從急診角度談重癥肺炎診治

急診狀態(tài)下急性重癥肺炎的診治中南大學急診醫(yī)學及疑難疾病研究所中南大學湘雅二醫(yī)院急診科向旭東主要標準：需要機械通氣膿毒癥休克經(jīng)積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療次要標準：呼吸頻率≥30次/分氧合指數(shù)≤250mmHg多肺葉浸潤意識障礙和（或）定向障礙血尿素氮≥7.14mmol/l收縮壓＜90mmHg需積極的液體復蘇重癥CAP診斷標準（2016年成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南）重癥肺炎的肺炎類型及病原微生物的特點CAPG+球菌/非典型病原菌/病毒/混合型HCAPMARS/混合（包括非典型及真菌）HAP包括VAPG-桿菌M（X/P）DR混合包括非典型及真菌SCAP的病原學一般的特點？特別狀態(tài)下特點？這將為我們急診狀態(tài)下起始經(jīng)驗性治療提供依據(jù)SCAP的病原學SCAP的細菌譜比普通CAP的要廣，肺炎鏈球菌-流感嗜血桿菌-金黃色葡萄球菌-軍團菌-腸桿菌特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。SCAP和CAP細菌譜不同，易于感染金黃色葡萄球菌和G-菌。MRSA、多重耐藥銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌、耐萬古霉素腸球菌、鮑曼不動桿菌、產(chǎn)ESBLs腸球菌和其它非發(fā)酵G-細菌，這些多重耐藥菌（MDR）與SCAP明顯相關。1/3的SCAP患者存在病毒感染;非典型病原菌感染單獨/混合感染值得重視！某些特定狀態(tài)下CAP患者易感染的病原體狀態(tài)或合并癥易感染的特定病原體酗酒肺炎鏈球菌(包括耐藥的肺炎鏈球菌)、厭氧菌、腸道革蘭陰性桿菌、軍團菌屬COPD/吸煙者肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌居住在養(yǎng)老院肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌、肺炎衣原體患流感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌接觸鳥類鸚鵡熱衣原體、新型隱球菌疑有吸入因素厭氧菌結(jié)構性肺病(支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛細支氣管炎等)銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、金黃色葡萄球菌近期應用抗生素及免疫受損人群耐藥肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌、真菌SCAP發(fā)病機理

細菌的侵襲力（菌毛、鞭毛及莢膜）細菌的毒力（LPS、酶如殺白細胞素、溶血素及膠原酶）(突破屏障)

SIRS及膿毒癥(systemicinflammatoryresponsesyndrome)

休克，DIC,多臟器衰竭綜合癥急診狀態(tài)下的特別表現(xiàn)！主要所面對的是疾病的“橫斷面”重點關注的人群：肥胖、老年、免疫受損人群及群發(fā)注意幾個現(xiàn)象：意識障礙休克血象正?；蚪档陀跋駥W的異型（實質(zhì)及間質(zhì)）季節(jié)及群發(fā)面對特別狀態(tài)下的急診診斷策略是與否：急診套+敏感性（凡診斷SCAP就想到重大傳染病的可能）是：原因？“SCAP”“去路”可能病原學?SCAP的病理生理改變？肺：呼吸膜V/QSIRS循環(huán)？MSOF重癥肺炎的治療

-----綜合體系重癥肺炎的治療-----綜合體系"窗口期"及時有效的抗病原微生物的處理“殺及輔”的策略！矯正“病理生理失衡”---呼衰、休克、SIRS及其他臟器衰竭重癥肺炎的治療

-----綜合體系重癥感染時有較多需要的關注點WatererGW,etal.AmJRespirCritCareMed2011；183：157–164細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。始終從三個角度關注和考慮抗生素在重癥患者的治療方案1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.因為是經(jīng)驗性治療患者-細菌：病人特征及疾病嚴重程度的分層，是否危及生命；細菌-藥物：是否存在MDR感染風險；藥物-患者：是否遵循PK/PD的原理用藥重癥感染抗生素使用的4R原則正確的抗生素：早期經(jīng)驗性抗生素如何選擇正確的開始使用時間；正確的劑量；正確的療程。2023/2/51、DrydenMetal.JAntimicrobChemother2011;66:2441–2443.2、抗菌藥物臨床應用及管理.醫(yī)學論壇報充分治療n=24不適當治療n=16治療延誤n=36不適當治療＋治療延誤n=52患者預后與經(jīng)驗性抗菌治療密切相關病死率（%）LunaCM

etal.EurRespirJ.2006;27:158-164.一項來自1999年-2003年6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者的前瞻性、觀察性隊列研究，結(jié)果顯示：與起始充分治療相比，起始不適當和/或延誤治療患者的病死率(住院患者VAP發(fā)病后第28天的死亡率)顯著增加。（充分治療：定義為VAP發(fā)病時，依據(jù)敏感性情況，抗菌治療覆蓋所有病原體。不恰當治療：包括未覆蓋所有病原體，也包括治療延遲；治療延誤，定義為診斷為VAP，CPIS≥5，抗菌治療在24h以上啟動）P=0.009P=0.036P=0.00718及時有效的抗生素應用

及時“窗口”期正確選擇正確用法PD/PK應用“極正確”---有效抗生素應用的原則及時有效的抗生素應用（1）

抗G+球菌的藥物藥代-藥效學的比較糖肽類（萬古霉素、去甲萬古酶素、替考拉寧）利奈唑胺（50S、PD31%、生物利用度、序貫）目的：有效（肺組織藥物濃度高、抗菌譜、兼顧膿毒癥---血液）；安全

需覆蓋MRSA的情況流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎；已接受較長療程頭孢菌素治療；已接受多種抗GNB治療不效；吸毒者；所在社區(qū)流行MRSA；下呼吸道分泌物涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌。及時有效的抗生素應用（2）

抗G-桿菌的藥物藥代-藥效學的比較

目的：有效（肺組織藥物濃度高、抗菌譜）；安全

美羅培南-亞胺培南抗G-菌：碳青霉烯類與β-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,2,3位以雙鍵結(jié)合（二氫吡咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐β-內(nèi)酰胺酶），6位羥乙基側(cè)鏈為反式構象（空間位阻增大，耐β-內(nèi)酰胺酶）美羅培南：C4位有β-甲基,增加對DHP-1的穩(wěn)定性,第1個不需配用酶抑制劑亞胺培南：西司他丁1：1：C4，C2無取代基團，對DHP-1不穩(wěn)定。美羅培南單劑治療1gq8h為推薦劑量。該劑量下，感染肺組織細胞外液中可見足夠濃度的游離美羅培南，高于大多數(shù)臨床病原的MIC90。美羅培南的濃度-時間曲線美羅培南在肺組織中的濃度高有效清除呼吸道病原菌

FlorianTomaselli，etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2004,p.2228–2232肺部療效美羅培南2g，點滴3小時，q8h，治療呼吸機相關性肺炎n=7patients穿透力~71.7%DrusanoGl,etal.,ICAAC2004,AbstNo.A-1861提高美羅培南劑量到2g，在肺泡上皮襯液中有很強的穿透能力肺部療效g/ml70%－90%/尚可＜70%/較差敏感率/抗菌活性＞90%/非常好常見細菌敏感率（%）美羅培南亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌10010082.496.7肺炎克雷伯菌90.991.472.785奇異變形桿菌100100100100陰溝腸桿菌99.498.278.489.8弗勞地檸檬酸桿菌969681.382.7粘質(zhì)沙雷菌98.598.593.896.9摩根摩根菌10026.2100100銅綠假單胞菌71.359.677.577.5洋蔥伯克霍爾德菌88.5－－－鮑曼不動桿菌3637.833.129.1CMSS2012,王輝等,中華醫(yī)學雜志,2013,Vo93.No18,1388－1396美羅培南對G-菌覆蓋廣、敏感率高美羅培南對G-桿菌覆蓋廣、敏感率高美羅培南覆蓋革蘭陰性菌，MIC90值明顯低于亞胺培南和帕尼培南0.0080.030.120.528322009年日本耐藥監(jiān)測,TheJapaneseJournalofAntibiotics.64-2.2011;Apr:53-950.0320.0640.1250.250.5124N=845MIC美羅培南?亞胺培南敏感折點CMSS2012,王輝等,中華醫(yī)學雜志,2013,Vo93.No18,1388－1396細菌MIC美羅培南亞胺培南多利培南所有腸桿菌科細菌MIC50≤0.030.12≤0.03MIC900.0610.12ESBLMIC50≤0.030.120.06MIC900.120.50.25CIPREMIC500.030.120.03MIC900.2510.5美羅培南對耐藥的腸桿菌科細菌MIC低Kone′Kaniga,etal.AAC2010;54(5):2119-2124CIPRE：環(huán)丙沙星耐藥的腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌，美羅培南的MIC更低，敏感率更高CMSS2012,王輝等,中華醫(yī)學雜志,2013,Vo93.No18,1388－1396新折點新這點：（M100-S22）：≤24≥8不同抗生素治療產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌引起的菌血癥21天病死率比較Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,2007定義：首次血培養(yǎng)陽性，72小時后應用體外敏感的抗菌藥物進行初次治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的單藥首選：

碳青霉烯碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物2010年在Drugs發(fā)表的一篇關于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：肺炎、菌血癥、腹腔感染、復雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染美羅培南亞胺培南阿米卡星PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33333細菌共同點不同點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治療插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經(jīng)鼻胃管)機械通氣尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多>20天化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營養(yǎng)、粒細胞缺乏(粒細胞計數(shù)<500/mm3)

了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗性治療提供依據(jù)多重耐藥G-菌感染高危因素匯總患者存在以下高危因素：住院時間≥5天、入住ICU、既往接受抗菌治療(90天內(nèi)）、插管、機械通氣核心目標：挽救生命；針對可能的致病菌，結(jié)合臨床表現(xiàn)和感染部位選擇早期經(jīng)驗性抗生素；選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療；

MDR感染治療原則

MDR病原菌引起的正常腎功能VAP抗生素種類和劑量推薦Garnacho-Monteroetal.BMCInfectiousDiseases2014,14:135碳青霉烯類仍是第一推薦的抗生素種類，同時應給予充足的劑量，較短的給藥間期和延長滴注-內(nèi)酰胺中：碳青霉烯（如美羅培南）殺菌最快，頭孢最慢WilliamA.Craig,ClinicalInfectiousDiseases1998;26:1–12抗菌藥物美羅培南亞胺培南克拉+阿米卡星克拉+頭孢曲松例數(shù)52514952臨床效果%86.586.385.769細菌清除率%77.071.077.061.0G.Romanellietal.JChemotherapy2002Dec;14(6):609-17美羅培南單藥療效優(yōu)于頭孢他啶＋氨基糖苷類的聯(lián)合治療

Tmt,treatment;RR,relativerisk;CI,confidenceinterval.Studyorsub-categoryTmt1(Experimental)n/NTmt2(Control)n/NRR值(random)95%CIWeight%RR(random)95%CI02MeropenemvsCeftazidime/AminoglycosideSieger199730/10643/10555.440.69(0.47,1.01)Alvarez-LermaM-200122/6932/7144.560.71(0.46,1.09)Subtotal(95%CI)175176100.000.70(0.53,0.93)Totalevents:52(Tmt1〔Experimental〕),75(Tmt2〔control〕)Testforheterogeneity:Chi2=0.01,df=1(P=0.94),I2=0%Testforoveralleffect;Z=2.47(P=0.01)0.50.711.52Favours美羅培南Favours聯(lián)合AartsMAetal.CritCareMed2008;36(1):108-1170.7RR<1.00表明美羅培南療效優(yōu)于聯(lián)合治療組薈萃分析美羅培南與亞胺培南治療重度感染臨床療效EdwardsSJetal.CurrMedResOpin.2005May;21(5):785-94入選27項臨床研究，均為隨機對照研究，且基于同等的劑量和給藥方案

亞胺培南n/N

21/25

50/56

28/36

60/74

105/111

31/31

86/90

81/82

83/88

79/82

134/148

48/50

110/122

67/87

79/82

49/67

33/39

39/41

33/39

44/49

22/25

220/278

62/91

35/41

27/30

61/70

44/51

1985Studyorsub-category

Hara1992a

Hara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bSartoretti1992

Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995Nord1995

Tallarigo1995

Colardyn1996Vogel1996

Garau1997Hartenauer1997Tonelli1997Bodman1999Pozzi1999

Kuo2000Mészáros2000Verwaest2000

Hou2001

Song2001Hou2002Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

23/29

51/59

27/34

68/78

105/110

28/28

97/99

94/95

79/82

80/82

147/153

58/59

122/126

68/90

80/82

56/66

30/34

42/43

33/34

44/48

23/25

65/80

67/87

37/42

28/30

63/70

45/52

1817Weight%

1.42

3.22

1.71

3.87

6.56

5.66

5.46

5.03

4.96

8.55

3.26

7.02

4.28

4.96

3.051.932.51

1.93

2.73

1.38

6.17

3.81

2.22

1.70

3.83

2.79100.00RR(fixed)95%CI

0.94(0.73-1.22)

0.97(0.85-1.11)

1.02(0.80-1.30)

1.08(0.94-1.24)

1.01(0.95-1.07)

Notestimable

1.03(0.97-1.08)

1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)

1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)

1.02(0.96-1.09)

1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.16)1.01(0.96-1.07)

1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)

1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)

1.04(0.89-1.21)

1.03(0.92-1.16)

1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06)0.71

1.5RR(fixed)95%CI美羅培南好亞胺培南好RR>1.00表明美羅培南療效優(yōu)于亞胺培南/西司他丁總體療效亞胺培南療效好美羅培南療效好薈萃分析美羅培南與亞胺培南治療重度感染細菌學療效入選27項臨床研究，均為隨機對照研究，且基于同等的劑量和給藥方案1.05RR>1.00表明美羅培南療效優(yōu)于亞胺培南/西司他丁總體療效EdwardsSJetal.CurrMedResOpin.2005May;21(5):785-94腎小球濾過腎小管上皮細胞壞死阻斷腎脫氫二肽酶（DHP-1)抑制劑西司他丁

亞胺培南

美羅培南腎小球濾過美羅培南卓越的安全性－腎臟Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988中樞神經(jīng)疾病史腎功能障礙亞胺培南給藥量癲癇發(fā)作率％＋＋>2g/天<2g（如0.5gq6h）32.120.0＋>2g/天<2g（如0.5gq6h）24.411.3＋>2g/天<2g（如0.5gq6h）11.82.6－－>2g/天<2g（如0.5gq6h）1.30.3出于安全性的考慮，美羅培南每日最大使用劑量6g，亞胺培南每日最大使用劑量4g亞胺培南/西司他丁用藥病例的癲癇發(fā)生率亞胺培南在較高劑量的時候，無法保持良好的安全性癲癇發(fā)作率明顯升高恢復美羅培南耐藥細菌敏感性的一個策略聯(lián)合PD/PK理論指導順序用藥患者面臨的抗感染治療問題1、中度腎功能不全老年患者，重癥肺炎，痰培養(yǎng)結(jié)果為多藥耐藥的銅綠假單胞菌，僅對阿米卡星敏感。如何選擇抗銅綠假單胞菌性肺炎的治療方案2、Ⅳ期褥瘡，分泌物培養(yǎng)肺炎克雷伯菌，如何進行褥瘡的抗感染治療？

肺部感染的治肺部感染的治療----痰培養(yǎng)結(jié)果及分析

檢驗結(jié)果：銅綠假單胞菌送檢日期：2011年7月26日------AntimicrobAgentsChemother.2005,49(4),1337-1339如果MIC值在16ug/mL及以下，則有可能通過延長靜滴時間的特殊給藥方案達到抗菌效果肺部感染的治療