工藝驗證解讀及案例分析

工藝驗證解讀及案例分析《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》2015年第54號公告附件2:確認與驗證解讀概要解讀2015年第54號公告附件2:確認與驗證

確認與驗證:第六章工藝驗證確認與驗證:第九章再確認和再驗證工藝驗證案例分析案例一: 固體制劑工藝驗證案例二: 液體制劑工藝驗證案例三: 凍干產(chǎn)品工藝驗證案例四:

無菌粉針劑工藝驗證案例五:

工藝轉(zhuǎn)移案例案例六:

設(shè)備確認案例歐美工藝驗證介紹和比較2確認與驗證:第六章工藝驗證第六章工藝驗證:第一節(jié)一般要求和工藝驗證第十九條

工藝驗證總體要求第二十條

關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)第二十一條

產(chǎn)品規(guī)格與工藝驗證批設(shè)計第二十二條

驗證批批量第二十三條

工藝驗證前提條件第二十四條

驗證批次數(shù)與取樣第二十五條

工藝驗證方案內(nèi)容第二十六條

工藝驗證維護第六章工藝驗證:第二節(jié)持續(xù)工藝確認第二十七條

持續(xù)工藝確認總體要求第二十八條

持續(xù)工藝確認范圍與頻率3確認與驗證:第六章工藝驗證第六章工藝驗證:第二節(jié)持續(xù)工藝確認第二十九條

持續(xù)工藝確認實施方法第三十條

持續(xù)工藝確認作用第六章工藝驗證:第三節(jié)同步工藝驗證第三十一條

同步驗證的評估:第三十二條

同步驗證的批準第三十三條

同步驗證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控第九章再確認和再驗證:第四節(jié)工藝再驗證第五十條工藝定期評估第五十一條

工藝再驗證第五十二條

風(fēng)險管理與工藝再驗證第五十三條

工藝回顧審核與工藝再驗證4工藝驗證指南解讀5第一節(jié)一般要求和工藝驗證6工藝驗證的定義“工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品”–中國GMP附錄EU定義（供參考）“為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動”Thedocumentedevidencethattheprocess,operatedwithinestablishedparameters,canperformeffectivelyandreproduciblytoproduceamedicinalproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes7工藝驗證的定義FDA的定義（供參考）:USFDA定義工藝驗證為“收集和評估從工藝設(shè)計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學(xué)的證明該工藝能夠有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品processvalidationisdefinedasthecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughcommercialproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproduct.共同的三點：證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù),或科學(xué)證據(jù)驗證方案和報告,有預(yù)先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝理解）生命周期內(nèi)（設(shè)計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預(yù)定用途療效和注冊要求（美國FDA,QualityProduct），即藥品療效，安全性和質(zhì)量標準的一致性（EUpredeterminedspecificationsandqualityattributes）工藝驗證的定義關(guān)于工藝驗證接受標準重要假設(shè)：藥品生命周期內(nèi)用途療效和注冊要求（美國FDA,QualityProduct），即藥品療效和安全性在首次臨床驗證后，使用質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性

（predeterminedspecificationsandqualityattributes）進行工藝驗證

為什么工藝驗證？因為法律要求,監(jiān)管機構(gòu)(CFDA)要求工藝驗證如果你工作在電子行業(yè)，化工行業(yè),……因為驗證的工藝能夠更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量如果可對產(chǎn)品進行100％檢測，并且能夠挑選出所有的次品和廢品因為驗證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)不是為監(jiān)管機構(gòu),不僅為產(chǎn)品質(zhì)量,而是為生產(chǎn)商自身:持續(xù)的，可靠的,擁有競爭力的，高盈利的生產(chǎn)10什么時候工藝驗證？首次驗證,當引入新的產(chǎn)品

變更后的驗證:(變更后也可能需要臨床驗證如BE）當現(xiàn)有產(chǎn)品,現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線,生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線,生產(chǎn)車間或工廠時-技術(shù)轉(zhuǎn)移當產(chǎn)品批量發(fā)生變更時當關(guān)鍵工藝變更,關(guān)鍵工藝參數(shù)變更,關(guān)鍵設(shè)備等等變更……是否需要工藝驗證:

應(yīng)建立在對產(chǎn)品和工藝進行基于風(fēng)險,基于科學(xué)的系統(tǒng)和綜合評估之上!應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！11工藝驗證流程:工藝驗證的生命周期1.工藝設(shè)計設(shè)計,研發(fā)和放大知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定2.工藝確認調(diào)試和確認廠房,設(shè)備,公用設(shè)施,人員培訓(xùn)……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認12仍采用工藝驗證的傳統(tǒng)定義:工藝驗證=工藝確認工藝驗證應(yīng)在足夠的設(shè)計,

研發(fā)和放大后,才能成功進行產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵控制策略ControlStrategy(CS)基于當前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，設(shè)施和設(shè)備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標準，以及相關(guān)的監(jiān)測和控制方法與頻率控制策略與控制能力產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗證的基礎(chǔ)

!工藝驗證,在本質(zhì)上是驗證產(chǎn)品和工藝的控制策略,和對工藝的控制能力!產(chǎn)品和工藝的控制策略

(即產(chǎn)品/工藝知識和理解)是工藝驗證的必要條件,但不是充分條件.成功的實施控制策略(即達到工藝控制能力)是另一必要條件!13工藝研發(fā):建立產(chǎn)品和工藝的控制策略鍵產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)什么產(chǎn)品質(zhì)量屬性是產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的,需要進行控制？關(guān)鍵點：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系如何測量產(chǎn)品質(zhì)量屬性(什么測量方法)？什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標準需要進行控制(什么質(zhì)量標準)？什么工藝參數(shù)需要進行控制？關(guān)鍵點：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系5. 對于每項工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么程度(研究,開發(fā),并確定工藝參數(shù)可運行范圍）？如何將每項工藝參數(shù)控制在其被要求的“運行范圍”之內(nèi)

(如何達到控制)?關(guān)鍵點：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制,監(jiān)測與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)

產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達到工藝控制的基本知識和重要基礎(chǔ)14關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalQualityAttribute(CQA)

產(chǎn)品的物理，化學(xué)，生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當?shù)南薅?，范圍或分布之?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)CriticalProcessParameter(CPP)

指其波動會影響到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應(yīng)該被監(jiān)測或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)

關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對產(chǎn)品和工藝的理解和認識，風(fēng)險評估和預(yù)期目的,并有書面文件記錄.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性15工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵已證實可接受范圍ProvenAcceptableRange(PAR)

工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實驗研究確定和證實.在已證實可接受范圍之外,不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。最差條件Worst-CaseCondition

在標準操作規(guī)程范圍內(nèi)(或超出),由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。工藝參數(shù)運行范圍設(shè)備能力范圍>校驗范圍>設(shè)備驗證范圍>工藝驗證范圍≥日常生產(chǎn)范圍16工藝能力(工藝控制能力)17定義:工藝能夠生產(chǎn)出滿足及用途的產(chǎn)品各項要求的能力（ISO9000:2005及2011USFDA工藝驗證指南)工藝能力指數(shù)：CpK–用于衡量工藝生產(chǎn)出滿足及質(zhì)量標準的產(chǎn)品的能力(統(tǒng)計學(xué)指數(shù)):

從數(shù)學(xué)角度看，工藝能力指數(shù)僅由三個因素決定：工藝平均值，變異性和產(chǎn)品屬性所需的質(zhì)量標準工藝能力(工藝控制能力)18測量與估計:工藝能力指數(shù)僅在工藝穩(wěn)定（或在統(tǒng)計學(xué)控制狀態(tài)）時才有意義只有使用經(jīng)驗和判斷力,使用工藝控制圖才能夠決定一項工藝是否處于統(tǒng)計學(xué)控制狀態(tài)–持續(xù)地控制狀態(tài)大多數(shù)工藝能力指數(shù)只有在取樣量“足夠大”情況下才有效:通常認為至少需要≥10–30個獨立數(shù)據(jù)最小的“可接受”工藝能力標準：不同的行業(yè)，公司和產(chǎn)品有不同的考慮和需求

-風(fēng)險、成本和產(chǎn)品質(zhì)量之間的平衡。工藝變異性19ManufacturingDateorTimeTargetSpecificationControlLimitswithin-lotsBetween-lot根本原因:對產(chǎn)品/工藝的有限理解和工藝/設(shè)備的有限控制,導(dǎo)致空間和時間上的不一致

工藝變異性的類型:基于觀測:(1)批內(nèi),

(2)批間;基于原因:(1)一般原因,

(2)特殊原因批內(nèi)批間只有減少工藝批內(nèi)變異性和批間變異性,才能提高產(chǎn)品批內(nèi)均勻性和批間一致性!生產(chǎn)制造的精髓！工藝能力指數(shù)的應(yīng)用201.5-“shift&drift”CpK

是直接測量缺陷率,次品率,和廢品率質(zhì)量保證水平由6-方法:4.5σ批內(nèi)+1.5σ批間

=6σ(3ppm次品率)大多數(shù)藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量保障水平:CpK

0.7(2-3σ工藝)符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品對患者而言，藥品必須滿足以下兩個方面的要求：預(yù)定用途能滿足目標產(chǎn)品質(zhì)量概況(QualityTargetProductProfile)的藥品.QTPP是在考慮安全和有效性的情況下,為保證產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)計要實現(xiàn)的質(zhì)量屬性總和注冊要求通過獲取對產(chǎn)品和工藝的認識，確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA),關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和物料屬性等影響因素,從而制定恰當?shù)目刂撇呗?/p>

(包括質(zhì)量標準)，開發(fā)和生產(chǎn)出滿足注冊法規(guī)所要求的安全有效,質(zhì)量可控的產(chǎn)品21QTPP：產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計基礎(chǔ)

示例：固體口服片劑

臨床要求制劑質(zhì)量要求適應(yīng)癥有效期臨床使用環(huán)境降解產(chǎn)物給藥途徑生物利用度劑量含量均勻度藥品劑型微生物限度容器密閉系統(tǒng)22藥品和工藝開發(fā)方法產(chǎn)品和工藝開發(fā)可采用傳統(tǒng)方法

最基本方法QbD方法

增強的方法混合方法

結(jié)合最基本和增強方法23

藥物和工藝開發(fā)方法傳統(tǒng)方法定義目標產(chǎn)品質(zhì)量概況

QTPP

識別潛在CQA選擇優(yōu)化的處方或工藝非系統(tǒng)基于試錯的方法選定合適的生產(chǎn)工藝定義和實施控制策略質(zhì)量源于設(shè)計定義目標產(chǎn)品質(zhì)量概況

QTPP識別潛在CQA進行風(fēng)險評估關(guān)聯(lián)物料屬性/工藝參數(shù)與CQA開發(fā)設(shè)計空間（可選項）定義和實施控制策略藥品生命周期管理包括持續(xù)改進24傳統(tǒng)開發(fā)方法QbD開發(fā)方法開發(fā)途徑憑經(jīng)驗開發(fā)，通常用單變量實驗系統(tǒng)開發(fā)，多變量實驗，可能建立設(shè)計空間生產(chǎn)工藝固定；驗證基于初始全批量批次；關(guān)注優(yōu)化和重現(xiàn)性在設(shè)計空間內(nèi)可調(diào)節(jié)；生產(chǎn)周期工藝驗證；關(guān)注控制策略和工藝穩(wěn)健性工藝控制中間過程檢驗結(jié)果決定是否進行；離線檢驗采用PAT和反饋/前饋，跟蹤工藝分析工藝趨勢，推動持續(xù)改進質(zhì)量標準為主要的質(zhì)量控制手段；以注冊時所具有批次數(shù)據(jù)為依據(jù)僅為質(zhì)量控制策略的一部分；基于預(yù)期產(chǎn)品的效能和支持數(shù)據(jù)控制策略主要通過中間體和終產(chǎn)品檢驗控制向上游移動，可以實時放行，采用簡化的終產(chǎn)品放行檢驗生命周期管理被動的（解決問題和采取糾正措施）預(yù)防性；鼓勵持續(xù)改進

藥物和工藝開發(fā)方法25產(chǎn)品和工藝開發(fā)及持續(xù)改進通過系統(tǒng)性開發(fā)建立對產(chǎn)品工藝的理解和控制策略；已確定的產(chǎn)品CQA，相關(guān)的CPP和物料屬性、以及常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍應(yīng)在注冊文件中明確，在生產(chǎn)規(guī)程和批記錄中體現(xiàn)并在實際生產(chǎn)中執(zhí)行。產(chǎn)品上市后應(yīng)持續(xù)改進，根據(jù)產(chǎn)品工藝知識的增加，對生產(chǎn)工藝條件進行必要的改進，對控制策略進行必要的調(diào)整，并在工藝描述中做相應(yīng)變更，變更需要經(jīng)過內(nèi)部變更管理批準或注冊批準后方可實施。影響CQA的CPP或物料屬性的變化應(yīng)通過風(fēng)險評估來決定其是否重大變更。在已證實可接受范圍

(PAR)或設(shè)計空間內(nèi)可以移動工藝參數(shù)，無需注冊申報批準；超出已證實可接受范圍

(PAR)或設(shè)計空間的工藝參數(shù)或物料屬性變化,屬于重大變革.需通過風(fēng)險評估包括進行必要的實驗以確定其對CQA影響是否可接受，如果可以接受，對擬出提出的工藝變更，進行工藝驗證。此類重大變更需經(jīng)注冊申報批準后方可實施。26目標產(chǎn)品概況QTPP

質(zhì)量目標產(chǎn)品概況適應(yīng)癥>患者安全>臨床效應(yīng)>患者順應(yīng)性>劑量遞送

>給藥途徑要求>穩(wěn)定性&儲存>環(huán)保優(yōu)勢產(chǎn)品CQA質(zhì)量

CQA產(chǎn)品=?(物料屬性+工藝參數(shù))n=>API+試劑+溶劑+起始物料>輔料>包材

>制劑生產(chǎn)工藝>API生產(chǎn)工藝基于產(chǎn)品工藝理解，制定

控制策略27新產(chǎn)品的工藝驗證要求28有待國家食藥監(jiān)總局審核查驗中心確認！新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求:化學(xué)藥產(chǎn)品與仿制藥產(chǎn)品29有待國家食藥監(jiān)總局審核查驗中心確認！可接受的替代方法:化學(xué)藥產(chǎn)品與仿制藥產(chǎn)品30有待國家食藥監(jiān)總局審核查驗中心確認！新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求:新藥產(chǎn)品與生物藥產(chǎn)品31有待國家食藥監(jiān)總局審核查驗中心確認！新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求可接受的替代方法:新藥產(chǎn)品與生物藥產(chǎn)品32有待國家食藥監(jiān)總局審核查驗中心確認！新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求工藝驗證的分類首次工藝驗證當引入新的產(chǎn)品,或者新的工藝

相同的設(shè)備通?？勺魈貏e考慮后續(xù)工藝驗證技術(shù)轉(zhuǎn)移驗證：當現(xiàn)有產(chǎn)品,現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線,

車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線,車間或工廠變更后的驗證:影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更工藝的再驗證:通?；跁r間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量持續(xù)工藝確認：基于產(chǎn)品生命周期-新方法33工藝驗證的設(shè)計與策略(1)驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇首次工藝驗證:所有規(guī)格后續(xù)工藝驗證:有代表性規(guī)格-基于對產(chǎn)品工藝的理解和風(fēng)險評估，可適當減少驗證批次驗證批量設(shè)計工藝驗證批量:通常與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致驗證批數(shù)首次驗證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗證批數(shù)應(yīng)取決于對產(chǎn)品，工藝的理解和風(fēng)險評估34工藝驗證的設(shè)計與策略(2)驗證工藝參數(shù)選擇工藝參數(shù)目標值,或設(shè)定值(TargetedValue)已證實可接受范圍ProvenAcceptableRange(PAR)工藝驗證:只需要驗證工藝參數(shù)設(shè)定值,并不需要驗證所有可接受范圍,或所有極限值案例:制劑混合工藝攪拌速度:

30030RPM;混合溫度:15

5C驗證參數(shù)設(shè)定:攪拌速度:300RPM;混合溫度:15C35但是,工藝參數(shù)范圍,或PAR,應(yīng)在工藝設(shè)計,開發(fā)和放大時,進行研究和確定!并不是不必這樣做，而必須在工藝驗證之前做!工藝驗證的設(shè)計與策略(3)驗證工藝參數(shù)選擇–“特殊”極限值工藝參數(shù):工藝步驟或工序時間(ManufacturingTimeorHoldingTime)工藝驗證:工序時間,通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)案例:制劑和灌裝工藝制劑工藝:最長工序時間=12小時灌裝工藝:最長工序時間=48小時驗證參數(shù)設(shè)定:在三個驗證批次中的一批,制劑工序時間=12小時,灌裝工序時間=48小時在其他兩個驗證批次,制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定36驗證邏輯:最差條件。為了實現(xiàn)最大的“操作窗口”或“運行窗口”，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴格來說，它不是必需的，但常用在美國和歐洲!工藝驗證的設(shè)計與策略(4)驗證工藝樣品選擇驗證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品,或額外的樣品,進行更多的檢測,或額外的測試-對產(chǎn)品質(zhì)量均勻性,工藝一致性進行更為嚴格的確認,但不是研究和開發(fā)案例:制劑混合工藝攪拌均勻性:

1,000L制劑罐;攪拌時間=30分鐘驗證采樣設(shè)定:攪拌時間30分鐘后,在制劑罐頂部,中部和底部采樣而并不需要在攪拌時間0,5,10,20,30分鐘采樣37在工藝驗證中，我們不應(yīng)重新做研發(fā)，而應(yīng)只是證實研發(fā)后的工藝設(shè)計或工藝參數(shù)!工藝研發(fā)設(shè)計應(yīng)該與工藝驗證分開!工藝驗證的設(shè)計與策略(5)驗證工藝樣品數(shù)量選擇驗證采樣計劃和樣品數(shù)量:必須足以確認整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性!必須與確認批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義!采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了解.樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試方法的變異性的大小案例:制劑混合工藝攪拌均勻性:(1)液體混合;(2)固體混合驗證采樣數(shù)量:案例2>案例138采樣計劃是工藝驗證中最重要因素之一!它決定了工藝驗證作為一種工具能否發(fā)揮其“通優(yōu)拒劣”的基本功能!“簡略工藝驗證”的設(shè)計與策略簡略依據(jù)：基于科學(xué)，統(tǒng)計與風(fēng)險評估：在不影響工藝驗證的前提下，適當減少驗證批次,或減少驗證采樣數(shù)量

最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性只有變更的工藝（部分）需要進行工藝驗證通常簡略方法：“括號法”(BracketingMethod)“矩陣法”(MatrixMethod)其他邏輯方法39

“括號法”案例

片劑產(chǎn)品:化合物溶解度為10mg/mL;規(guī)格為50、100、200mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓片成不同規(guī)格的藥片產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)條件固定。三個規(guī)格中，50mg規(guī)格代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg規(guī)格代表最挑戰(zhàn)的硬度（進而影響溶出度）后續(xù)工藝驗證批：三批50mg規(guī)格；三批200mg規(guī)格驗證覆蓋至壓片40

“矩陣法”案例

片劑產(chǎn)品:

化合物溶解度為1微克/毫升,規(guī)格為10、20、50mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓片成不同規(guī)格的素片，片劑包衣產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)條件固定。三個規(guī)格中，10mg規(guī)格代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg規(guī)格代表最挑戰(zhàn)的包衣。后續(xù)工藝驗證批：二批10mg規(guī)格；一批20mg規(guī)格；二批50mg規(guī)格壓片驗證覆蓋至片劑包衣41

其他邏輯方法案例:基于科學(xué)與風(fēng)險評估

同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同凍干機工藝驗證批數(shù)(“3+1”)：三批在凍干機

A一批在凍干機B同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個凍干機.現(xiàn)在僅僅凍干工藝改進優(yōu)化,發(fā)生變更工藝驗證：制劑及灌裝工藝沒有變化,不需重新進行工藝驗證僅需對凍干工藝進行驗證,驗證三批42工藝驗證具備前提條件廠房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過確認產(chǎn)品的標準與分析方法經(jīng)過驗證或確認日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓(xùn)生產(chǎn)物料由批準供應(yīng)商提供(但往往并不需要從一個驗證的工藝生產(chǎn)而來)確定的工藝操作規(guī)程基于風(fēng)險評估的取樣計劃相關(guān)文件（批記錄、驗證方案……）43工藝驗證:在許多物料行業(yè)中,“驗證”常常并不存在或?qū)嵤?但其生產(chǎn)工藝仍須能夠始終如一地生產(chǎn)滿足質(zhì)量標準的產(chǎn)品!工藝驗證方案的準備批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍設(shè)備、設(shè)施清單及校準狀態(tài)物料及其供應(yīng)商關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標準其他進行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述成品放行的質(zhì)量標準檢驗方法清單44工藝驗證方案的準備中控參數(shù)、范圍及頻率其他額外測試項目與接受標準，和適用的分析方法取樣和測試計劃記錄和評估結(jié)果的方法（變更、偏差處理）部門職責(zé)建議的時間表QA和管理層批準驗證方案45工藝驗證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓(xùn)的操作人員用于日常生產(chǎn)的標準操作規(guī)程在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設(shè)備驗證批記錄或日常批記錄用于日常生產(chǎn)的中控檢查工藝驗證方案46驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)記錄，如需要按不符合事件管理關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進行管理。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進行管理。如經(jīng)調(diào)查,偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生,繼續(xù)進行工藝驗證如經(jīng)調(diào)查,偏差是由于工藝本身產(chǎn)生,工藝驗證失敗-重新開發(fā)工藝,或提高設(shè)備能力47工藝驗證報告實際處方/物料/設(shè)備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗證方案工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析中控結(jié)果和驗證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學(xué)分析相似性分析和改善性分析（如適用）偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估48工藝驗證報告工藝能力評估工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控中控結(jié)果是否符合可接受標準中間品和成品是否符合可接受質(zhì)量標準評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復(fù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品工藝驗證結(jié)論49第二節(jié):持續(xù)工藝確認50持續(xù)工藝確認概要OngoingProcessVerification(alsoknownascontinuedprocessverification).Documentedevidencethattheprocessremainsinastateofcontrolduringcommercialmanufacture.中國“確認與驗證”附錄:持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認的理解持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別中國“確認與驗證”附錄:再確認和再驗證持續(xù)工藝確認和再驗證的區(qū)別51工藝驗證流程:工藝驗證的生命周期1.工藝設(shè)計設(shè)計,研發(fā)和放大知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定2.工藝確認調(diào)試和確認廠房,設(shè)備,公用設(shè)施,人員培訓(xùn)……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認52持續(xù)工藝確認說明:持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)外仍處于探索,試用階段，有許多問題似乎沒有達成共識在此提出案例或做法供大家參考，但不是強制性要求同時，鼓勵大家共同探討，創(chuàng)新。允許在基于科學(xué)，基于風(fēng)險評估上，企業(yè)有一定程度的靈活性來執(zhí)行“持續(xù)”工藝確認

=在完成“工藝確認”后,繼續(xù)工藝確認“持續(xù)”工藝確認

連續(xù)的,不斷的,非常頻繁的工藝確認第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第24條：對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認應(yīng)當按照批準的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。1.附錄中“持續(xù)工藝確認”條款53工藝驗證流程:工藝驗證的生命周期1.工藝設(shè)計設(shè)計,研發(fā)和放大知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定2.工藝確認調(diào)試和確認廠房,設(shè)備,公用設(shè)施,人員培訓(xùn)……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認542A階段2B階段

3A階段

3B階段設(shè)備確認工藝確認強化監(jiān)控

常規(guī)監(jiān)控持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)通常可分為兩個階段:強化監(jiān)控和常規(guī)監(jiān)控強化監(jiān)控:aheightenedlevelofsamplingand/ormonitoringonprocessandproductmayberequiredafterPVuntilsufficientdataareavailabletounderstandandestimateprocessvariability.PVprotocolandreportshouldbeusedinthisstage.However,productscanbereleasedbatch-by-batchconcurrently常規(guī)監(jiān)控:Routineprocessmonitoringcanbestartedafterprocessvariabilityisreasonablyestimatedandcontrolled.Inthisstage,specialPVprotocolandreportisnotneeded,butapredefinedmonitoringplanshouldbedevelopedtomonitorandassesstheprocess.Routineproductiondatacanbeusedtoassessthestateofcontroloftheprocess.Typically,productsarecontinuouslyreleasedtothemarketsduringtheroutineprocessmonitoring2.持續(xù)工藝確認解讀55持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)須建立一個持續(xù)和有效的的工藝監(jiān)控體系,系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù),及其有關(guān)的原料,物料,包材,設(shè)備,環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)最重要的也是最困難的工作是必須進行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析:基于自然科學(xué)和工程科學(xué),不斷探索和確認產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系,即不斷探索和確認控制策略和工藝控制能力的關(guān)聯(lián)關(guān)系單純的統(tǒng)計學(xué)趨勢分析,尤其是單純對時間的趨勢分析,可以用來評估工藝能力.不過對獲得產(chǎn)品/工藝知識和了解,并無多少價值2.持續(xù)工藝確認解讀56持續(xù)工藝確認(工藝監(jiān)控和持續(xù)改進)成功的關(guān)鍵:容易獲取的,系統(tǒng)的,綜合的“大”數(shù)據(jù)基于科學(xué)和工程,關(guān)聯(lián)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的數(shù)據(jù)分析超越純粹的數(shù)據(jù)運算和統(tǒng)計分析每個人都可做一些統(tǒng)計分析，但不是每個人能做產(chǎn)品/工藝科學(xué)!持續(xù)工藝監(jiān)控57持續(xù)工藝監(jiān)控58持續(xù)工藝確認（CPV）階段3b正常和精簡的回顧階段1工藝設(shè)計或開發(fā)創(chuàng)建Quds:產(chǎn)品和工藝研發(fā),技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大階段2工藝確認/驗證CMA,CPP

和CQA.促使具有統(tǒng)計學(xué)意義的驗證批次及取樣策略年度產(chǎn)品回顧強化監(jiān)控CMA,CPP和

CQA;周期性CPV報告及管理回顧階段3a強化監(jiān)控59Time/ProcessKnowledgeVariabilityEstimateEstablishedProcessDesignPV(PPQ)PostperiodicreviewsignalChangeintroduced/CAPAPATImplementedCommercialManufacturingControlStrategyisdynamicoverthelifecycleCouldvarybasedonapproachLevelofQCLabTestingMonitoringQCTestingLifecycleApproachExample–3a&3b

60OngoingProcessVerification持續(xù)工藝確認階段并非是原來我們所有的回顧性驗證或者年度回顧.它更加強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進行分析，而是時時刻刻的？對于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中的“Current”的意義持續(xù)工藝確認是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第2批數(shù)據(jù)可和第1批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均.有足夠批次數(shù)據(jù)后可進行總結(jié)或周期性回顧和分析3.持續(xù)工藝確認與年度回顧的區(qū)別61第五十條對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。第五十一條關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期效果。第五十二條應(yīng)當采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。第五十三條當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。4.附錄中“再確認和再驗證”條款:625.持續(xù)工藝確認*與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認:是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)

通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù),并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù)通常評估對象是在及階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的,已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品定期再驗證:是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進行工藝驗證,以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù),不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的,還沒放行,并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品63*持續(xù)工藝確認:Stage3B5.持續(xù)工藝確認*與定期再驗證的區(qū)別若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認，則應(yīng)該定期開展工藝再驗證。對己開展有效的持續(xù)工藝確認的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認應(yīng)對設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進行適當?shù)脑u估以確認它們保持在控制的狀態(tài)中:設(shè)備等也需要在特定的,合理的時間內(nèi)進行再確認“當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求?！?4*持續(xù)工藝確認:Stage3B第三節(jié)同步工藝驗證65同步驗證的需求患者急需，市場需求量極小，無法完成連續(xù)三批驗證批次生產(chǎn)?？梢栽诿可a(chǎn)完一個驗證批次后，對驗證批次結(jié)果進行總結(jié)，放行產(chǎn)品。每個驗證批次做穩(wěn)定性研究。加強對已上市驗證批次產(chǎn)品監(jiān)控。66同步驗證的定義:在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時進行-同步產(chǎn)品發(fā)行對于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝和參數(shù)，完成工藝驗證后，才可以生產(chǎn)放行67同步驗證的評估:“第三十一條

在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)?！痹试S進行同步驗證的批次，僅限于市場急需例如：針對某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS的藥品或者產(chǎn)品市場需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）68同步驗證的批準:“第三十二條

對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責(zé)人員的批準?！逼髽I(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗證的方式前，必須進行充分的評估，來說明同步驗證的合理性。評估的方向可以是：病患急需、歷史的銷售狀況和預(yù)測的市場狀況等69同步驗證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控:“第三十三條

因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控?！敝挥型瓿晒に囼炞C的產(chǎn)品，才能被認為其是有驗證數(shù)據(jù)證明的工藝可靠、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。因此，對于采用同步驗證方法的產(chǎn)品，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品的特性，增加或加大中間控制的要求，例如：增加額外的檢驗項目、增加取樣的頻次或取樣量。70工藝驗證案例分析71工藝驗證常見錯誤和誤區(qū)72工藝驗證常見錯誤沒有相關(guān)并具有意義的檢測計劃或采樣計劃當“驗證合格的工藝”沒有定義時,不可能制定相關(guān)并具有意義的檢測計劃或采樣計劃在通?，F(xiàn)有工藝驗證中,檢測計劃或采樣計劃與“驗證合格的工藝”和工藝驗證標準,工藝變異性之間沒有關(guān)聯(lián)性關(guān)系.

現(xiàn)有工藝驗證中的檢測計劃或采樣計劃是針對所有工藝的“通用”或”萬能”的檢測計劃,很少是專門設(shè)計的檢測計劃現(xiàn)有工藝驗證中的常見檢測計劃或采樣計劃有可能無法驗證一個合格的“好的”工藝,

或者中止一個不合格的“壞的”

工藝73檢測計劃:在很大程度上，它決定了工藝驗證作為一個工具,來檢測和分辨工藝好壞的能力!工藝驗證常見錯誤沒有既相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析在現(xiàn)有工藝驗證中,通常僅關(guān)注于原始數(shù)據(jù)的評估,和觀察樣品中有無缺陷,次品與數(shù)量.沒有基本的數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計分析,或者簡單的作圖分析很少有任何數(shù)據(jù)分析,或任何分析,來衡量和評估工藝的屬性和能力.例如:Coke,次品率和廢品率如果沒有相關(guān)并具有意義的檢測計劃和工藝驗證標準,如果數(shù)據(jù)的收集雜亂無章,毫無明確目標,任何數(shù)據(jù)的分析將毫無意義74數(shù)據(jù)分析:在很大程度上，它決定了工藝驗證作為一個工具,來了解和預(yù)測工藝好壞的能力!工藝驗證常見錯誤沒有相關(guān)并具有意義的工藝驗證標準沒有相關(guān)并具有意義的標準,來確保檢定出有能力和合格的工藝,并且阻止無能力和不合格的工藝現(xiàn)有工藝驗證中的常見檢測標準和邏輯評估:驗證樣品通過=驗證批次通過=驗證通過=工藝合格不過,如果沒有相關(guān)并具有意義的檢測計劃和工藝驗證標準,“通過”工藝驗證常常只是一個“假象”或“幻覺”當檢測計劃既不有能力也不具有相關(guān)性時,當數(shù)據(jù)分析僅停留于原始數(shù)據(jù)的評估時,任何工藝驗證檢測標準將毫無意義75驗證標準:在很大程度上，它決定了通過驗證的工藝,及工藝和產(chǎn)品質(zhì)量能夠達到的能力!工藝驗證中的常見誤區(qū):“無限制的外推”工藝驗證樣品中未發(fā)現(xiàn)缺陷=工藝驗證批次中沒有缺陷工藝驗證樣品中未發(fā)現(xiàn)缺陷=商業(yè)生產(chǎn)批次中沒有缺陷3批驗證批中未發(fā)現(xiàn)缺陷=所有批次中沒有缺陷=工藝均勻性3批驗證批通過驗證=所有批次就會通過=工藝一致性現(xiàn)在3個驗證過的批次通過驗證=工藝驗證通過=將來所有商業(yè)生產(chǎn)批次通過誤區(qū)的根本原因:

在沒有理由,數(shù)據(jù)和分析的情況下,從樣品和部分推斷整體和全部;從過去和現(xiàn)在預(yù)測未來和永遠!76案例一:固體制劑工藝驗證77某一腸溶片工藝驗證方案1、產(chǎn)品基本信息包括用途、名稱、劑型、規(guī)格、物料代碼、效期、包裝規(guī)格、批量等。例如：本品為消化道用藥，由API和多種輔料等，外包隔離衣和腸溶衣。批量：80萬片/批（商業(yè)批量）。78某一腸溶片工藝驗證方案2、驗證目的目的：驗證現(xiàn)有生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。3、工藝簡短描述（包括批量等）產(chǎn)品處方。工藝流程圖。（如下頁）例如，本產(chǎn)品基本工藝為：原輔料處理-總混-壓片-包隔離衣-包腸溶衣-瓶包裝。使用的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備等（各工序設(shè)備名稱、廠家、型號、編號等）。79某一腸溶片工藝驗證方案80某一腸溶片工藝驗證方案4、職能部門和職責(zé)例如，技術(shù)部出驗證方案和進行技術(shù)指導(dǎo)；生產(chǎn)部實施生產(chǎn)；QC部負責(zé)檢驗；QA負責(zé)質(zhì)量保證；質(zhì)量負責(zé)人批準方案及報告。5、驗證計劃時間和進度，例如：6月15日-7月7日草擬驗證方案7月11日-9月10日驗證第1批7月15日-9月16日驗證第2批9月16日-11月3日驗證第3批11月10日-12月1日完成驗證總結(jié)報告81某一腸溶片工藝驗證方案6、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、可接受標準產(chǎn)品屬性種類關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）標準物理屬性外觀性狀（顏色、性狀）腸溶片，除去包衣后顯白色或類白色脆碎度不高于1.0%W/W重量差異限度為-5.0%～+5.0%化學(xué)屬性含量含主藥總量應(yīng)為標示量的90.0%～110.0%含量均勻度A+1.80S<15.0酸中釋放度≥90.0%緩沖液中釋放度≥85.0%有關(guān)物質(zhì)最大單雜≤0.5%；總雜≤1.5%HPLC鑒別主峰保留時間應(yīng)與對照保留時間一致生物屬性微生物限度符合現(xiàn)行版藥典規(guī)定82某一腸溶片工藝驗證方案7、關(guān)鍵工藝參數(shù)、范圍生產(chǎn)工序關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）范圍原輔料處理粒徑一體機；60目整粒速度050G/024R；800rpm混合時間HBD-100L單臂混合機；3-5min總混混合轉(zhuǎn)速HBD-800;8rpm混合時間5min壓片壓片速度ＧＺＰＬ－３２Ｃ壓片機；10-15萬片/小時硬度7.5－10.5ｋｇ包隔離衣片床溫度BG-150F高效包衣機；30-35℃噴液速度200-350g/min隔離衣增重約4.0%-5.5%包腸溶衣片床溫度BG-150F高效包衣機；25-30℃噴液速度150-185g/min腸衣增重約8.0%-10.0%83某一腸溶片工藝驗證方案8、物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性、可接受標準物料屬性種類關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）標準API有關(guān)物質(zhì)（1）最大單雜≤0.5%有關(guān)物質(zhì)（2）總雜≤1.0%輔料1粒徑60目輔料2粒徑80目隔離衣材料粒徑100目PH9.5-10.5腸溶衣材料粒徑100目PH4.5-4.884車間因素混合分析操作人員溫度/相對濕度裝量放出率時間混合器設(shè)計表面處理其他方法取樣預(yù)壓力主要壓片力主機轉(zhuǎn)速噴液速度包衣液PH值噴槍口徑輔料3輔料1輔料2霧化壓力輔料4工藝條件原料藥進料速度壓片速度沖壓工具進料框架進風(fēng)量進風(fēng)溫度片床溫度沖壓深度輔料5含量均勻度釋放度硬度外觀原料包衣壓片速度培訓(xùn)粒度粒度干燥失重干燥失重某一腸溶片工藝驗證方案9、商業(yè)化生產(chǎn)工藝分析85某一腸溶片工藝驗證方案10、驗證前確認物料確認（包括合格供應(yīng)商）：名稱、批號、是否符合質(zhì)量標準、合格報告單等。生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、校驗確認：HVAC、純化水、熱水、壓縮空氣系統(tǒng)；負壓稱量罩，干整粒機、混合機、壓片機、包衣機等。（見10.1、10.2）檢驗方法確認。（見10.3）文件確認（包括規(guī)程、標準、SOP等）。方案培訓(xùn)確認：技術(shù)部、QA、QC、生產(chǎn)、設(shè)備部等。（見10.4）86某一腸溶片工藝驗證方案10.1、生產(chǎn)設(shè)施確認87某一腸溶片工藝驗證方案10.2、生產(chǎn)設(shè)備確認88某一腸溶片工藝驗證方案10.3、檢驗方法確認89某一腸溶片工藝驗證方案10.4、方案培訓(xùn)的確認90某一腸溶片工藝驗證方案11、具體工序驗證工序操作描述：原輔料處理-總混-壓片-包隔離衣-包腸溶衣-瓶包裝。中間控制參數(shù)及其范圍。（見11.1）取樣計劃（例如總混含量均勻度的取樣，見11.2）檢測結(jié)果記錄。貯存期驗證。（見11.3）是否有偏差。91某一腸溶片工藝驗證方案11.1、中間控制參數(shù)及其范圍（如總混）質(zhì)量指標標準外觀色澤均一、可見異物不得有，雜點≤4個干燥失重1.0%-3.0%粒徑分布60目、80目、100目、120目、150目以下各自范圍內(nèi)松密度、扣實密度符合設(shè)定標準休止角符合設(shè)定標準含量含主藥總量應(yīng)為標示量的95.0%～105.0%含量均勻度單點含量在90.0%～110.0%范圍內(nèi)有關(guān)物質(zhì)最大單雜≤0.5%；總雜≤1.5%微生物限度符合現(xiàn)行版藥典規(guī)定92某一腸溶片工藝驗證方案11.2、總混含量均勻度的取樣93某一腸溶片工藝驗證方案11.3、總混顆粒貯存期驗證檢測指標標準0天5天10天含量含主藥總量應(yīng)為標示量的95.0%～105.0%有關(guān)物質(zhì)(1)最大單雜≤0.5%有關(guān)物質(zhì)(2)總雜≤1.5%干燥失重%1.0%-3.0%干燥失重RSD%≤15%微生物限度符合現(xiàn)行版藥典規(guī)定94某一腸溶片工藝驗證方案12、各工序物料收率序號檢查項目標準1總混工序92.0%-100.0%2壓片工序92.0%-100.0%3包衣工序95.0%-100.0%4瓶包裝工序98.0%-100.0%5總物料平衡90.0%-100.0%95某一腸溶片工藝驗證方案13、最終成品放行的質(zhì)量標準檢測指標標準第1批第2批第3批性狀腸溶片，除去包衣后顯白色或類白色鑒別化學(xué)反應(yīng)：應(yīng)呈正反應(yīng)HPLC法：應(yīng)符合規(guī)定含量含主藥總量應(yīng)為標示量的90.0%～110.0%含量均勻度A+1.80S<15.0酸中釋放度≥90.0%緩沖液中釋放度≥85.0%有關(guān)物質(zhì)(1)最大單雜≤0.5%有關(guān)物質(zhì)(2)總雜≤1.5%微生物限度符合現(xiàn)行版藥典規(guī)定96某一腸溶片工藝驗證方案14、記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）97案例二:液體制劑工藝驗證98（一）工藝的簡短描述（包括批量等）；（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；（四）應(yīng)當進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工數(shù)的概述；

（五）所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量標準；（七）相應(yīng)的檢驗方法清單；（八）中間控制參數(shù)及其范圍；（九）擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；（十）取樣方法及計劃；（十一）

記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）

職能部門和職責(zé)；（十三）

建議的時間進度表。案例概要99單相液體制劑：溶液，糖漿雙相液體制劑：乳液，懸浮液規(guī)格及包裝批次批量流程圖（一）工藝的簡短描述100（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度外觀：

均勻度；顏色；溶液清晰度含量均勻度微生物計數(shù)pH比重黏度懸浮液劑型粒徑及粒徑分布再懸浮率沉降速率界面動電勢（Zetapotential）101（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍設(shè)備設(shè)置進料速率攪拌順序溫度分散時間102（四）其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述

原料藥的粒徑分布原料藥的形狀原輔料的微生物數(shù)據(jù)溶劑的流變學(xué)數(shù)據(jù)溶劑的pH103（五）主要設(shè)備、設(shè)施清單及校準狀態(tài)濕磨粉碎機混勻機均質(zhì)機灌裝機104（六）成品放行的質(zhì)量標準（七）相應(yīng)的檢驗方法清單105測試需求批號LN01LN02LN03原料藥

–粒徑粒徑平均尺寸范圍最大尺寸---------最終產(chǎn)品(測試參數(shù))質(zhì)量標準---------（八）中間控制參數(shù)及其范圍（九）額外試驗，測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法過程控制（In-processcontrol）106批號取樣點原料藥（API）（%）組分A(mg/ml)B(mg/ml)C(mg/ml)LN01上----中----下（底部）----LN02上----中----下（底部）----LN03上----中----下（底部）----要求（必要條件）95-105---均勻性（十）取樣方法及計劃107結(jié)論口服液體制劑持續(xù)工藝確認：可以應(yīng)用簡略的驗證方式（十一）

記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）

職能部門和職責(zé)；（十三）

建議的時間進度表108案例三:凍干產(chǎn)品工藝驗證109案例概要凍干產(chǎn)品和工藝簡短描述產(chǎn)品與工藝研發(fā)和放大:產(chǎn)品與工藝研發(fā)歷史報告工藝放大研發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)移:工藝流程文件工藝驗證方案工藝驗證報告110RubberStoppersPlasticCapsWashSiliconizeSterilizeGlassVialsWashDepyrogenateDispensingFormulationMixingEquipmentCIP/SIPSterileFiltrationEquipment/PartsPreparationSterilizeLeakTestUnloadingFreeze-DryingLoadingFDCIP/SIPFillerCIPFillerSIPProductFillingStopperInsertionShippingTransportationOnlineInspectionLabelingPackagingAutoInspectionCOMPONENTFREEZE-DRYERPRODUCTStorageAdministrationPARTS注射用藥物凍干工藝流程圖鍵111注射用藥物凍干工藝產(chǎn)品和工藝:生物制品： 3mL西林瓶，灌裝量1.0mL/瓶制劑罐規(guī)模和生產(chǎn)批量: 300升;100,000瓶/批

灌裝速度和凍干設(shè)備： 300瓶/分鐘;10個貨架;10,000西林瓶/貨架凍干工藝： 配方，灌裝，冷凍,干燥，燈檢112從研發(fā)到生產(chǎn):產(chǎn)品和工藝研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移和放大驗證方案,執(zhí)行和報告商業(yè)化生產(chǎn)工藝研發(fā)歷史報告工藝流程文件生產(chǎn)批記錄113從研發(fā)到生產(chǎn):產(chǎn)品和工藝研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移和放大驗證方案,執(zhí)行和報告商業(yè)化生產(chǎn)工藝研發(fā)歷史報告工藝流程文件生產(chǎn)批記錄工藝研發(fā)歷史報告和工藝流程文件:必須從產(chǎn)品和工藝研發(fā),技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大獲得114凍干產(chǎn)品與工藝研發(fā)和放大工藝研發(fā)歷史報告對產(chǎn)品研發(fā)(包括配方研制和分析方法建立)和工藝開發(fā)的歷史描述和總結(jié)對工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的歷史描述和總結(jié)工藝流程文件對產(chǎn)品質(zhì)量屬性，工藝設(shè)備，工藝參數(shù)，相關(guān)的質(zhì)量標準和控制范圍的詳細描述確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受質(zhì)量標準確定關(guān)鍵工藝參數(shù)及可接受控制范圍是生產(chǎn)批記錄的重要基礎(chǔ):基于此文件開發(fā)制定生產(chǎn)批記錄所有技術(shù)研究資料的匯總索引:包括工藝研發(fā),放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移115凍干熱傳導(dǎo)原理和“邊緣效應(yīng)”:在每個層板的水平方向，產(chǎn)品溫度區(qū)別顯著，但是在不同層板在垂直方向的相同位置，溫度卻又非常好的一致性–“邊緣效應(yīng)”“邊緣效應(yīng)”由于產(chǎn)品腔室壁/門的熱輻射而產(chǎn)生。位于邊緣的西林瓶成為了中心西林瓶的熱輻射源–這種現(xiàn)象和原因已由實驗和建模研究確認。116“邊緣效應(yīng)”對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響:很大程度上取決于產(chǎn)品配方和凍干工藝同時也依賴于產(chǎn)品的質(zhì)量屬性：“邊緣效應(yīng)”可能會影響部分質(zhì)量屬性（例如產(chǎn)品水分），但有可能不會影響其他質(zhì)量屬性（例如產(chǎn)品效能或活性）對某些配方，每個層板的邊緣/角落位置是產(chǎn)品水分和外觀不合格的最差位置知識：產(chǎn)品屬性和工藝參數(shù)以及位置（時間/空間分布）之間的關(guān)系是工藝驗證的關(guān)鍵117AppearanceMoistureStabilityFormulationAFormulationBFormulationBFormulationAFormulationAFormulationB凍干工藝的非均一性:凍干機內(nèi)貨架與門/壁之間不均一的溫度分布是產(chǎn)品質(zhì)量屬性中非均一性的根本來源產(chǎn)品配方和凍干工藝可以被優(yōu)化用來實現(xiàn)最大程度的減少產(chǎn)品屬性的非均一性118凍干工藝產(chǎn)品的質(zhì)量標準119工藝驗證方案工藝驗證的目的和范圍凍干產(chǎn)品和工藝簡短描述(引用工藝流程文件)工藝驗證前提條件與要求廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法轉(zhuǎn)讓和驗證,或確認所有物料應(yīng)當由批準的供應(yīng)商提供，并評估可能存在的風(fēng)險所有生產(chǎn)操作人員參與所有必需的培訓(xùn),及相關(guān)的資質(zhì)鑒定工藝驗證策略和設(shè)計工藝驗證批量和批次,及是否使用括號法和矩陣法,以及相關(guān)的理由和解釋取樣計劃(樣本量大小，位置，時間及方法),以及相關(guān)的理由和解釋數(shù)據(jù)分析和評價方法(包括偏差處理),以及相關(guān)的理由和解釋預(yù)先確定的工藝驗證標準,包括中間控制測試標準,以及成品放行的質(zhì)量標準職能部門和職責(zé)建議工藝驗證時間進度表120工藝驗證方案-1121驗證工藝：配方，灌裝，冷凍干燥，燈檢僅討論凍干工藝中,產(chǎn)品水分(產(chǎn)品濕度)的工藝驗證工藝驗證設(shè)計:工藝驗證批次:N=3(連續(xù)的批次)工藝驗證中每個驗證批次的檢測計劃:總隨機抽樣n=30(是產(chǎn)品水分放行檢測樣品數(shù)量的10倍.放行檢測樣品n=3)工藝驗證標準:產(chǎn)品濕度每個濕度數(shù)據(jù)必須滿足驗證標準:≤3.00%所有驗證批次必須滿足工藝驗證的標準工藝驗證方案-2122驗證工藝：配方，灌裝，冷凍干燥，燈檢僅討論凍干工藝中,產(chǎn)品水分(產(chǎn)品濕度)的工藝驗證工藝驗證設(shè)計:工藝驗證批次:N=3(連續(xù)的批次)工藝驗證中每個驗證批次的檢測計劃:總隨機抽樣n=300(是產(chǎn)品水分放行檢測樣品數(shù)量的100倍)工藝驗證標準:產(chǎn)品濕度每個濕度數(shù)據(jù)必須滿足驗證標準:≤3.00%所有驗證批次必須滿足工藝驗證的標準工藝驗證方案-3123工藝驗證設(shè)計:工藝驗證批次:N=3(連續(xù)的批次)工藝驗證中每個驗證批次的檢測計劃:制定合理的,基于工藝知識和統(tǒng)計學(xué)的工藝驗證方案-基于科學(xué)取樣點:基于工藝/設(shè)備的特定位

每層2個點(第1,510層):中心和角落/邊緣樣本大小:

基于統(tǒng)計學(xué)(能可靠估計樣本內(nèi)誤差)每個取樣點采集10個樣本(30個中心點樣本和30個角落/邊緣點樣本)總隨樣本:n=3x2x10=60(是產(chǎn)品水分放行檢測樣品數(shù)量的20倍)工藝驗證標準:產(chǎn)品濕度工藝能力指數(shù)CpK

1.0-可接受的最高次品率為:

0.3%所有驗證批次必須滿足工藝驗證的標準工藝驗證的數(shù)據(jù)分析:124每個濕度數(shù)據(jù)與工藝驗證的標準比較:通過衡量所有工藝驗證批次中的全部濕度數(shù)據(jù):

通過工藝驗證/生產(chǎn)的數(shù)據(jù)分析:125WarningSign?TrueCpk=0.64TrueDefectRate:~5%工藝驗證的數(shù)據(jù)分析126工藝驗證的數(shù)據(jù)分析127工藝驗證作為工具的最基本,最實用的的功能:“守門員”!用有效的工藝驗證方案阻止,剔除無能的,“不好”的工藝

!案例四:無菌粉針劑工藝驗證128案例概要一、工藝驗證方案二、工藝驗證報告三、持續(xù)工藝確認四、總結(jié)129案例背景：化學(xué)藥：無菌粉針分裝線，30ml西林瓶，1.0g/瓶產(chǎn)品批量：1.5萬支分裝原料量：外購或自產(chǎn)無菌原料藥分裝，20Kg/批驗證工藝：分裝、燈檢130一、無菌粉針劑工藝驗證方案1、工藝簡單描述工藝描述主要說明產(chǎn)品的主要工藝路線和主要的生產(chǎn)步驟，這里可以使用工藝流程圖的方式來表述。列出主要使用到的物料的名稱、供應(yīng)商及規(guī)格列出主要使用到的關(guān)鍵設(shè)備的名稱、廠家和型號131一、無菌粉針劑工藝驗證方案132一、無菌粉針劑工藝驗證方案包材名稱Packagename生產(chǎn)廠家Manufacturer規(guī)格Type注射劑瓶XXX公司30ml注射用溴化丁基膠塞XXX公司30ml橘紅色鋁塑易拉蓋XXX公司30ml133一、無菌粉針劑工藝驗證方案設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家設(shè)備型號洗瓶機BOSCHRRU2033隧道烘箱BOSCHHQL2240分裝機BOSCHAFG1010S注射用水系統(tǒng)ChristMultitronMT1500-4純化水系統(tǒng)ChristOmostill2000select純蒸汽系統(tǒng)ChristVT2000濕熱滅菌柜FEDEGARIFOF4/9干熱滅菌柜（FOD2/2）FEDEGARIFOD2/2立式圓瓶貼標機ColamarkA101燈檢機哈爾濱科海---134一、無菌粉針劑工藝驗證方案2、驗證目的、驗證策略（批次、批量等）說明需要驗證的產(chǎn)品的批次數(shù)量，批量大小。注明：通常情況下會進行至少三批做為工藝驗證批，企業(yè)也可以結(jié)合產(chǎn)品自身的工藝特點，選擇更多的批次。對于存在多個批量的企業(yè)，例如：10Kg,20Kg,30Kg，應(yīng)在此處說明選擇的驗證批量的原因或者風(fēng)險評估的過程。比如說：生產(chǎn)頻次（經(jīng)常生產(chǎn)的批量）、工藝難度（批量越大、工藝風(fēng)險越高）135一、無菌粉針劑工藝驗證方案3.關(guān)鍵工藝參數(shù)136一、無菌粉針劑工藝驗證方案工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍滅菌膠塞滅菌溫度和時間122±1oC，30min滅菌鋁蓋滅菌溫度和時間122±1oC，30min滅菌分裝器具滅菌溫度和時間122±1oC，30min器具準備滅菌溫度和時間240±15oC，60min注射劑瓶清洗循環(huán)水溫度70～90℃循環(huán)水壓力≥1.2bar注射用水壓力≥1.0bar壓縮空氣壓力≥1.0bar注射劑瓶去熱原去熱原溫度330±10℃

冷卻段1風(fēng)速≥0.4m/s冷卻段2風(fēng)速≥0.4m/s冷卻段溫度≤25℃灌裝軋蓋間→西林瓶清洗間壓差≥25Pa137一、無菌粉針劑工藝驗證方案工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍藥粉分裝裝量1.38g±7%*分裝速度40瓶/min壓膠塞膠塞緊密度膠塞冠部下邊緣與瓶口緊密接觸，沒有縫隙。壓蓋密封完整性所有抽取的注射劑瓶都通過了密封完整性測試。138一、無菌粉針劑工藝驗證方案4、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、可接受標準產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是基于研發(fā)即工藝驗證的第一個階段的數(shù)據(jù)而來，關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以和產(chǎn)品的放行標準一致，也可以根據(jù)產(chǎn)品的特點有所區(qū)別。139一、無菌粉針劑工藝驗證方案序號項目標準方法1溶解性本品溶于水CP20102溶液澄清度應(yīng)澄清

CP20103可見異物應(yīng)符合規(guī)定CP20104pH7.3~8.3CP20105干燥失重9.0%~12.0%CP20106含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定

CP20107不溶性微粒10μm以上的微?！?000粒/瓶；25μm以上的微?！?00粒/瓶。CP20108細菌內(nèi)毒素≤0.125EU/mgCP20109無菌

應(yīng)無菌CP201010溶解時間3min以內(nèi)溶解內(nèi)控標準140一、無菌粉針劑工藝驗證方案5、中間控制項目標準膠塞和西林瓶可見異物檢查應(yīng)符合規(guī)定西林瓶完整性測試不能有泄漏裝量差異+-5%含量均一度≤5.6%141一、無菌粉針劑工藝驗證方案6、工藝驗證前的確認所有和工藝驗證相關(guān)的設(shè)備或系統(tǒng)已經(jīng)完成了確認或校準物料已經(jīng)檢驗放行人員已完成了培訓(xùn)分析方法為法定方法或已驗證過的方法設(shè)備已經(jīng)清潔等142一、無菌粉針劑工藝驗證方案143一、無菌粉針劑工藝驗證方案144一、無菌粉針劑工藝驗證方案145一、無菌粉針劑工藝驗證方案分析方法驗證的確認146一、無菌粉針劑工藝驗證方案方案培訓(xùn)的確認147一、無菌粉針劑工藝驗證方案7.驗證取樣計劃7.1西林瓶清洗

每10分鐘將顯示在壓力表上的新鮮水（WFI）、循環(huán)水、壓縮空氣和溢流的壓力，以及顯示在觸摸屏上的循環(huán)水溫度人工記錄在批記錄上7.2注射劑瓶去熱原通過附在批記錄中的打印結(jié)果對去熱原溫度進行監(jiān)測，并將滅菌段溫度、冷卻段溫度、冷卻段對洗瓶間壓差、灌裝壓蓋間對洗瓶間壓差，冷卻段1、冷卻段2風(fēng)速記錄在批記錄上。148一、無菌粉針劑工藝驗證方案7.驗證取樣計劃7.3裝量分裝工藝開始后，至少每20分鐘抽取16