原料藥制備工藝研究及中試放大課件

原料藥制備工藝研究及中試放大引言原料藥制備工藝研究及評(píng)價(jià)要點(diǎn)化學(xué)原料藥的中試放大

引言藥品研發(fā)現(xiàn)狀我國(guó)藥品注冊(cè)較為普遍的現(xiàn)象已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)思路原料藥制備工藝研究及評(píng)價(jià)要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求3.中間體質(zhì)量控制的研究4.工藝的優(yōu)化與放大5.工藝數(shù)據(jù)的積累和分析一、工藝路線的選擇技術(shù)評(píng)價(jià)要素理論依據(jù)文獻(xiàn)依據(jù)試驗(yàn)依據(jù)二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求起始原料選擇的一般原則質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的質(zhì)檢報(bào)告，根據(jù)工藝路線的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究并提供質(zhì)控方法；對(duì)于具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該原料在制備過程可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求FDA的要求：原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。三、中間體質(zhì)量控制的研究

關(guān)鍵中間體，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定影響，需進(jìn)行質(zhì)量控制。一般中間體，質(zhì)量要求相對(duì)簡(jiǎn)單。新結(jié)構(gòu)的中間體，需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，質(zhì)量研究。四、工藝的優(yōu)化與放大中試規(guī)模的工藝是連接實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，評(píng)價(jià)原料藥制備工藝可行性、真實(shí)性的關(guān)鍵，需要說明的是中試規(guī)模的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。工藝優(yōu)化過程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，應(yīng)注意反應(yīng)條件、原料、試劑的種類、規(guī)格變化前后產(chǎn)品質(zhì)量的比較。五、工藝數(shù)據(jù)的積累與分析貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)過程數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容：對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果，并說明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。參考表格六、雜質(zhì)分析應(yīng)考慮的要點(diǎn)起始原料引入的雜質(zhì)異構(gòu)體副反應(yīng)產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機(jī)雜質(zhì)七、產(chǎn)品的精制純度的要求晶型的要求有機(jī)溶劑的使用操作簡(jiǎn)便八、三廢處理環(huán)境保護(hù)勞動(dòng)保護(hù)三廢處理方案化學(xué)原料藥的中試放大中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)進(jìn)行中試的條件中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)中試的內(nèi)容小結(jié)1.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)小試到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作規(guī)程的過渡確保按操作規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)地產(chǎn)品2、進(jìn)行中試的條件產(chǎn)品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對(duì)成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的3－5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)FDA對(duì)原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細(xì)的工藝操作方法每步反應(yīng)中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法4.1中試階段的研究?jī)?nèi)容

確定放大系數(shù)

考慮因素：品種大小、預(yù)計(jì)的市場(chǎng)容量及生產(chǎn)規(guī)模難點(diǎn)：反應(yīng)物濃度波動(dòng)范圍大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素；特殊反應(yīng)的要求，單元反應(yīng)的放大系數(shù)？終產(chǎn)品批量：小劑量品種達(dá)到單劑量的10000倍以上大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)，如頭孢類單元反應(yīng)體積不小于20立升

4.2設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定按小試對(duì)各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對(duì)傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號(hào)4.4反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。4.5精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定原則：設(shè)備能滿足工藝實(shí)施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。4.5.3殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。4.6驗(yàn)證中試所采用的原料在中試情況下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；尤其注意同一原料不同來源時(shí)的質(zhì)量一致性。4.7中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察確定各步反應(yīng)對(duì)傳熱和傳質(zhì)的要求和對(duì)攪拌的選型；確定各單元反應(yīng)的設(shè)備及要求。掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。4.8中試的工藝驗(yàn)證在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行3－5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。4.8.1物料衡算對(duì)3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。對(duì)各步中間體、產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額。按消耗定額對(duì)工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進(jìn)行評(píng)估。4.8.2工藝流程圖（設(shè)備流程圖）用示意圖的形式表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系，定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌類型等；表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)已基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等都已確定；設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點(diǎn)的表述。4.8.3質(zhì)量可控性的回顧對(duì)中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。設(shè)定每個(gè)單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法。4.8.4整理出每步反應(yīng)/每個(gè)單元操作的工藝操作方法（崗位操作法）含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時(shí)間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH等）、反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。4.9副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案母液回收副產(chǎn)物的利用或處理三廢排放量及處理方案，尤其對(duì)劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。4.10熱量衡算設(shè)備熱負(fù)荷制冷量的要求4.11安全、防火、防爆及勞動(dòng)保護(hù)5小結(jié)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報(bào)批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了基礎(chǔ)。通過中試所形成的產(chǎn)品工藝規(guī)程應(yīng)該是“能證實(shí)任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的活動(dòng)”。中試放大