復(fù)旦醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)病因及其推斷

復(fù)旦醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)病因及其推斷第1頁/共62頁第一節(jié)病因的概念病因是一個復(fù)雜的概念但病因在不同的背景下有不同的定義，在醫(yī)學(xué)的各學(xué)科中，沒有一個同等的固定的定義。在流行病學(xué)的長期實踐中，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對疾病的認識的深入，逐步形成了較為系統(tǒng)的因果觀念。第2頁/共62頁

鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人病原物環(huán)境宿主生物社會物質(zhì)機體迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽輪狀模式三角模式病因概念的發(fā)展Lilienfeld的病因定義Acausalrelationshipwouldberecognizedtoexistwheneverevidenceindicatesthatthefactorsfrompartofthecomplexofcircumstancesthatincreasestheprobabilityoftheoccurrenceofdiseaseandthatadiminutionofoneormoreofthesefactorsdecreasesthefrequencyofthatdisease.第3頁/共62頁（一）病因概念的發(fā)展過程人類認識自然界經(jīng)歷了四種基本的思維方式：直觀的和思辨的思維方式實證的和邏輯的思維方式概率的和統(tǒng)計的思維方式開放的和非線性的思維方式這四種思維方式分別建立在不同的科學(xué)技術(shù)水平上。流行病學(xué)的病因概念和思維的發(fā)展同樣經(jīng)歷了這幾個階段。第4頁/共62頁1、古代病因概念古代病因概念是直觀的經(jīng)驗的思維方式的產(chǎn)物。

現(xiàn)象觀察：現(xiàn)象就是病因疾病這是樸素唯物主義的疾病病因觀，直觀的和經(jīng)驗的思維方式的產(chǎn)物難于解釋的疾?。翰∫蚓褪恰吧瘛⒐怼⑻煲?、上帝”第5頁/共62頁2、特異病因?qū)W說微生物學(xué)的創(chuàng)立對流行病學(xué)思維方式發(fā)展起了重大的影響，同時對疾病病因的概念有了新的認識,逐步形成了特異病因?qū)W說。它標(biāo)志著:流行病學(xué)思維方式從直觀的經(jīng)驗的思維方式向?qū)嶒灥倪壿嫷乃季S方式的飛躍第6頁/共62頁特異病因?qū)W說的創(chuàng)立，逐步形成了流行病學(xué)的病因判斷和推理的邏輯思維模式。最具代表性的是：Henle及Koch要點1）該傳染因子在每個病例均存在2）此微生物必須能夠分離并生長出純培養(yǎng)物3)將此微生物接種于易感動物，應(yīng)當(dāng)引起此種特異疾病4)由被接種的動物能夠分離出此微生物并加以鑒定第7頁/共62頁3、現(xiàn)代病因概念——多因論學(xué)說基本思想:許多疾病并非單一的、特異的病因引起的，而是多種因素作用的結(jié)果?，F(xiàn)代病因觀認為：疾病是環(huán)境和宿主相互作用的結(jié)果。第8頁/共62頁宿主動因環(huán)境

流行病學(xué)三角生物環(huán)境社會環(huán)境理化環(huán)境宿主遺傳內(nèi)核

輪狀模型病因模型生態(tài)學(xué)模型病因模型是用簡潔的概念關(guān)系圖來表達因果關(guān)系。傳染病、寄生蟲病病因不明和無特異性病原物疾病第9頁/共62頁

病因網(wǎng)

按生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構(gòu)成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)。第10頁/共62頁第11頁/共62頁現(xiàn)代流行病學(xué)的病因定義

Lilienfeld：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授第12頁/共62頁現(xiàn)代病因的概念標(biāo)志著:思維方式從實證的和邏輯的思維方式向概率統(tǒng)計思維方式轉(zhuǎn)變概率統(tǒng)計思維方式使人們對導(dǎo)致疾病發(fā)生的多種因素之間的錯綜復(fù)雜的關(guān)系有了深入的認識；意味著人們對疾病發(fā)生從必然性的認識進入到或然性的認識。形成了現(xiàn)代概率病因第13頁/共62頁因果聯(lián)接方式FR

1R1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1第14頁/共62頁尋找病因的指南清單A宿主病因1.先天的基因、染色體、性別差異2.后天的年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)、體格、行為類型、心理特征、獲得性免疫、既往史B環(huán)境病因1.生物的病原體、感染動物、媒介昆蟲、食入的動植物等2.化學(xué)的營養(yǎng)素、天然有毒動植物、化學(xué)藥品、微量元素、重金屬等3.物理的氣象、地理（位置、地形、地質(zhì)）、水質(zhì)、大氣污染、電離輻射、噪聲、振動等4.社會的社會/人口、經(jīng)濟（收入、財產(chǎn)）、家庭（構(gòu)成、婚姻、家庭溝通）、飲食習(xí)慣、嗜好興趣、教育文化、醫(yī)療保健、職業(yè)、政治、宗教等第15頁/共62頁第二節(jié)病因的類型1.直接病因與間接病因直接病因是指某因素直接引起疾病的發(fā)生，沒有任何中間環(huán)節(jié)。如化學(xué)燒傷、觸電等。間接病因是指某因素在導(dǎo)致疾病發(fā)生過程中，中間經(jīng)過若干環(huán)節(jié)。大多數(shù)疾病為間接病因。第16頁/共62頁2.充分病因與必需病因(1)充分病因（sufficientcause）：一組必然導(dǎo)致疾病發(fā)生的最低限度狀態(tài)或事件。最低限度是指一組因素中的任何一部分都是不可缺少的。第17頁/共62頁（２）必需病因必需病因(necessarycause)是指有相應(yīng)疾病發(fā)生，以前必定（概率為100％）有該病因存在。(3)組分病因（componentcauses）構(gòu)成某病充分病因的任一成分都稱為該病的組分病因。組分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因，可以在一個或多個充分病因中發(fā)揮作用。

第18頁/共62頁充分病因與必需病因的四種組合：1）必需的而且是充分的例：觸電傷害2）必需，但不充分例：霍亂弧菌霍亂3)充分但不是必需例:放射和苯的暴露都可單獨引起白血病4)既不充分，也不是必需例：吸煙肺癌第19頁/共62頁充分病因和必要病因的局限性

充分病因的局限性充分病因幾乎是不存在的，因為充分病因的數(shù)目和充分病因中的成分是驚人的。認為這樣對充分病因的研究就失去了實際意義。第20頁/共62頁必要病因的局限性

傳染病的特定病原體為必要病因。對于一般的慢性病，從字面或定義上，我們不可能得到“必要病因”的啟示。對某些按“病因”分類的慢性病，可知道它們的必要病因。如“血管性癡呆”，腦血管病變就是它的必要病因。第21頁/共62頁注意的是：認識充分病因與必需病因并不是刻意去研究，而是加深我們對疾病發(fā)生的現(xiàn)象的理解，更好地從流行病學(xué)的角度去做好疾病的預(yù)防工作

對于按某病因進行分類的疾?。òǚ莻魅静。摬∫蚓褪撬谋匾∫?，而正因為有該病因才被分類為該疾病。第一節(jié)病因的概念第22頁/共62頁第三節(jié)病因研究的基本方法第23頁/共62頁第24頁/共62頁

假設(shè)演繹法的推理過程因為假設(shè)H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)因為獲得證據(jù)E,所以反推假設(shè)H(歸納推理）第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

假設(shè)演繹法

第25頁/共62頁

假設(shè)演繹法的應(yīng)用假設(shè)H:乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（PHC）根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗證據(jù)

E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照）

E2（HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照）

E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）如果證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設(shè)H亦獲得相應(yīng)強度的歸納支持。

第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第26頁/共62頁２.建立假設(shè)(Mill準(zhǔn)則)

分類求同法差異法共變法同異并用法剩余法第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

第27頁/共62頁第28頁/共62頁舉例：１、學(xué)校食物中毒２、肝癌在肝癌病例中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分有乙肝病毒感染標(biāo)記，表明乙肝病毒是肝癌的必要條件或具有相當(dāng)必要性的條件第29頁/共62頁第30頁/共62頁舉例：如在非肝癌病例（對照）中發(fā)現(xiàn)均無或相當(dāng)部分無乙肝病毒感染標(biāo)記，表明乙肝病毒是肝癌的充分條件或具有相當(dāng)充分性條件第31頁/共62頁第32頁/共62頁共變法第33頁/共62頁共變法第34頁/共62頁第35頁/共62頁第36頁/共62頁第37頁/共62頁第38頁/共62頁

關(guān)聯(lián)分類圖偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測量偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）關(guān)聯(lián)第39頁/共62頁因果關(guān)聯(lián)有時間先后的相關(guān)關(guān)系病因（暴露條件E）與疾?。―）呈相關(guān)防治措施與特定效應(yīng)呈相關(guān)第40頁/共62頁結(jié)果解釋研究發(fā)現(xiàn)可能不太可能排除是否是否成立不成立隨機誤差虛假關(guān)聯(lián)間接關(guān)聯(lián)因果關(guān)聯(lián)因果推斷混雜偏倚選擇/信息偏倚機遇關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)的解釋第41頁/共62頁第42頁/共62頁關(guān)聯(lián)強度的測定OR（病例對照研究）RR（隊列研究）劑量-反應(yīng)關(guān)系生態(tài)學(xué)相關(guān)第43頁/共62頁在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復(fù)觀察到第44頁/共62頁第45頁/共62頁懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實驗和隊列研究＞病例對照和生態(tài)學(xué)研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時間間隔第46頁/共62頁第47頁/共62頁第48頁/共62頁第49頁/共62頁流行病學(xué)研究實例

“反應(yīng)?！睘?zāi)難第50頁/共62頁20世紀(jì)50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。這藥名叫“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝贰⑻愤哙ね?、Thalidomide），1957年首次被用處方。到了1960年，醫(yī)生們對很多新生兒四肢縮短和其他畸形開始產(chǎn)生警覺。究其原因是孕婦服用了“反應(yīng)?！薄Ｔ撍幵?961年被禁用，但當(dāng)時全世界約有8000名嬰兒已經(jīng)受害。經(jīng)過很長一段時間法律上的交鋒，開發(fā)“反應(yīng)?！钡尼t(yī)藥公司同意賠償受害者的損失。

“反應(yīng)停兒童”的事件是一次慘痛的教訓(xùn)。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經(jīng)過徹底檢驗。疾病病因和危險因素的研究第51頁/共62頁分子式反應(yīng)停第52頁/共62頁主要畸形個人觀察信訪例數(shù)%例數(shù)%手臂4352.410350.7手臂與腿2328.16029.6手臂、腿、耳22.473.4手臂與耳33.7104.9耳78.5146.9腿11.242.0其他畸形33.752.5合計42203反應(yīng)停引起的主要畸形的構(gòu)成比第53頁/共62頁合并畸形例數(shù)合并畸形例數(shù)幽門2無腦2十二指腸狹窄3心臟17十二指腸閉鎖3小腦3食道閉鎖2眼1肛門閉鎖17鼻1203個短肢畸形病例中合并其他畸形第54頁/共62頁反應(yīng)停銷售量與短肢畸形數(shù)的關(guān)系國家反應(yīng)停銷售量（公斤）短肢畸形病例數(shù)奧地利2078比利時25826英國5769349荷蘭14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136西德300995000美國2510+7**反應(yīng)停從國外購來第55頁/共62頁地區(qū)1949-1959195919601961三年總計波恩2195071不來梅42024法蘭克福141116格廷根311014漢堡130154185梅德爾堡242632明亨34144460蒙斯特32796126伯明翰41317利物浦82533斯特林10不同大學(xué)