第十二章 喹啉與青蒿素類抗瘧藥物的分析

藥物分析湘潭大學(xué)化工學(xué)院

喹啉與青蒿素類抗瘧藥物的分析

第十二章本章基本要求一、掌握喹啉類與青蒿素類藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、鑒別和含量測定的基本原理與方法。二、熟悉本類藥物有關(guān)物質(zhì)的特點。三、了解本類藥物的體內(nèi)分析方法。第一節(jié)喹啉類藥物的分析抗瘧藥作用于瘧原蟲生活史的不同環(huán)節(jié)，從而抑制或殺滅瘧原蟲。分三類：（1）用于控制癥狀藥：磷酸氯喹，硫酸奎寧，磷酸咯萘啶，青蒿素等。（2）用于控制復(fù)發(fā)和傳染：磷酸伯氨喹（3）用于病因性預(yù)防：乙胺嘧啶，磺胺類等。喹啉類藥物喹啉類（硫酸奎寧、二鹽酸奎寧、硫酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹等）

一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)硫酸奎寧硫酸奎尼丁（quininesulfate）(quinidinesulfate)第一節(jié)

喹啉類藥物pKb1=5.07pKb2=9.7pKb2=10pKb1=5.4磷酸哌喹第一節(jié)

喹啉類藥物第一節(jié)

喹啉類藥物磷酸氯喹磷酸咯萘啶第一節(jié)

喹啉類藥物第一節(jié)

喹啉類藥物磷酸伯氨喹

鹽酸環(huán)丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)第一節(jié)

喹啉類藥物氧氟沙星第一節(jié)

喹啉類藥物（二）主要化學(xué)性質(zhì)

1.堿性

奎寧環(huán)上的氮原子具有堿性（pKa8.8)，與強酸形成穩(wěn)定的鹽?？鼘幒涂岫】膳c二元酸成鹽。而喹啉環(huán)系芳環(huán)氮，堿性較弱，不與硫酸成鹽?？鼘巔Kb1為5.07，pKb2為9.7，飽和溶液的pH值為8.8?？岫Kb1為5.4，pKb2為10。

一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)磷酸氯喹和磷酸伯氨喹為三元生物堿，磷酸咯萘啶為五元生物堿，磷酸哌喹為六元生物堿。2.旋光性

硫酸奎寧為左旋體，其比旋度為-237o~-244o；

硫酸奎尼丁為右旋體，其比旋度為+275o至+290o。二鹽酸奎寧也為左旋體，比旋度為：-223o~-229o；而磷酸哌喹和磷酸咯萘啶無手性，無旋光性。

3.熒光特性硫酸奎寧和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均顯藍色熒光，而鹽酸環(huán)丙沙星、喹諾酮則無熒光。4.紫外吸收光譜特征因分子中具有喹啉環(huán)，具有強的紫外吸收。一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)

（一）綠奎寧反應(yīng)（Thalleioquin）6-含氧喹啉衍生物

綠奎寧反應(yīng)是奎寧和奎尼丁的特殊鑒別反應(yīng)。其反應(yīng)如下：Ch.P收載方法二、鑒別試驗綠色O（二）光譜特征UVCh.P采用本法鑒別磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹。

磷酸氯喹λ=222，257，329and343nm處有最大吸收。磷酸咯萘啶λ=260and276nm處有最大吸收.

磷酸伯氨喹λ=265and282nm處有最大吸收.2.熒光光譜特征硫酸奎寧和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均顯藍色熒光，鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光，可用于本類藥物的鑒別。3.IRCh.P中硫酸奎寧、二鹽酸奎寧、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹均采用紅外光譜的方法進行鑒別。二、鑒別試驗（三）無機酸鹽

利用硫酸奎寧和硫酸奎尼丁顯硫酸鹽的反應(yīng)；二鹽酸奎寧顯氯化物的反應(yīng)，磷酸氯喹，磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹顯磷酸鹽的反應(yīng)，可用無機鹽的鑒別方法進行鑒別。二、鑒別試驗磷酸鹽：+硝酸銀，淺黃色沉淀（溶于氨水和稀硝酸）

+氯化銨鎂，白色結(jié)晶沉淀

+鉬酸銨和硝酸，黃色沉淀（溶于氨水）

（一）硫酸奎寧中有關(guān)物質(zhì)的檢查

1.酸度主要控制藥物中酸性雜質(zhì)。用pH計測定,pH為5.7～6.6。

2.氯仿-乙醇中不溶物主要控制藥物中不溶性雜質(zhì)或無機鹽類.

3.其他金雞納堿主要控制硫酸奎寧中其他生物堿，因沒有合適的對照品，因此采用HPLC或TLC中的高低濃度對比法進行檢查。三、有關(guān)物質(zhì)的檢查（1）硫酸奎寧的含量測定：硫酸奎寧具有生物堿的性質(zhì)，很難在水中直接用酸滴定，可以在冰醋酸或醋酐的溶液中，用高氯酸直接滴定，應(yīng)式為：(BH+)2·SO42-+HClO4→(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-四、含量測定（2）硫酸奎寧測定：奎寧為二元堿，其中喹核堿的堿性較強，可與硫酸生成鹽；而喹啉環(huán)的堿性極弱，不能與硫酸成鹽，而保持游離狀態(tài)。當(dāng)用高氯酸直接滴定硫酸奎寧時，1mol的硫酸奎寧消耗3mol的高氯酸。其反應(yīng)式如下：(C20H24N2·H+)2SO4+3HClO4→(C20H24N2·2H+)·2ClO4-

+(C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-

Ch.P和USP(24)都采用此法測定硫酸奎寧和硫酸奎尼丁的含量。四、含量測定第二節(jié)青蒿素類藥物的分析青蒿素，又名黃蒿素，是一種高效、速效，低毒的新型抗瘧藥物。（含過氧基團的新型倍半萜內(nèi)酯）2011年9月，中國科學(xué)家屠呦呦教授榮獲有諾貝爾預(yù)言獎之稱拉斯克-狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎，以表彰她在青蒿素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用于瘧疾治療方面所做出的杰出貢獻。青蒿素是從中藥青篙（菊科植物黃花蒿的地上部分干燥物）中提取的有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯抗瘧新藥，是我國發(fā)現(xiàn)的第一個被國際公認的天然藥物。青蒿素類藥物毒性低、抗虐性強，被WTO批準(zhǔn)為世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。具有抗瘧，抗孕，抗纖維化，抗血吸蟲，抗弓形蟲，并對腫瘤細胞毒性等作用。典型藥物：青蒿素，雙氫青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯。一、基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)青蒿素雙氫青蒿素（青蒿醇）（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)青蒿琥酯（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)蒿甲醚（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)氧化性基于分子中具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯化合物。旋光性均具有旋光性，右旋體，青蒿素比旋度：+750~+780水解反應(yīng)分子中有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，在堿性條件下水解。UV吸收特性具有弱的紫外吸收。二、鑒別試驗（一）呈色反應(yīng)1.過氧橋的氧化反應(yīng)，將碘離子氧化成碘，顯藍紫色。2.羥肟酸鐵反應(yīng)含內(nèi)酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯類化合物在堿性條件下與羥胺反應(yīng)，生成羥肟酸，再與Fe3+顯色。3.香草醛-硫酸反應(yīng)香草醛硫酸溶液又叫硫酸香蘭素顯色劑。青蒿琥酯與香草醛硫酸溶液顯紅色。（二）吸收光譜特性1.紅外吸收光譜2.紫外吸收光譜（三）色譜法大部分采用HPLC法鑒別，也可以TLC法鑒別。三、