾及胸腺的變化初期階段淋巴結(jié)14d內(nèi)，小、幼淋巴細胞核腫大、固縮、碎裂，巨噬細胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小結(jié)消失極期高度萎縮，出血水腫↑，小結(jié)可見再生細胞恢復(fù)期形成小生發(fā)中心，循環(huán)障礙消失脾同上胸腺同上，但碎片清除較慢同上少見細胞再生恢復(fù)晚、慢SchoolofPublicHealth二）急性放射病的病理變化1、造血系統(tǒng)初期階段病理變化增殖期細胞分裂停止（G2阻滯）放射敏感細胞很快發(fā)生變性，繼而有些恢復(fù)分裂，后出現(xiàn)與分裂有關(guān)的凋亡與畸變血管充血，血竇破壞細胞碎片被吞噬與清除較分化、存活的造血細胞繼續(xù)存活障礙循環(huán)血細胞數(shù)下降嚴重增殖損傷后，可出現(xiàn)活躍再生、血細胞恢復(fù)SchoolofPublicHealth2、造血系統(tǒng)極期病理變化造血機能降到最低，外周血細胞數(shù)最低代償適應(yīng)機能接近消失病人全身衰竭、出血、感染3、造血系統(tǒng)恢復(fù)期病理變化中、重度于照后35～63天恢復(fù)造血機能防御機能恢復(fù)慢二）急性放射病的病理變化SchoolofPublicHealth二、造血細胞的輻射損傷脾結(jié)節(jié)形成單位或脾集落形成單位（colonyformingunit-spleen,CFU-S）：給致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內(nèi)注入一定數(shù)量的正常同系小鼠的骨髓細胞后，受體小鼠脾表面出現(xiàn)肉眼可見的圓形結(jié)節(jié)，即脾結(jié)節(jié)，每一個脾結(jié)節(jié)稱為一個CFU-S，每一個脾結(jié)節(jié)來源于單個細胞。SchoolofPublicHealth劑量存活曲線一般呈S形，體內(nèi)、外放射敏感性相近，D0介于0.6～1.3Gy，平均0.9Gy；骨髓CFU-S的n值介于1～2.5，脾接近1；D0值和n值隨射線能量的增加而降低，中子偶有例外；不同發(fā)育階段及不同細胞周期敏感性不同。CFU-S在M和G2期放射性較高，S較低1、造血干細胞的輻射敏感性（一）造血干細胞造血細胞平均致死劑量SchoolofPublicHealthSchoolofPublicHealth不同比例中子－r線混合照射小鼠骨髓CFU-S存活率與劑量的關(guān)系SchoolofPublicHealthBDF1小鼠在低劑量率r射線連續(xù)照射下股骨CFU-S的劑量－存活曲線SchoolofPublicHealth2、造血干細胞的輻射損傷與修復(fù)損傷1）即刻效應(yīng)：照射后造血干細胞因壞死和凋亡而數(shù)量迅速死亡2）輻射后效應(yīng)：大劑量IR后，干細胞損傷或死亡致數(shù)量減少，殘存者增殖分裂能力的抑制使射線作用停止后，其數(shù)量進一步減少；輻射后效應(yīng)與劑量有關(guān)，但比例關(guān)系不明確。SchoolofPublicHealth1、照后干細胞池中有兩部分造血干細胞，一部分遭致死性損傷，分裂過程中死亡；一部分仍具增殖潛能，是損失后恢復(fù)的基礎(chǔ)。2、干細胞的增殖和分化互相制約處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，維持干細胞池的大小的動態(tài)平衡3、大劑量，自我更新>分化，干C↑↑；小劑量，分化>增殖，干C數(shù)恢復(fù)↓修復(fù)2、造血干細胞的輻射損傷與修復(fù)SchoolofPublicHealth

不均一的細胞群體，有系列、年齡結(jié)構(gòu)的不同。CFU-GM體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類形態(tài)不同的細胞集落紅系隨時間和形態(tài)的不同，亦有三型－CFU-E、preBFU-E、BFU-E巨核系的集落亦有細胞數(shù)量和核部比等的差別1、組成（二）造血祖細胞SchoolofPublicHealth2、輻射敏感性CFU-GM劑量存活曲線形狀與CFU-S的頗相似，其影響因素也相似；輻射敏感性略低于CFU-S；不同的亞群之間輻射敏感性有異紅系祖細胞有早、晚之分，BFU-E與CFU-GM所處分化階段接近CFU-MK輻射敏感性略低（二）造血祖細胞SchoolofPublicHealth3、祖細胞的輻射損傷和恢復(fù)

CFU-GM集落的變化趨勢特點：1）照后即刻三類集落數(shù)均明顯減少，但程度不同。致密型>混合型>松散型2）開始恢復(fù)時間不同。松散型（2d）<致密型（3d）<混合型(7d）3）恢復(fù)速率不同。致密型（15d）松散型慢的多其他二系報道較少，但規(guī)律與CFU-GM相似，經(jīng)歷了減少－回升－恢復(fù)的過程（二）造血祖細胞SchoolofPublicHealthSchoolofPublicHealth（三）外周血細胞的放射損傷1、白細胞的變化1）延緩期：粒細胞數(shù)早期升高至明顯減少，7～9d2）首次下降期：延緩期后，粒細胞繼續(xù)下降，至9d左右達最低值3）暫時回升期：10d左右開始，最高值15d4）第二次下降期：5）恢復(fù)期SchoolofPublicHealth暫時回升期首次下降期中性粒細胞（為正常的％）照射延緩期第二次下降期恢復(fù)期急性放射病時中性粒細胞數(shù)變化時相SchoolofPublicHealth2、紅細胞的變化照射后，紅細胞數(shù)量減少一直很輕。早期可有一時增多；40天左右才出現(xiàn)貧血貧血原因：干細胞和增殖池細胞來源一時斷絕；血管破壞出血；紅細胞損傷及衰老（三）外周血細胞的放射損傷SchoolofPublicHealthSchoolofPublicHealth3、血小板數(shù)的變化變化同中性粒細胞相似（三）外周血細胞的放射損傷血小板，×103/mm3急性放射病時血小板數(shù)變化SchoolofPublicHealth三、造血因子及其受體的照后變化

照射后血清中CSF增高，與外周血白細胞數(shù)的變化成相反趨勢

原因產(chǎn)生CSF的造血基質(zhì)細胞敏感性低損失后，內(nèi)毒素等誘導CSF類因子產(chǎn)生造血功能受抑，血細胞生成過程消耗CSF減少SchoolofPublicHealth造血系統(tǒng)對射線作用十分敏感。照射后血細胞生成各階段的細胞數(shù)量和功能以及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的各個環(huán)節(jié)都可發(fā)生明顯異常，且與照射劑量相關(guān)，因此是臨床分類診斷的極好生物學指標外周血白細胞數(shù)的變化與放射病臨床分期在時相上十分一致，因此常作為臨床病程，病情和轉(zhuǎn)歸預(yù)后的判斷依據(jù)之一四、造血系統(tǒng)輻射損傷重要意義SchoolofPublicHealth四、造血系統(tǒng)輻射損傷重要意義造血系統(tǒng)損傷的輕重和造血重建的好壞與放射病的發(fā)展和結(jié)局關(guān)系密切。因此，在一定的照射劑量范圍內(nèi)，改善造血促進重建是臨床治療的關(guān)鍵措施造血系統(tǒng)輻射損傷發(fā)生早而明顯，是臨床發(fā)生感染和出血等致死性并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，應(yīng)根據(jù)血象、造血功能、病人癥狀和指征作臨床分類和病程預(yù)后SchoolofPublicHealth慢性全身照射慢性放射病：機體在較長時間內(nèi)連續(xù)或間斷受到超劑量當量限值的照射，達到一定累積劑量后引起的以造血組織損傷為主并伴有其它系統(tǒng)改變的全身性疾病。造血系統(tǒng)的影響對SchoolofPublicHealth慢性放射病具有典型的四個階段性病程(血液)：初期（或不穩(wěn)定期）：外周血成分上下波動。抑制期：白細胞、血小板、網(wǎng)織紅細胞均比正常減少30％～50％代償期：外周血細胞的指標基本接近正常

終前期：造血功能明顯衰竭、貧血，出現(xiàn)幼稚細胞

一、造血器官的變化SchoolofPublicHealth分期不如急性放射病時明顯，在相當長時間內(nèi)骨髓不出現(xiàn)明顯變化病變可出現(xiàn)損傷與修復(fù)同時、交替存在的現(xiàn)象病變分布極不一致骨髓病理變化的特點一、造血器官的變化1、骨髓的變化SchoolofPublicHealth2、淋巴結(jié)和脾的變化小劑量慢性照射時，病變出現(xiàn)緩慢終前期淋巴結(jié)萎縮、數(shù)量減少；脾萎縮、纖維化可見髓外造血灶、網(wǎng)狀細胞灶狀增生和漿細胞的集聚一、造血器官的變化SchoolofPublicHealth二、造血干細胞的慢性放射損傷與修復(fù)特點引起機體死亡所需累積劑量比急性大劑量照射時高許多倍造血組織的放射敏感性介于性腺和小腸上皮之間，放射損傷和造血干細胞的損傷密切相關(guān)劑量－存活曲線的開始部分不存在肩區(qū)SchoolofPublicHealth劑量－存活曲線中無肩區(qū)的原因低劑量率連續(xù)照射條件下，造血干細胞的生理狀態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變：由低增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)入較高增殖狀態(tài)低劑量率連續(xù)照射后早期持續(xù)存在著放射后效應(yīng)SchoolofPublicHealth確定性效應(yīng)：在一定劑量閾值以上的輻射效應(yīng)其嚴重程度與劑量相關(guān)。如白內(nèi)障、胚胎畸形。隨機效應(yīng)：輻射效應(yīng)發(fā)生幾率與劑量相關(guān)的效應(yīng)是全或無的效應(yīng)，又分為致癌效應(yīng)和遺傳效應(yīng)。如白血病、實體瘤三、輻射遠期效應(yīng)

經(jīng)過3-8年后，有的可發(fā)生白血病、再生障礙性貧血、骨髓纖維化。有的發(fā)生紅細胞增多癥。SchoolofPublicHealth確定性效應(yīng)與隨機性效應(yīng)劑量幾率嚴重程度閾值隨機性效應(yīng)確定性效應(yīng)？劑量SchoolofPublicHealth局部照射對造血系統(tǒng)的影響一、骨髓的變化：累積劑量達到20-40Gy時，白細胞數(shù)迅速下降，損傷的性質(zhì)與急性照射無差別，但損傷程度輕，恢復(fù)快。因局部損傷的毒性物質(zhì)被稀釋清除，正常干細胞遷移至受照區(qū)。若累積劑量超過30Gy，有些機體不能進行骨髓的造血重建。因為大劑量照射后骨髓血管和血竇受到嚴重損傷，發(fā)生脂肪化骨髓，進而產(chǎn)生骨髓纖維化，不能受納干細胞遷入SchoolofPublicHealth

二、淋巴結(jié)的變化

(1)30Gy局部照射淋巴結(jié)漸進性壞死，細胞變性壞死，數(shù)量減少。

(2)淋巴小結(jié)再形成，淋巴細胞又分裂，結(jié)締組織增多。

(3)2周后淋巴小結(jié)又萎縮，淋巴細胞消失。(4)淋巴竇阻塞,原有組織結(jié)構(gòu)消失，發(fā)生纖維化局部照射對造血系統(tǒng)的影響SchoolofPublicHealth二、結(jié)局中等劑量：依靠自身恢復(fù)大劑量：造血重建，造血干細胞移植局部照射對造血系統(tǒng)的影響SchoolofPublicHealth急性放射造血綜合征造血細胞移植及SchoolofPublicHealth放射造血綜合征（radiationhemopoieticsyndrom；RHS）：中等劑量的IR作用于機體后，造血系統(tǒng)首先遭到損傷并出現(xiàn)造血機能嚴重衰竭，對急性放射損傷的病程發(fā)展和預(yù)后有決定性的影響。急性造血綜合征SchoolofPublicHealth1、RHS的近期后果造血系統(tǒng)的損傷：造血干細胞、造血祖細胞損傷，各種血細胞產(chǎn)生斷絕，血容量受損，結(jié)構(gòu)破壞，機體的防御、適應(yīng)、免疫、凝血和止血等功能受損并發(fā)癥：感染、出血急性造血綜合征SchoolofPublicHealth2、RHS的遠期后果造血干細胞長期處于較高或異常的細胞增殖活動，其后果可能是：造血干細胞增殖功能衰竭，即造血干細胞老化無效造血增加，即造血祖細胞及幼稚細胞增生活躍而外周血細胞沒有相應(yīng)增多干細胞的DNA損傷未能準確修復(fù)或未修復(fù)，導致基因突變微血管壁纖維化，微循環(huán)不暢急性造血綜合征SchoolofPublicHealth二、造血細胞移植1、骨髓移植嵌合體(BoneMarrowTransplatationCnimera,BMTC)把正常機體的骨髓造血細胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體內(nèi)，使受體的造血－免疫組織得以恢復(fù)，而且淋巴造血組織幾乎全部被供體細胞所代替?！肮撬枰浦睬逗象w”，“輻射嵌合體”，“骨髓嵌合體”，“淋巴造血系統(tǒng)嵌合體”嵌合體機體內(nèi)的淋巴組織對供體和受體MHC具有雙重的免疫耐受性一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth1、自身移植2、同種骨髓同基因移植：如孿生兄妹

HLA（HumanLeukocyteAntigen）相合

HLA不全相合及HLA單倍體相合HLA表現(xiàn)型相合HLA不相合骨髓移植的分類：一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth2、并發(fā)癥1）移植物抗宿主反應(yīng)（graftversushostreaction，GVHR）：骨髓移植后，由于骨髓供受體之間存在免疫遺傳學差異，注入受體內(nèi)的骨髓細胞中的免疫活性細胞（T細胞）被受體組織不相容性抗原所致敏，在受體內(nèi)增殖到一定程度時，攻擊受體靶細胞而發(fā)生的受體免疫反應(yīng)一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth發(fā)生需要的特定條件①：移植物中必需含有足夠數(shù)量能識別宿主移植抗原的免疫活性細胞②：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷而無法清除植入的細胞③：宿主與移植物間組織相容性不同2、并發(fā)癥一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth主要表現(xiàn)：植入的供者免疫活性細胞主要攻擊受者的淋巴組織系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、單核吞噬細胞系統(tǒng)、皮膚、肝臟及消化道上皮細胞。臨床表現(xiàn)為生長停滯、消瘦、腹瀉、體重減輕、脫毛和肝脾腫大、貧血等2、并發(fā)癥一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth預(yù)防組織配型。HLA配型相同的個體T細胞分離。分離供體中T細胞

T淋巴細胞滅活免疫抑制劑2、并發(fā)癥一）骨髓造血干細胞移植SchoolofPublicHealth2）宿主抗移植物反應(yīng)（hostversusgraftreaction,HVGR）：即排斥反應(yīng)。指臨床上進行器官、組織移植時，受體排斥移植物的免疫反應(yīng)。復(fù)雜的細胞免疫和體液免疫2、并發(fā)癥發(fā)生HVGR的條件