對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的車(chē)間生產(chǎn)工藝規(guī)程

對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的車(chē)間生產(chǎn)工藝規(guī)程品名：對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮規(guī)格：劑型：制定人：Dream制定日期：年月日審核人：審核日期：年月日審核人：審核日期：年月日批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：年月日文件編號(hào)：生效日期：年月日目錄TOC\o"1-3"\h\u304301.產(chǎn)品概述 3145531.1化學(xué)名稱 388631.2產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu) 398201.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法 3100931.4臨床用途:有機(jī)合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫(yī)藥的原料 4207521.5包裝規(guī)格要求及貯藏 462922.設(shè)計(jì)原理 4214862.1工藝路線選擇 437442.2設(shè)備選型和材質(zhì)選用 4289262.3設(shè)計(jì)范圍 4185503.反應(yīng)過(guò)程 4257373.1反應(yīng)機(jī)理 436634．生產(chǎn)方法及工藝規(guī)程 599004.1生產(chǎn) 5116404.1.1設(shè)計(jì)采用原料 5139834.1.2生產(chǎn)工藝路線 5232864.2化學(xué)反應(yīng)式 595295.生產(chǎn)工藝工程 5318845.1原料配比 51075.2主要工藝條件及詳細(xì)操作過(guò)程 547905.3工藝過(guò)程簡(jiǎn)圖 640485.4異?，F(xiàn)象的處理和有關(guān)注意事項(xiàng) 649995.5重點(diǎn)工藝控制點(diǎn) 647396中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法 7178206.1生產(chǎn)中間體控制項(xiàng)目 7288876.2

成品出廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 7254717.主要設(shè)備選擇 7104127.1設(shè)備選型及選材 7212867.1.1反應(yīng)器的選擇 8126497.1.2塔設(shè)備的選擇 8231607.1.3換熱器的選擇 8156018.生產(chǎn)分析 10166438.1說(shuō)明 109479現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范為衛(wèi)生部頒布的《藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）8.2車(chē)間分析任務(wù) 1041608.2.1原材料抽樣分析 1043438.2.2生產(chǎn)中間體、半成品的分析控制 12284438.2.3其它分析項(xiàng)目 14321389.環(huán)境保護(hù) 15150009.1車(chē)間環(huán)境概況 15249719.2車(chē)間三廢處理情況 151966310.生產(chǎn)安全與勞動(dòng)保護(hù) 161519610.1

有毒害物的防范措施 161141210.2

火災(zāi)、爆炸防范措施 163084510.3

化學(xué)灼傷害措施 162957010.4

人身防護(hù)措施各裝置 162813611.設(shè)備一覽表及主要設(shè)備運(yùn)行功能 172592512.操作工時(shí)與生產(chǎn)周期 18427313.勞動(dòng)組織與崗位定員 181903214.物料平衡表 182260715.附錄 181.產(chǎn)品概述1.1化學(xué)名稱對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮英文名稱：2-Bromo-4'-nitroacetophenone1.2產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：1.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：熔點(diǎn)：77℃以上水份：≤0.2%含酸：≤0.2%色澤：以實(shí)樣為準(zhǔn)分優(yōu)級(jí)、合格1.4臨床用途:有機(jī)合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫(yī)藥的原料1.5包裝規(guī)格要求及貯藏包裝：每包凈重50kg，成品裝在聚乙烯塑料袋（規(guī)格66×100）中扎口，然后分裝入編織袋中扎口，掛好批號(hào)標(biāo)簽出廠。標(biāo)簽應(yīng)寫(xiě)明：產(chǎn)品名稱、出場(chǎng)批號(hào)、凈重、包裝日期、包裝人員2.設(shè)計(jì)原理2.1工藝路線選擇本設(shè)計(jì)采用硝基苯與溴作用生成對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮的生產(chǎn)工藝路線。2.2設(shè)備選型和材質(zhì)選用反應(yīng)釜均選用HG5-251-79型K式搪玻璃反應(yīng)釜。高位槽及計(jì)量槽采用立式橢圓形封頭容器，材質(zhì)符合JB1426-74。貯槽采用臥式橢圓形封頭容器，材質(zhì)符合JB1428-74。分餾塔選用填料塔，填料為BX金屬絲波紋填料，材料為不銹鋼。氧化塔選用浮閥板式塔，材料為不銹鋼。換熱器一般均采用管殼式換熱器中的列管式固定管板換熱器，當(dāng)△Tm＞60℃時(shí)管殼采用膨脹結(jié)。2.3設(shè)計(jì)范圍車(chē)間范圍內(nèi)工藝設(shè)計(jì)（含配酸、硝化、粗蒸、分餾、精蒸、氧化、去酸、冷凍結(jié)晶、干燥），不包含土建、設(shè)備儀表自控、給排水、概算等非工藝專業(yè)內(nèi)容。3.反應(yīng)過(guò)程3.1反應(yīng)機(jī)理由于此反應(yīng)是在烯醇化的形式下進(jìn)行的，所以需要酮式結(jié)構(gòu)不斷的向烯醇型結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，溴化反應(yīng)速率取決于烯醇化反應(yīng)速率。溴代反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化的催化劑。但由于開(kāi)始反應(yīng)其量尚少，只有經(jīng)過(guò)一段時(shí)間產(chǎn)生了足夠的溴化氫后，反應(yīng)才能以穩(wěn)定的速率進(jìn)行。4．生產(chǎn)方法及工藝規(guī)程4.1生產(chǎn)4.1.1設(shè)計(jì)采用原料H2SO4（含量≥93%）HNO3（含量≥97%）氯苯（含量≥95%）4.1.2生產(chǎn)工藝路線將對(duì)硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反復(fù)套用）加到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約占全量的2%～3%）。當(dāng)有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色的溴素消失時(shí)，表示反應(yīng)開(kāi)始。保持反應(yīng)溫度26～28℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量略大于理論量。反應(yīng)生產(chǎn)的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過(guò)大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后升溫35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應(yīng)。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可用。4.2化學(xué)反應(yīng)式5.生產(chǎn)工藝工程5.1原料配比對(duì)硝基苯乙酮；溴水：空氣：硬脂酸鈷：乙酸錳=1：適量：0.000533：0.000533（質(zhì)量比）。5.2主要工藝條件及詳細(xì)操作過(guò)程將對(duì)硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反復(fù)套用）加到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約占全量的2%～3%）。當(dāng)有大量溴化氫產(chǎn)生且紅棕色的溴素消失時(shí)，表示反應(yīng)開(kāi)始。保持反應(yīng)溫度26～28℃，逐漸將其余的溴加入。溴的用量略大于理論量。反應(yīng)生產(chǎn)的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過(guò)大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。溴滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后升溫35～37℃，通壓縮空氣以盡量排走反應(yīng)液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應(yīng)。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可用。5.3工藝過(guò)程簡(jiǎn)圖5.4異常現(xiàn)象的處理和有關(guān)注意事項(xiàng)硬脂酸鈷質(zhì)輕，為防止投料飛揚(yáng)損失，預(yù)先將其與等量的對(duì)硝基混合，然后計(jì)入反應(yīng)塔。嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度。當(dāng)遇停電，應(yīng)即時(shí)緊急停車(chē)，關(guān)閉進(jìn)氣凡爾，立即通知值班長(zhǎng)，電工間等有關(guān)人員。凡遇停水應(yīng)立即采取區(qū)別對(duì)待措施，如斷軟水，可供硬水，如硬水因故供應(yīng)不上，應(yīng)立即關(guān)閉通氣緊急停車(chē)。如因故壓縮空氣停送，各節(jié)塔進(jìn)水緊急冷卻至80℃以下，以免反應(yīng)液轉(zhuǎn)深5.5重點(diǎn)工藝控制點(diǎn)6中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法6.1生產(chǎn)中間體控制項(xiàng)目6.2

成品出廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)7.主要設(shè)備選擇7.1設(shè)備選型及選材在設(shè)備選型之中貯槽除硝酸和硫酸外其余均用碳鋼。貯罐除硝酸（有較強(qiáng)的腐蝕性）用鋁制，其它均用碳鋼，塔設(shè)備使用不銹鋼。7.1.1反應(yīng)器的選擇本反應(yīng)中的反應(yīng)物均有較強(qiáng)的腐蝕性且反應(yīng)中大部分需要加熱或冷卻，因而反應(yīng)器選用帶夾套的搪玻璃反應(yīng)罐。因?yàn)閿嚢柰梢约铀傥锪现g的混和，提高傳熱、傳質(zhì)速率，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的生成，因而在反應(yīng)釜中加入了攪拌器，攪拌器均用框式。本反應(yīng)中的反應(yīng)物均有較強(qiáng)的腐蝕性且反應(yīng)中大部分需要加熱或冷卻，因而反應(yīng)器選用帶夾套的搪玻璃反應(yīng)罐。因?yàn)閿嚢柰梢约铀傥锪现g的混和，提高傳熱、傳質(zhì)速率，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的生成，因而在反應(yīng)釜中加入了攪拌器，攪拌器均用框式。7.1.2塔設(shè)備的選擇BX波紋填料塔可以解決流體分布均勻，有效傳質(zhì)面積大和阻力小等問(wèn)題，目前已在分餾、精餾、吸收、解吸等單元操作中得到廣泛的應(yīng)用，取得了較好的效果，因而一次分餾及二次分餾操作均用波紋填料塔。由于浮閥塔的操作彈性大、效率高、處理能力大、液氣比范圍大、不易堵塞、易于操作、因而氧化反應(yīng)選用泡罩塔。7.1.3換熱器的選擇管殼式換熱器具有處理量大，適應(yīng)性強(qiáng)，操作彈性大，易于制造，結(jié)構(gòu)可靠，材料范圍廣，生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，特別是它能在高溫高壓條件下應(yīng)用，因而在本次設(shè)計(jì)中冷凝器選用浮頭式列管換熱器、冷卻器、均選用固定板式管殼換熱器，再沸器選用立式虹吸式換熱器，蒸發(fā)器和預(yù)熱器均采用U形管換熱器，干燥的空氣預(yù)熱器采用板式換熱器。8.生產(chǎn)分析8.1說(shuō)明生產(chǎn)分析是保證成品質(zhì)量的關(guān)鍵，尤其是在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，因?yàn)樗幤返馁|(zhì)量是趨勢(shì)關(guān)系到病人的生命?，F(xiàn)行的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范為衛(wèi)生部頒布的《藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）8.2車(chē)間分析任務(wù)8.2.1原材料抽樣分析（一）乙苯：無(wú)色透明液體，水解質(zhì)中應(yīng)顯中性，比重0.866-0.870分子式：C8H10分子量：106.18含量測(cè)定：準(zhǔn)確量取樣液100ml于150ml特制蒸餾瓶?jī)?nèi)，電爐電壓直接加熱，控制3-4ml/min的流速，收集要求沸點(diǎn)的餾出物，應(yīng)符合規(guī)定或用氣相層析儀測(cè)定。（二）硝酸：黃紅色有煙霧的液體，有強(qiáng)烈的刺激性臭。分子式：HNO3分子量：63.02含量測(cè)定：精確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘瓶中（內(nèi)有水約20ml）然后加水約10ml酚酞指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.06302′100=%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用的氫氧化鈉溶液的體積0.06302—硝酸的毫克當(dāng)量W—樣品的重量（三）硫酸：無(wú)色或灰色的油狀液體無(wú)臭，在強(qiáng)腐蝕性。分子式：H2SO4分子量：98.08含量測(cè)定：精確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘量瓶中（內(nèi)有水約20ml）然后加水約10ml，酚酞指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.04904′100=%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.04904—硝酸之毫克當(dāng)量W—樣品重量(g)（四）液堿：無(wú)色淡灰或微紫色的粘稠性液體。分子式：NaOH分子量：40含量測(cè)定：（總堿度）精確稱取樣液約2g，加蒸餾水50ml，以酚酞作指示劑，用0.5N鹽酸液滴定紅色消失。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.04′100=%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.04—硝酸之毫克當(dāng)量W—樣品重量（g）（五）碳酸鈉白色顆粒形粉末，易吸濕，可溶于6份水中，不溶于醇。分子式：Na2CO3分子量：106.0含量測(cè)定：取樣品，用105℃干燥至恒重。確稱定經(jīng)干燥后的樣品，約1.5g，加蒸餾水20ml溶后，加甲基橙指示劑1-2滴，用0.5N硫酸液滴定，即得（每1ml的0.5N硫酸液相當(dāng)于26.50mgNa2CO3）。(六)焦亞硫酸鈉：白色結(jié)晶狀粉末，能溶于水而呈酸性帶有二氧化硫的臭味，在空氣中漸漸氧化京戲?yàn)榱蛩猁}，本品正式化學(xué)名稱為“偏重亞硫酸鈉”。分子式：Na2S2O3分子量：190.13含量測(cè)定：精確稱取樣品約0.3g放于錐形瓶中，加蒸餾水20-2ml和20ml3%中性過(guò)氧化氫溶液，加入2-3滴由基紅指示劑，以0.1N氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴至亮黃色。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.0604′100=%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.0604—硝酸之毫克當(dāng)量W—樣品重量（g）8.2.2生產(chǎn)中間體、半成品的分析控制（一）混酸：組成：硝酸含量32±1%硫酸含量56±1%含量測(cè)定：（1）總酸度測(cè)定：取100ml容量瓶一只，預(yù)先放入蒸餾水30ml，稱定重量，準(zhǔn)確吸取檢液10ml，移入瓶?jī)?nèi)，搖勻，冷卻至空溫稱重，加蒸餾水稀至刻度，搖勻，準(zhǔn)確吸取稀釋液10ml于125ml三角燒瓶中，加酚酞指示劑二滴，用1NNaOH標(biāo)準(zhǔn)液滴定呈微紅色為終點(diǎn)。（2）硫酸含量測(cè)定：于100ml容量七中準(zhǔn)確吸取稀釋液10ml置于150ml磁蒸發(fā)皿中，于沸水浴上蒸發(fā)其1小時(shí)在蒸發(fā)半小時(shí)加尿素0.5g和不5-10ml，攪拌，加速硝酸而分解，繼續(xù)蒸發(fā)半小時(shí)后取出，加水20ml，酚酞指示劑滴2滴用1N氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定到溶液呈紅色為終點(diǎn)（同時(shí)操作二份，取平均值）。計(jì)算：V2′N(xiāo)′0.0494′100=H2SO4%W′0.1(V1-V2)′N(xiāo)′0.06302′100=HNO3%W′0.1式中：V1—測(cè)定總酸量耗用氫氧化鈉溶液體積（ml）V2—測(cè)定硫酸含量耗用氫氧化鈉溶液體積（ml）N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)一數(shù)W—樣品重量（g）（二）硝基乙苯桔黃色油狀液，有硝基物和特殊氣味。分子式：C8H9O2N分子量：151.10折光率測(cè)定：常用折光計(jì)為阿貝氏（AbbI）折光儀，測(cè)定方法參考“藥檢儀器”1957年版。室溫時(shí)操作溫度換算公式：R=R1＋K（T1－T）式中：R—19℃時(shí)的折光率R1—室溫下時(shí)測(cè)定的折光率K—0.0048（實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)）T—19℃T1—測(cè)定時(shí)的溫度（三）氧化液組成：對(duì)硝基苯乙酮對(duì)硝基苯甲酸硝基乙苯（1）含酮：確稱取試樣約0.5g置于150ml三角瓶中，加50ml年鹽酸羥胺溶液（應(yīng)預(yù)先以4%麝香草酚藍(lán)指示液調(diào)節(jié)）搖勻，在水浴上加熱5分鐘（水浴溫度90-95℃）冷卻后以0.5N氫氧化鉀甲醇標(biāo)準(zhǔn)液滴定到橙色為終點(diǎn)，同時(shí)作空白試驗(yàn)。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.1651′100=對(duì)酮含量%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.1651—硝基苯乙酮之毫克當(dāng)量W—樣品重量（g）（2）含酸：準(zhǔn)確稱取樣品約0.5g，加95%中性乙醇20ml，搖勻，水浴加熱溶解后放冷，加酚酞指示劑二滴，以0.1N氫氧化鈉溶液滴定至粉紅色。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.1671′100對(duì)酸含量%W式中：N—?dú)溲趸c標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V—耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.0255—對(duì)硝基苯甲酸之毫克當(dāng)量W—樣品重量（g）（四）洗滌液：（1）過(guò)氧化物測(cè)定：準(zhǔn)確吸取樣液10ml于250ml碘瓶中，加1：5鹽酸10ml，10%碘化押溶液20ml，搖勻，放置暗處15分鐘，加蒸餾水100ml，淀粉指示劑5ml，用0.1N硫代硫酸鈉溶液滴定至藍(lán)色消失，1分鐘不出現(xiàn)即為終點(diǎn)，同時(shí)做空白。計(jì)算：(V1-V2)′N(xiāo)′0.09158′100%(W/V)10式中：V1-耗用硫代硫酸鈉溶液體積（ml）V2-空白耗用硫代硫酸鈉液體體積（ml）N-硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)0.09158-對(duì)酮過(guò)氧化物之毫克當(dāng)量（2）游離酸測(cè)定：準(zhǔn)確吸取溶液10ml，加蒸餾水50ml振搖，加酚酞指示劑3-5滴，用0.1N氫氧化鈉溶液滴定至微紅色。8.2.3其它分析項(xiàng)目（一）廢酸測(cè)定方法同混酸（二）對(duì)硝基苯乙酮本品為桔內(nèi)色結(jié)晶。分子式：C8H7NO3分子量：165.1（1）熔點(diǎn)測(cè)定以石蠟油作傳溫液，加熱到6.0℃,然后放入預(yù)先研細(xì)裝入毛細(xì)管的樣品貼附在溫度計(jì)示球中部上（1/10刻度90℃溫度）熔點(diǎn)測(cè)定升溫速度為每分鐘1.5℃為宜，直到熔融。（2）游離對(duì)酸含量測(cè)定準(zhǔn)確稱取本品1g，于100ml碘量瓶中加中性乙醇（95%）20ml，微熱，使溶解后放冷，加二滴酚酞指示劑，以0.05N氫氧化鈉液滴定，到粉紅色為止。計(jì)算：V′N(xiāo)′0.1671′100=對(duì)酸含量%WN-氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液當(dāng)量數(shù)V-耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.1671-對(duì)硝基苯甲酸之毫克當(dāng)量W-樣品重量（g）（三）對(duì)硝基苯甲酸：本品為淡黃色之結(jié)晶或粉末。分子式：C7H9O4N分子量：167.1含量測(cè)定：準(zhǔn)確稱取本品0.3g于100ml碘一瓶中，加中性乙醇（95%）20ml溶解后放冷