多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療

多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療第一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日多發(fā)性骨髓瘤(multipiemyeloma，MM)是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，故又稱漿細(xì)胞骨髓瘤或漿細(xì)胞瘤。概述第二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日病變時(shí)異常漿細(xì)胞即骨髓瘤細(xì)胞侵犯骨髓及骨質(zhì)，引起骨骼破壞，血液出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)Bence-Jones蛋白(BJP，凝溶蛋白)和κ型、λ型免疫球蛋白輕鏈。在臨床上表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害及反復(fù)感染。多發(fā)性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發(fā)性骨髓瘤腎病。第三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日多發(fā)性骨髓瘤病腎病系指骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。第四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日多發(fā)性骨髓瘤病腎病以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見(jiàn)，因此又稱骨髓瘤管型腎病(myelomacastnephropathy,MCN)。臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿?yàn)橹?，可出現(xiàn)慢性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。第五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制

概述：

MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發(fā)病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關(guān)，其他如腎小管性酸中毒和腎實(shí)質(zhì)的漿細(xì)胞浸潤(rùn)亦參與MM腎病的發(fā)病機(jī)制。

第六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。第七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過(guò)多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時(shí)易被濾過(guò)，當(dāng)其濾過(guò)量超過(guò)腎小管最大重吸收能力時(shí)，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。

相關(guān)因素一：免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用第八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日病理生理：MM有高鈣血癥者為30%，血鈣2.75~3.25mmol/L，少數(shù)可大于3.25mmol/L。這與骨髓瘤細(xì)胞分泌大量破骨細(xì)胞活化因子，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收有密切關(guān)系。在病變部位還有成骨細(xì)胞(osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進(jìn)入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。相關(guān)因素二：高鈣血癥第九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

當(dāng)血鈣大于3mmol/L時(shí)，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemicnephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。

第十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結(jié)石，最后進(jìn)展為腎功能衰竭。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細(xì)胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病。第十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠(yuǎn)端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病中，兩者起協(xié)同作。第十二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

由于MM病人核酸分解代謝增強(qiáng)，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細(xì)胞型白血病或化學(xué)治療時(shí)，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見(jiàn)。

相關(guān)因素三：尿酸腎病第十三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日長(zhǎng)期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結(jié)晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管-間質(zhì)受到損害。第十四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日MM病人6%～15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloidfibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能障礙。MM并發(fā)腎淀粉樣變時(shí)，預(yù)后兇險(xiǎn)，生存期往往不超過(guò)1年相關(guān)因素四：腎淀粉樣變第十五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細(xì)胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細(xì)血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。此外，高度紅細(xì)胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進(jìn)一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征者不如巨球蛋白血癥病人常見(jiàn)，但當(dāng)IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時(shí)就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過(guò)免疫反應(yīng)與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結(jié)合，而致出血傾向。相關(guān)因素五：高黏滯血癥(hyperviscosemia)第十六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見(jiàn)的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭，另一方面細(xì)菌進(jìn)入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。相關(guān)因素六：腎盂腎炎第十七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。造影劑應(yīng)慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率暫時(shí)降低，血液黏滯度增高，并促進(jìn)T-H黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。相關(guān)因素七：脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭第十八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎組織者較少見(jiàn)，即使是晚期病例也不超過(guò)30%，此時(shí)腎臟體積明顯增大。相關(guān)因素八：腎組織淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)第十九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)第二十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日

臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見(jiàn)，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過(guò)免疫作用與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相結(jié)合，使其喪失凝血活性等因素所致。部分病人由于血漿M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚體，產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識(shí)障礙及心力衰竭等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾(Raynaud)現(xiàn)象及指端干性壞死。腎外表現(xiàn)：(一)血液系統(tǒng)第二十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎外表現(xiàn)（二）骨骼系統(tǒng)骨痛為MM早期的主要癥狀之一，并隨著病情進(jìn)展而加重。疼痛部位以骶部及胸部為多見(jiàn)，偶可發(fā)生自發(fā)性骨折。胸、腰椎破壞，壓迫脊髓導(dǎo)致截癱或神經(jīng)根損傷。漿細(xì)胞侵犯骨骼也可引起大小不一的腫塊，常見(jiàn)于肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨，在胸、肋及鎖骨連接處形成串珠狀結(jié)節(jié)。少數(shù)病例僅損害單個(gè)骨骼，稱為孤立性骨髓瘤。骨骼破壞主要是異常漿細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活化因子，引起溶骨性破壞，并抑制成骨細(xì)胞功能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和局灶性骨破壞。血清鈣濃度增高，而堿性磷酸酶一般正常。

骨骼改變的X線特點(diǎn)有：①典型溶骨性病變?yōu)殍徔讟印⑾x(chóng)蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見(jiàn)于盆骨、肋骨、顱骨及胸腰椎等處。②骨質(zhì)疏松以脊柱及骨盆為多見(jiàn)。③病理性骨折常發(fā)生在肋骨、脊柱及胸骨等處。X線常規(guī)攝片陰性者，

CT、ECT等往往可以發(fā)現(xiàn)病變。第二十二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎外表現(xiàn)（三）其他：漿細(xì)胞骨髓外浸潤(rùn)，可致肝、脾及淋巴結(jié)腫大。也可浸潤(rùn)其他軟組織。由于正常免疫球蛋白明顯減少，T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)及粒細(xì)胞減少，極易繼發(fā)感染。常發(fā)生呼吸道感染和尿路感染，甚至敗血癥。Perri及Iggo等認(rèn)為，繼發(fā)性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化療開(kāi)始2～3個(gè)月內(nèi)感染率約增加4倍。第二十三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟表現(xiàn)單純蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現(xiàn)。部分病人僅表現(xiàn)為蛋白尿，數(shù)年后才出現(xiàn)骨髓瘤的其他癥狀或腎功能不全，故易誤診為腎小球腎炎、無(wú)癥狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。第二十四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟表現(xiàn)腎病綜合征型：此種臨床類型較少見(jiàn)。如出現(xiàn)腎病綜合征典型表現(xiàn)，多數(shù)伴有腎淀粉樣變、免疫介導(dǎo)的腎小球病或輕鏈誘發(fā)結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。應(yīng)引起注意的是，病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過(guò)3.5g/d，營(yíng)養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征。但這些病人的尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗(yàn)往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍(lán)法尿蛋白定性3＋～4＋，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。第二十五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟表現(xiàn)腎小管功能不全型：MM病人的腎損害以腎小管最早和最常見(jiàn)。輕鏈蛋白管型阻塞遠(yuǎn)端腎小管引起的腎損害，稱為骨髓瘤管型腎病(Myelomacastnephropathy)。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解引起毒性損害者，又稱輕鏈腎病(lightchainnephropathy)，尿中的輕鏈蛋白主要是κ型。在MM的病程中，繼發(fā)的高尿酸血癥、高鈣血癥及淀粉樣變均可導(dǎo)致腎小管功能不全。臨床上常表現(xiàn)為Fanconi綜合征?？稍诠撬枇霭Y狀出現(xiàn)之前數(shù)年發(fā)生，其臨床特點(diǎn)為氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同時(shí)伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對(duì)抗性多尿。此外，尚可發(fā)生腎性佝僂病、骨質(zhì)疏松及低血鉀。也有單獨(dú)以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現(xiàn)。第二十六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟表現(xiàn)急性腎功能衰竭：在MM病程中約有半數(shù)病人突然發(fā)生急性腎衰，其發(fā)病機(jī)制是綜合性的，多非單一因素所致。慢性腎小管損害是其基礎(chǔ)，輕鏈蛋白起重要作用。但急性腎功能衰竭中半數(shù)為可逆性。主要的誘發(fā)因素為：①各種原因引起的脫水及血容量不足，如嘔吐、腹瀉或利尿等。②原有高尿酸血癥，化療后血尿酸急排增高，導(dǎo)致急性尿酸腎病。③嚴(yán)重感染。④使用腎毒性藥物，如氨基苷類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛劑和造影劑等。第二十七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟表現(xiàn)慢性腎功能衰竭：骨髓瘤腎病的后期病人都會(huì)出現(xiàn)慢性腎衰。骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎實(shí)質(zhì)、輕鏈蛋白導(dǎo)致的腎小管及腎小球損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長(zhǎng)期對(duì)腎組織的損害，最終均可導(dǎo)致腎小管及腎小球功能衰竭。并發(fā)癥：常見(jiàn)并發(fā)癥主要有肺炎、敗血癥、泌尿系感染、發(fā)腎淀粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病腎功能損害病人出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥時(shí)可形成尿酸結(jié)石。第二十八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血液檢查

(1)周圍血象：貧血程度輕重不一，晚期常見(jiàn)嚴(yán)重貧血。白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以正常、增多或減少。血小板計(jì)數(shù)大多減低。血片中紅細(xì)胞可形成錢串狀，出現(xiàn)于血漿球蛋白很高的患者，約20%患者可出現(xiàn)少數(shù)骨髓瘤細(xì)胞。紅細(xì)胞沉降率大多很高。第二十九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(2)異常球蛋白測(cè)定：①約95%患者出現(xiàn)高球蛋白血癥和M蛋白，血清總蛋白質(zhì)超過(guò)正常，球蛋白增多，白蛋白正常或減少，白球蛋白比例倒置。應(yīng)用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；凝溶蛋白或輕鏈型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈；IgE型和IgM型則甚為罕見(jiàn)，分別僅占0.5%和小于0.1%。此外，尚有1%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數(shù)患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低溫自行沉淀，但在37℃重新溶解。第三十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日②本-周蛋白：本-周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過(guò)腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽(yáng)性。在本病初期，本-周蛋白常間隙出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)。故本-周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛驖饪s300倍，方可提高本-周蛋白檢測(cè)陽(yáng)性率。第三十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（3）其他：由于骨質(zhì)廣泛破壞可出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時(shí)血磷正常，但晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無(wú)新骨形成，血清堿性磷酸酶大多正常或輕度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。由于瘤細(xì)胞的分解，糖蛋白破壞，可出現(xiàn)高尿酸血癥，嚴(yán)重時(shí)引起尿酸結(jié)石。第三十二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查2.腎功能異常：BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr＞176.8μmol/L(2mg/dl)。第三十三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查3.尿液檢查明顯高尿酸血癥，可見(jiàn)氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過(guò)3.5g/d，營(yíng)養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征者。尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗(yàn)往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍(lán)法尿蛋白定性3＋～4＋，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。第三十四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查4.骨髓檢查具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核細(xì)胞多呈增生活躍或明顯活躍。當(dāng)漿細(xì)胞在10%以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能。第三十五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查5.X線檢查常見(jiàn)下列征象：

(1)彌漫性骨質(zhì)疏松。

(2)溶骨破壞。

(3)病理性骨折。診斷：凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或運(yùn)動(dòng)障礙、貧血、蛋白尿或腎功能衰竭而血壓不高、反復(fù)感染、出血以及病理性骨折等一種或幾種表現(xiàn)者，均須考慮本病的可能。第三十六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)注意排除ＭＭ的情況

腎臟病若遇以下情況應(yīng)考慮MM，進(jìn)一步行骨髓穿刺加活檢及血、尿免疫蛋白電泳查：①年齡：50歲以上發(fā)病的腎炎或不明原因蛋白尿或腎功能不全；②貧血和腎功能損害程度不成正比；③NS無(wú)血尿、高血壓，早期伴貧血和腎衰；④早期腎功能不全伴高血鈣；⑤血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。第三十七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查外周血異常和骨髓檢查發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞異常增生血和尿的蛋白電泳血生化測(cè)定可見(jiàn)血清白蛋白減少或正常，球蛋白明顯增高，A/G比值常倒置；血蛋白電泳可見(jiàn)單株異常球蛋白(M球蛋白)峰。尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、輕鏈蛋白、腎小管性蛋白等組成，且常常以輕鏈蛋白含量較高。血清中出現(xiàn)結(jié)構(gòu)均一的蛋白濃度升高稱“M”蛋白，是漿細(xì)胞病的主要特征之一。主要成分可為4種形式：含κ鏈或λ鏈的完整免疫球蛋白分子，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE；只表現(xiàn)游離的κ輕鏈或λ輕鏈，也就是說(shuō)輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤也可以發(fā)現(xiàn)“M”蛋白峰；完整免疫球蛋白分子和同一類型的輕鏈；只有重鏈片斷而沒(méi)有相伴隨的輕鏈生成。第三十八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎穿刺指征

因絕大多數(shù)MM以經(jīng)典骨髓瘤管型腎病為主，不需要對(duì)每例MM腎損害患者實(shí)行腎穿刺，但在以下3種情況時(shí)可考慮：①腎小球損害為主，伴清蛋白尿＞1g／24h；②臨床靜止且蛋白電泳無(wú)明顯單克隆蛋白成分的骨髓瘤患者發(fā)生ARF；③雖推測(cè)為骨髓瘤管型腎病，但有多種因素致腎衰，為分析腎小管間質(zhì)損害及預(yù)測(cè)腎衰是否可逆。第三十九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓漿細(xì)胞增多≥15％，有異常漿細(xì)胞或組織活檢為漿細(xì)胞瘤；②血中大量M蛋白：IgG≥35g/L，IgA≥20g/L，IgM≥15g/L，IgD≥2g/L或尿中檢出單克隆LC≥1g/d；③無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。

IgM型ＭＭ，除①、②項(xiàng)外，須具備典型ＭＭ臨床表現(xiàn)和多部位溶骨；只有①、③項(xiàng)屬不分泌型ＭＭ。第四十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001）確定MM的診斷至少需要一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者具有至少3個(gè)次要指標(biāo)而且其中必須包括(1)項(xiàng)和(2)項(xiàng)。主要指標(biāo)：(1)骨髓中漿細(xì)胞明顯增多(>30%)；(2)組織活檢證實(shí)為骨髓瘤；(3)單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn):IgG>35g/L或IgA>20g/L或24h尿中出現(xiàn)大量單一(單克隆)輕鏈(本周蛋白)>1.0g。次要指標(biāo)：(1)骨髓中漿細(xì)胞增多(10%~30%)；(2)血清中有單克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出現(xiàn)，但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；(3)出現(xiàn)溶骨性病變；(4)正常免疫球蛋白水平減少50%以上：IgG<6g/L，IgA<1g/L或IgM<0.5g/L。第四十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷盡管國(guó)內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較強(qiáng)調(diào)漿細(xì)胞的比例在診斷中的重要性，但是與彌漫性生長(zhǎng)的白血病不同，多發(fā)性骨髓瘤以局灶性生長(zhǎng)為特點(diǎn)。有時(shí)單個(gè)部位的骨髓穿刺并不能很好地發(fā)現(xiàn)灶性增殖的骨髓瘤細(xì)胞，往往需要多部位穿刺，應(yīng)盡可能進(jìn)行骨痛部位穿刺；把漿細(xì)胞的比例占30%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但是，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并不是絕對(duì)的，常常還需要注意漿細(xì)胞的形態(tài)，如漿細(xì)胞呈現(xiàn)為細(xì)胞外形不規(guī)則、胞漿染色不均勻、巨大的漿細(xì)胞伴核形不規(guī)則、葡萄狀細(xì)胞或火焰狀細(xì)胞，即使不到30%，也應(yīng)考慮MM，進(jìn)行M蛋白定量檢測(cè)，結(jié)合M蛋白和溶骨性損害，也可以作出MM的診斷。第四十二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷幾乎所有的診斷標(biāo)準(zhǔn)均把M蛋白的量作為診斷的重要指標(biāo)之一，但許多醫(yī)師往往忽略了正常免疫球蛋白的量。如果M蛋白的量沒(méi)有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，或沒(méi)有檢測(cè)到M蛋白，此時(shí)如果有正常免疫球蛋白的減少，同時(shí)骨髓漿細(xì)胞比例升高伴有形態(tài)異常，并有溶骨性損害，也應(yīng)作出的診斷。血清M蛋白的量對(duì)于診斷有時(shí)是不可靠的，但如果血清M蛋白質(zhì)量濃度>20g/L則強(qiáng)烈提示惡性漿細(xì)胞病。第四十三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷關(guān)于溶骨性損害：?jiǎn)尉腿芄切怨菗p害檢測(cè)的敏感性而言，磁共振>CT>X線>同位素骨掃描。許多醫(yī)生使用同位素骨掃描判斷有無(wú)骨損害，這是不正確的，因?yàn)橥凰毓菕呙铏z測(cè)的是有無(wú)骨合成。MM的骨病表現(xiàn)為破骨活性增強(qiáng)，同位素掃描不能發(fā)現(xiàn)溶骨性損害。第四十四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷關(guān)于血游離輕鏈(FLC)：FLC的檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)MM的疾病進(jìn)展，預(yù)后判斷具有重要意義。正常人血FLC比率(游離κ/λ)為0.26~1.65，F(xiàn)LC比率異常的患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)明顯高于FLC比率正常的患者；單克隆游離輕鏈的存在是克隆進(jìn)化的標(biāo)志，是漿細(xì)胞向更為侵襲性的信號(hào)。第四十五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日診斷有一部分24h尿中輕鏈>1g的患者，如果沒(méi)有進(jìn)展為其他的漿細(xì)胞的征象則不能診為MM，可診斷為特發(fā)性本周蛋白尿癥。第四十六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日分型MM按M蛋白類型分為IgG、IgA、IgD、IgM、IgE、輕鏈、未分泌、雙克隆等亞型。第四十七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日國(guó)外報(bào)告IgG型約占50%~60%，IgA型和輕鏈型各占20%，IgD和未分泌型各占1%左右，而IgE型僅個(gè)案報(bào)告。北京協(xié)和醫(yī)院分析顯示：IgD型的比例顯著高于國(guó)外報(bào)告，為11.7%。陳楠等報(bào)道1995年~2006年瑞金醫(yī)院268例單克隆免疫球蛋白血癥住院患者，多發(fā)性骨髓瘤189例，IgG、IgA、IgD、輕鏈型、未分泌型比率分別為39.7%、23.8%、7.4%、18%、2.1%、腎臟累及者占84.1%。第四十八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日IgG型多具有典型MM特點(diǎn)，預(yù)后相對(duì)較好；IgA型易出現(xiàn)高鈣血癥和高黏滯血癥，髓外浸潤(rùn)較常見(jiàn)，預(yù)后較IgG型差；輕鏈型特點(diǎn)是瘤細(xì)胞僅合成免疫球蛋白輕鏈而不合成重鏈，大量輕鏈自尿中排除，尿中出現(xiàn)大量本周蛋白。因此易并發(fā)腎功能不全，骨骼損害嚴(yán)重，病程進(jìn)展較迅速，預(yù)后較IgG型和IgA型差；IgD型患者發(fā)病年齡偏輕，以50歲以下男性多見(jiàn)，易出現(xiàn)肝脾腫大，淀粉樣變常見(jiàn)，易合并高鈣血癥和腎功能不全，骨質(zhì)硬化多見(jiàn)，生存期短，預(yù)后不良。第四十九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期：符合下述4項(xiàng)：(1)血紅蛋白>100g/L；(2)血清鈣正常；(3)無(wú)骨質(zhì)破壞；(4)M-成分水平IgG<50g/L，IgA<30g/L，24h尿輕鏈<4g；(5)瘤細(xì)胞數(shù)<0.6×1012/m2Ⅱ期：既不符合Ⅰ期又不達(dá)Ⅲ期Ⅲ期：符合下述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：(1)血紅蛋白<85g/L；(2)高鈣血癥；(3)進(jìn)展性溶骨病變；(4)M-成分水平：IgG>70g/L，IgA>50g/L，24h尿輕鏈>12g；(5)瘤細(xì)胞數(shù)>1.2×1012/m2每期又分為A組和B組：A組腎功能正常；B組腎功能不正常第五十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)具有一些缺陷：(1)對(duì)輕鏈型的分期，采用此標(biāo)準(zhǔn)顯然有些不足。(2)關(guān)于瘤細(xì)胞負(fù)荷的評(píng)價(jià)，由于計(jì)算公式復(fù)雜，臨床極少使用。(3)關(guān)于腎功能和高鈣血癥，有些病人是由于MM的腎病等因素所致的入量不足導(dǎo)致的腎前性腎功能不全和高鈣血癥，經(jīng)相應(yīng)的治療(非抗骨髓瘤治療)后，腎功能很快恢復(fù)，血鈣能及時(shí)糾正，應(yīng)用該分期標(biāo)準(zhǔn)可能被分到較高的期和組。(4)關(guān)于溶骨性病變：由于使用的檢測(cè)手段的不同，對(duì)骨病的診斷的敏感性為：磁共振>CT>X線>同位素骨掃描，究竟使用何種手段檢測(cè)骨病，沒(méi)有特殊交待。(5)關(guān)于血紅蛋白：有些病人進(jìn)食較差，存在入量不足的問(wèn)題；還有一些病人由于存在腎功能不全，而導(dǎo)致鈉水潴留，測(cè)得的值比實(shí)際的要低。(6)關(guān)于染色體異常：本分期標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有涉及到染色體的問(wèn)題。第五十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日分期2003年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)報(bào)道基于17個(gè)中心10000例多發(fā)性骨髓瘤的分析，提出新的國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)Ⅰ期：血清B2-MG<3.5mg/L，血清白蛋白≥35g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之間Ⅲ期：血清B2-MG≥5.5mg/L第五十二頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日誤診由于國(guó)內(nèi)本病的發(fā)病率相對(duì)較低，一般臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，極易使本病漏診、誤診，尤其易因骨痛、蛋白尿和腎功能損害而在骨科和腎病科誤診為骨肉瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤和腎病。本病被誤診的其他疾病還有慢性腎炎、頸椎病、腰椎間盤(pán)突出、腰肌勞損、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血等。國(guó)內(nèi)有報(bào)告MM的誤診率高達(dá)69.1%。第五十三頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日治療骨髓瘤的治療腎臟損害的治療第五十四頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日骨髓瘤的治療常規(guī)化療自體干細(xì)胞(ASCT)異基因干細(xì)胞移植(allo-SCT)

治療MM的新藥以沙利度胺及其衍生物為基礎(chǔ)的方案：沙利度胺聯(lián)合地塞米松(TD方案)、美法侖、潑尼松聯(lián)合沙利度胺(MPT方案)、雷諾利度胺聯(lián)合地塞米松方案、雷諾利度胺聯(lián)合方案(RMP方案)以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案：硼替佐米聯(lián)合地塞米松(VD方案)、硼替佐米聯(lián)合MP方案(VMP方案)移植后新藥的維持治療第五十五頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日骨髓瘤的治療

二膦酸鹽：對(duì)所有MM且需要治療的患者，無(wú)論骨病損傷是否明顯，建議長(zhǎng)期使用二膦酸鹽治療。帕米膦酸二鈉（商品名：阿可達(dá)）是第2代藥物，靜脈使用，90mg/月，唑來(lái)磷酸是第3代二膦酸鹽藥物，活性可達(dá)第2代藥物的100倍，靜脈使用，4mg/月。腎臟是二磷酸鹽的惟一排泄途徑，中、重度腎衰患者用藥需慎重。第五十六頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日骨髓瘤的治療

促紅細(xì)胞生成素（EPO）：Hb＜10g/L時(shí)應(yīng)接受EPO治療，起始劑量不低于30kU/周，治療前和治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)體鐵代謝情況，如4周治療后Hb升高＜1g/L，則應(yīng)停止EPO治療。伴有CRF患者的EPO治療參考NKFK－DOQI指南。第五十七頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟損害的治療

ＭＭ腎病治療原則是：延長(zhǎng)生存時(shí)間，促進(jìn)ARF完全恢復(fù)，減少CRF發(fā)生及進(jìn)入維持性透析比例及提高生活質(zhì)量。第五十八頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟損害的治療①去除誘因：糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、非甾體類消炎藥和腎毒性藥物，積極控制感染；②充分飲水：分次攝入足夠液量，保證尿量＞2～3L/d，如遇脫水時(shí)更應(yīng)予多飲水，甚至靜脈補(bǔ)液，部分ARF患者只需攝入足夠液體（＞3L/d）就可逆轉(zhuǎn)腎功能，老年人、心力衰竭者必要時(shí)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓；③堿化尿液：口服和靜脈注射碳酸氫鹽，維持尿pH＞7，合并高鈣血癥者注意尿pH檢測(cè)，保持尿pH在6.5～7.0，糾正高血鈣后仍應(yīng)以堿化尿液為主；第五十九頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟損害的治療④防治高血鈣：部分患者可能發(fā)生高鈣危象，須及時(shí)補(bǔ)液，適當(dāng)使用腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素等，嚴(yán)重高血鈣可低鈣透析。⑤降低高尿酸血癥：特別在化療時(shí)應(yīng)密切觀察血尿酸變化，并增加水分?jǐn)z入、堿化尿。如血尿酸升高時(shí)，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用別嘌呤醇，抑制尿酸生成；別嘌呤醇劑量一般為300mg/d，分次口服(腎衰竭患者用量酌減，與化療同時(shí)合用時(shí)注意監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞。)。第六十頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟損害的治療⑥高黏滯血癥處理：如病情允許可采用丹參、低分子右旋糖酐靜脈滴注。必要時(shí)，可用血漿置換療法，每次置換800~1200ml，每日或隔日1次。⑦泌尿系統(tǒng)及其他部分感染，應(yīng)避免使用腎毒性藥物(如慶大霉素、磺胺類)，而選用無(wú)腎毒性抗生素治療。第六十一頁(yè)，共六十八頁(yè)，2022年，8月28日腎臟損害的治療⑧透析療法長(zhǎng)期血液透析已成為MM合并終末期CRF