第十三章軟膏劑

1軟膏劑、眼膏劑與凝膠劑孫敏捷中國(guó)藥科大學(xué)藥劑教研室2OBJECTIVES：掌握栓劑、軟膏和氣霧劑的定義與特點(diǎn)熟悉凝膠劑的定義熟悉栓劑、軟膏、氣霧劑的處方組成及制備了解栓劑、軟膏和氣霧劑的質(zhì)量要求。3軟膏劑

概述軟膏劑

藥物＋油脂性或水溶性基質(zhì)→均勻的半固體外用制劑因藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)不同

乳膏劑藥物＋乳狀液型基質(zhì)→均勻的半固體外用制劑因基質(zhì)不同溶液型軟膏劑混懸型軟膏劑水包油型乳膏劑油包水型乳膏劑45概述糊劑

大量的固體粉末＋適宜的基質(zhì)→半固體外用制劑凝膠劑

藥物＋能形成凝膠的輔料→均勻的稠厚液體或半固體外用制劑硬膏劑藥物＋半固體或粘性基質(zhì)→攤涂于裱褙材料→供外用制劑中藥硬膏劑----膏藥6軟膏劑的質(zhì)量要求均勻、細(xì)膩、軟滑，粘稠度適宜，易于涂布;性質(zhì)穩(wěn)定;無(wú)刺激性及其它不良反應(yīng);用于潰瘍創(chuàng)傷面的應(yīng)無(wú)菌.78軟膏劑的性質(zhì)熱敏性和觸變性;熱敏性反映遇熱熔化而流動(dòng)，而觸變性反映施加外力時(shí)粘度降低，靜止時(shí)粘度升高，不利于流動(dòng)。9油脂性基質(zhì)潤(rùn)滑性好，無(wú)刺激性；對(duì)皮膚保護(hù)、軟化作用強(qiáng)；油膩性大、疏水性強(qiáng)；不適用于有多量滲出液的皮損，脂溢性皮炎、痤瘡等。為克服其強(qiáng)疏水性，常加入表面活性劑，或制成乳劑型基質(zhì)。

水溶性基質(zhì)多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜。

乳劑型基質(zhì)一般適用于亞急性、慢性、無(wú)滲出液的皮損和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水皰和膿泡癥。

基質(zhì)的分類(lèi)與選擇10

烴類(lèi)

從石油中得到的各種烴的混合物，主要是飽和烴ⅰ凡士林

ⅱ固體石蠟和液狀石蠟

用于調(diào)節(jié)其他基質(zhì)的稠度

ⅲ硅酮

常與其他油脂性基質(zhì)合用制成防護(hù)性基質(zhì)，不宜做眼膏基質(zhì)

油脂性基質(zhì)①有黃、白兩種，后者由前者漂白而得②適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，但釋藥性、穿透性差，僅適用于皮膚表面病變③僅能吸收5%的水，故不適于大量滲出液的患處④可加入適量羊毛脂等吸水性較好的成分，增加吸水性11

類(lèi)脂類(lèi)高級(jí)脂肪酸與高級(jí)脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多與油脂性基質(zhì)合用，可增加油脂性基質(zhì)的吸水性。

ⅰ羊毛脂

ⅱ蜂蠟與鯨蠟二者均為弱的W/O型乳化劑，可在O/W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性的作用。

油脂性基質(zhì)

①其主要成分為膽固醇類(lèi)棕櫚酸酯及游離膽固醇類(lèi)②羊毛脂吸水性強(qiáng)，為W/O乳劑基質(zhì)；③常于凡士林合用12水溶性基質(zhì)特點(diǎn)涂展性好，無(wú)油膩性，易洗除；釋放藥物及皮膚穿透性能好；能吸收組織滲出液，多用于濕潤(rùn)、糜爛創(chuàng)面；用作防油保護(hù)性軟膏基質(zhì)；對(duì)皮膚潤(rùn)滑、軟化作用較差；需加入保濕劑與防腐劑。13

甘油明膠

由10%～30%的甘油、1%～3%的明膠與水加熱制成

淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油與水加熱制成

纖維素衍生物類(lèi)

屬于半合成品，常用的有甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉

聚乙二醇類(lèi)

隨分子量增大，其物理狀態(tài)由液體逐漸過(guò)渡到固體，常將不同分子量的聚乙二醇按適當(dāng)比例混合以得到稠度適宜的基質(zhì)

水溶性基質(zhì)14組成：水相、油相、乳化劑油相通常為固體，如硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇等，有時(shí)可以加入液體石蠟、凡士林、植物油調(diào)節(jié)稠度。

類(lèi)型

O/W型（雪花膏）

W/O型（冷霜）

乳劑型基質(zhì)15Vanishingcream16Coldcream17乳劑型基質(zhì)特點(diǎn)涂布容易，稠度適中；對(duì)油、水均有一定的親和力，易與創(chuàng)面滲出液或皮膚分泌物混合；釋放藥物及皮膚穿透性能好，不適用于有多量滲出液和糜爛面的皮膚；O/W型基質(zhì)含水量大，易洗除，需加入保濕劑與防腐劑；W/O型油膩性較小潤(rùn)滑作用和穩(wěn)定性比O/W型好18

肥皂類(lèi)ⅰ新生皂ⅱ一價(jià)皂

ⅲ多價(jià)皂

脂肪醇硫酸（酯）鈉類(lèi)

十二烷基硫酸鈉（月桂醇硫酸鈉）

乳劑型基質(zhì)乳化劑與穩(wěn)定劑

高級(jí)脂肪醇及多元醇酯類(lèi)ⅰ十六醇及十八醇ⅱ硬脂酸甘油酯ⅲ脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類(lèi)

聚氧乙烯醚衍生物類(lèi)ⅰ平平加Oⅱ乳化劑OP19

1、肥皂類(lèi)

（1）一價(jià)皂：配制時(shí)用鈉、鉀、銨的氫氧化物，硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機(jī)堿與脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的肥皂，為O/W型乳化劑。

硬脂酸是最常用的脂肪酸，但僅一部分與堿反應(yīng)生成肥皂，未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相，并增加基質(zhì)的稠度。

但此類(lèi)（硬脂酸為油相）制成的乳劑基質(zhì)潤(rùn)滑作用較小，常加入適當(dāng)?shù)挠椭栽先绶彩苛?、液狀石蠟等加以調(diào)節(jié)。20

缺點(diǎn):易被酸、堿、鈣鎂離子或其他電解質(zhì)破壞，因此，不宜與酸性或強(qiáng)堿性藥物配伍，制備用水為蒸餾水或離子交換水。

含有機(jī)胺的乳劑型基質(zhì)：p180

（2）多價(jià)皂：二價(jià)、三價(jià)皂二價(jià)、三價(jià)的金屬（鈣、鎂、鋁等）氧化物與硬脂酸生成的皂，W/O型乳化劑，通常形成新生皂，乳化作用好。

處方舉例p18021

2、高級(jí)脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類(lèi)（1）十六醇（鯨蠟醇）、十八醇（硬脂醇）：加適量凡士林吸水后形成W/O型乳化劑基質(zhì)。

輔助乳化、穩(wěn)定；作為油相，增加乳劑稠度，有軟化劑的作用（2）月桂醇硫酸（酯）鈉：十二烷基硫酸（酯）鈉，陰離子型O/W乳化劑，常與W/O型乳化劑合用調(diào)節(jié)適當(dāng)HLB值，常用的輔助乳化劑有十六醇、十八醇、Spans。223、多元醇酯類(lèi)（1）單硬脂酸甘油脂：乳化能力弱，W/O型輔助乳化劑，或與一價(jià)皂或月桂醇硫酸鈉等合用，可得O/W型乳化劑基質(zhì)，常用做乳化劑基質(zhì)的穩(wěn)定劑或增稠，使產(chǎn)品潤(rùn)滑。（2）司盤(pán)（Spans:w/o）、吐溫(Tweens:o/w)類(lèi)：非離子型乳化劑，脂肪酸山梨坦即Spans類(lèi)，為W/O型乳化劑，聚山梨酯類(lèi)的即Tweens類(lèi)，為O/W型乳化劑，對(duì)皮膚和粘膜刺激性小，能與酸性藥物或電解質(zhì)配伍。23

Tweens類(lèi)能?chē)?yán)重抑制一些消毒劑、防腐劑的效能，如與羥苯酯類(lèi)、季銨鹽類(lèi)、苯甲酸等絡(luò)合而使之部分失活，但可適當(dāng)增加防腐劑用量予以克服。

非離子表面活性劑為乳化劑的基質(zhì)中可用的防腐劑有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量0.2%左右。24附加劑抗氧劑：VE、VC、亞硫酸鹽金屬離子螯合劑防腐劑：對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)三氯叔丁醇、苯甲酸25軟膏劑的制備

一般過(guò)程：基質(zhì)處理→配制軟膏→灌裝→包裝基質(zhì)處理除去油脂性基質(zhì)中的雜質(zhì)26

油脂性基質(zhì)

加熱熔融數(shù)層細(xì)布

或銅絲篩

趁熱過(guò)濾

加熱至150°C，1h滅菌、除水分。27藥物的加入方法1、可溶于基質(zhì)中的藥物宜溶解在基質(zhì)中，制成軟膏；2、不溶性藥物應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，取藥粉與少量基質(zhì)或液體組分如液體石蠟、植物油、甘油等研勻成糊狀，再與其余基質(zhì)混勻；3、含量較小的藥物如生物堿鹽類(lèi)，可用少量適宜的溶劑溶解后，再加至基質(zhì)中混勻；

284、半固體粘稠性藥物可先加蓖麻油、羊毛脂混勻，再加入基質(zhì)中；固體浸膏可先加少量溶劑如水、稀醇研成糊狀，再加入基質(zhì)；5、樟腦、薄荷腦、麝香草酚等揮發(fā)性共熔成分共存時(shí)，可先研磨至共熔后再與基質(zhì)混勻，單獨(dú)使用先用少量適宜溶劑溶解，再加入基質(zhì)中混勻；6、易氧化、水解的藥物或揮發(fā)性藥物：基質(zhì)溫度不宜過(guò)高，以減少破壞、損失。29制備方法

1、研和法

藥物常不溶于基質(zhì)，基質(zhì)為油脂性的半固體。

藥物（細(xì)粉）+部分基質(zhì)或適宜液體→等量遞加混合均勻→研磨成細(xì)膩糊狀→遞加其余基質(zhì)后，研勻至無(wú)顆粒感覺(jué)。

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2、熔和法：大量制備油脂性基質(zhì)

凡軟膏中含有的基質(zhì)熔點(diǎn)不同，可采用此法，應(yīng)將熔點(diǎn)高的基質(zhì)先熔化，再將熔點(diǎn)低的基質(zhì)加入，若主藥可溶于基質(zhì)中可用此法；不溶性藥物細(xì)粉可通過(guò)研磨機(jī)進(jìn)一步研磨使更均勻細(xì)膩。313、乳化法-----等溫乳化（80度）

將油性基質(zhì)（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高級(jí)脂肪醇等）加熱至80oC熔化，細(xì)布濾過(guò)，水溶性物質(zhì)（如硼砂、氫氧化鈉、三乙醇胺、保濕劑、防腐劑等）溶于水，加熱至較油相溫度略高時(shí)，將水相慢慢加入油相，邊加邊攪，制成乳劑基質(zhì)。

32乳化法（乳劑型基質(zhì)）

油溶性物質(zhì)(油相)熔化(75～80℃)水溶性成分(水相)溶解(75～80℃)混合乳化攪拌冷卻至半固體33生產(chǎn)質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)外觀(guān)混懸型軟膏必須控制粒度黏稠度34生產(chǎn)工藝管理要點(diǎn)一般軟膏劑的配制操作室潔凈度要求不低于30萬(wàn)級(jí)，用于深部組織創(chuàng)傷的軟膏劑制備的暴露工序操作室潔凈度要求不低于10萬(wàn)級(jí)；室內(nèi)相對(duì)室外呈正壓，溫度18℃～26℃，相對(duì)濕度45％～65％。與藥品直接接觸的設(shè)備表面光滑、平整、易清洗、耐腐蝕，不與所加工的藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附所加工的藥品。使用前檢查各管路、連接是否無(wú)泄露，確定夾套內(nèi)有足夠的水才能開(kāi)啟加熱。油相熔化后開(kāi)啟攪拌，攪拌完成后要真空保溫儲(chǔ)存。一般情況下，油水相應(yīng)用100目篩子過(guò)濾后混合。生產(chǎn)過(guò)程中所有物料應(yīng)有明顯標(biāo)識(shí)，防止發(fā)生混藥、錯(cuò)藥。 批生產(chǎn)記錄35軟膏劑的包裝與貯存

包裝容器：軟膏管（錫管、鋁管、塑料管）金屬盒、塑料盒

灌裝：裝管→軋尾→裝盒

貯存：30℃以下，避光、密閉貯存36

處方

水楊酸50g

升華硫50g

軟膏基質(zhì)900g

制法

取水楊酸、升華硫細(xì)粉與適量軟膏基質(zhì)研勻，再分次加入剩余基質(zhì)研勻，使成1000g，即得。

分析討論

本品的臨床應(yīng)用分析處方藥物特性，說(shuō)明操作過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題

【課堂活動(dòng)】水楊酸硫磺軟膏

本品用于治療體癬、頭癬及疥瘡等軟膏基質(zhì)由羊毛脂100g、凡士林800g組成

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主藥含量測(cè)定物理性質(zhì)的測(cè)定刺激性

穩(wěn)定性藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定其他檢查包裝與貯藏

軟膏劑的質(zhì)量檢查及包裝38

物理性質(zhì)的測(cè)定

熔點(diǎn)

油脂性的基質(zhì)可采用熔點(diǎn)檢查控制質(zhì)量，軟膏劑的熔點(diǎn)以接近凡士林的熔點(diǎn)為宜。《中國(guó)藥典》，顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定生產(chǎn)上多測(cè)定滴點(diǎn)：從管口落下滴一滴的溫度45-55℃

黏度和稠度

液體樣品：旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)半固體樣品：通常用插入度計(jì)測(cè)定稠度。

酸堿度

藥典規(guī)定應(yīng)檢查酸堿度，以免產(chǎn)生刺激。

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物理外觀(guān)

軟膏和基質(zhì)應(yīng)色澤均勻一致，質(zhì)地細(xì)膩，無(wú)污物，無(wú)粗糙感。

刺激性測(cè)定刺激性可在動(dòng)物或人體上進(jìn)行。

穩(wěn)定性

穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法是加速試驗(yàn)法，將軟膏均勻裝入密閉容器中填滿(mǎn)，分別置恒溫箱（40℃±1℃）室溫（25℃±3℃）冰箱（5℃±2℃）中1～3個(gè)月，檢查以下項(xiàng)目，應(yīng)符合要求。色澤，稠度，失水，均勻性，霉敗，酸堿度及含量等40藥物釋放度及吸收的測(cè)定方法1、釋放度檢查法(1)表玻片法(2)滲析池法(3)圓盤(pán)法2、體外試驗(yàn)法(1)離體皮膚法(2)凝膠擴(kuò)散法(3)半透膜擴(kuò)散法(4)微生物法3、體內(nèi)試驗(yàn)法將軟膏涂于人/動(dòng)物的皮膚上，經(jīng)時(shí)取樣測(cè)定；分析體液與組織器官中藥物含量、生理反應(yīng)、放射性示蹤原子法等。41表玻片法stirrerOintment離體皮膚法42舉例O/W型基質(zhì)處方：硬脂酸150g油相單硬脂酸甘油酯85g輔助乳化劑白凡士林100g油相甘油75g保濕劑

Tween-8030g乳化劑尼泊金乙酯適量

防腐劑蒸餾水加至1000g水相

43制備工藝：將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林置水浴上加熱至80oC左右使熔化均勻，另將尼泊金乙酯、Tween-80溶于甘油及水中，加熱至同溫后緩慢加入至油相中，邊加邊攪，直至冷凝。

44硝酸甘油軟膏10%硝酸甘油溶液20mL白凡士林800g

羊毛脂100g液狀石蠟80g

45制備工藝：稱(chēng)取處方量白凡士林、羊毛脂和液狀石蠟,置于適宜容器中,加熱融化,孔徑0.074mm(200目)銅篩過(guò)濾,濾液于150℃加熱1h,滅菌并去除水分,備用。量取處方量的硝酸甘油溶液加入已冷卻至40℃的上述基質(zhì)中,邊加入邊攪拌使完全混合均勻,攪拌,自然冷卻直到冷凝,分裝,即得。

46順鉑軟膏順鉑0.1g二甲基亞砜0.1g十六醇25g,白凡士林20g,單硬脂酸甘油酯4g,單油酸酯803g,平平加O5g,乳化劑OP4g,羥苯乙酯0.1g,丙二醇30g甘油

加至100g。47制備工藝：取油相成分十六醇、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、單油酸酯80置水浴上加熱熔化至80℃;另取平平加O、乳化劑OP、丙二醇、羥苯乙酯、甘油加熱至80℃,于兩相同溫度時(shí),油相緩緩加入水相中,攪拌,待溫度降至30℃以下將順鉑用少許二甲基亞砜溶解加入、攪勻,即得。48鞣酸軟膏鞣酸50g甘油200g焦亞硫酸鈉1g羊毛脂60g凡士林（黃）500g司盤(pán)-6040g水150ml49制備工藝：首先取羊毛脂、凡士林加溫至70℃左右（Ⅰ）。另取鞣酸，用少許乙醇溶解后加入已加熱至70℃左右的甘油、司盤(pán)-60、水、焦亞硫酸鈉的混合物中，攪勻（溫度保持在70℃左右）（Ⅱ），然后將Ⅰ緩緩倒入Ⅱ中，邊加邊用電動(dòng)攪拌機(jī)自一個(gè)方向快速攪拌，攪拌至冷凝，分裝即得。50

定義：眼用滅菌軟膏。必須純凈、無(wú)污染。

眼用制劑：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑---（半固體）

眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑、液體滴眼劑

眼膏劑的制備

眼膏劑的質(zhì)量檢查第二節(jié)眼膏劑eyeointment51

眼膏器具與包裝材料處理眼膏劑的基質(zhì)

眼膏劑的制備

眼膏劑的制備常用基質(zhì)由8份黃凡士林、1份羊毛脂和1份液狀石蠟混合而成，根據(jù)季節(jié)與氣溫不同，可調(diào)整液狀石蠟的用量，以調(diào)節(jié)軟硬度。必須采用無(wú)菌操作法。當(dāng)藥物不溶于基質(zhì)時(shí)，應(yīng)將其粉碎成極細(xì)粉，以減輕對(duì)眼睛的刺激性。不超過(guò)5g。啟用后4周。眼膏劑的配制用具及包裝材料都要進(jìn)行滅菌處理。吸水性與粘附性，使之與淚液容易混合，吸附于黏膜，易于穿透眼膜52二、眼膏劑的制備：凈化條件下制備

基質(zhì)加熱熔化→過(guò)濾→150℃干熱滅菌1小時(shí)用具、容器清洗干凈，滅菌備用研和法將藥物與基質(zhì)混勻53

金屬性異物粒度重量差異裝量微生物限度

眼膏劑的質(zhì)量檢查均勻、細(xì)膩、無(wú)刺激性，稠度適當(dāng)；藥物粒徑不得＞75μm通過(guò)180～200目篩）；成品不得檢出金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。54

處方乙基嗎啡0.1g

眼膏基質(zhì)適量共制100g

制法取乙基嗎啡置于無(wú)菌乳缽中，加10ml注射用水溶解后，加入適量基質(zhì)研磨吸收，再逐漸加入其余基質(zhì)，研勻即得。

分析本品可增加血流和淋巴循環(huán)，促進(jìn)角膜混濁的吸收，用于實(shí)質(zhì)性角膜炎及角膜混濁等?！緦?shí)例分析】乙基嗎啡眼膏（狄?jiàn)W寧眼膏）55第四節(jié)凝膠劑

凝膠劑概念：藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液性的稠厚液體或半固體制劑。

乳膠劑—乳液型凝膠劑

膠漿劑—西黃耆膠混懸型凝膠劑水性凝膠基質(zhì)：西黃耆膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯、

海藻酸鈉+水、甘油、丙二醇56

特點(diǎn)：涂布性好，不油膩，易洗除，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，黏滯度小，故有利于藥物的釋放。但潤(rùn)滑性較差，易失水，易霉變。

水性凝膠基質(zhì)形成凝膠而不溶解

卡波普纖維素衍生物卡波普丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物大量羧酸基團(tuán)，易溶脹堿中和后更易于溶解，高濃度時(shí)呈凝膠pH6-11有最大粘度和稠度三乙醇胺（1.35g）和NaOH（400mg）-1g卡波普5758

處方卡波普94010g

乙醇50g

甘油50g

聚山梨酯802g

羥苯乙酯1g

氫氧化鈉4g

純化水加至1