醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)十 腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤遺傳學(xué)Oncogenetics

腫瘤（tumor）細(xì)胞持續(xù)生長將出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷和器官衰竭，最終導(dǎo)致死亡。

約85%是癌(cancer，carcinomas)，源于上皮組織；約2%是肉瘤，源于間葉組織；約5%為淋巴瘤，源于免疫系統(tǒng)；約3%為白血病，源于骨髓造血細(xì)胞腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病，是相關(guān)基因發(fā)生表達(dá)突變的結(jié)果。這些基因參與控制細(xì)胞生長和凋亡、細(xì)胞增殖或損傷修復(fù)。EtiologicFactorsInCancer:RelativecontributionsTobacco++++Alcohol++Diet+++Infection++Occupation++Environmentalpollution+Medications+Additionalfactors+Geneticsusceptibility++++Allcancerisgenetic.Somecancerisclearlyhereditary.一、單基因遺傳的腫瘤

單基因遺傳的腫瘤往往發(fā)病較早，但符合孟德爾遺傳規(guī)律的單基因腫瘤或腫瘤綜合征在臨床上并不多見。

1.癌家族(cancerfamily)2.遺傳性腫瘤(hereditarytumors)3.遺傳性腫瘤綜合征

第一節(jié)腫瘤的遺傳基礎(chǔ)

癌家族(cancerfamily)是指一個家族有較多成員發(fā)生一種或幾種解剖部位相同的腫瘤，發(fā)病年齡較早，腫瘤按常染色體顯性方式遺傳，惡性腫瘤(如腺癌)發(fā)病率高(約20%)。Lynch等，在842名后代中有95人患腺癌。

遺傳性腫瘤(hereditarytumors)是指符合孟德爾遺傳方式的一類腫瘤，腫瘤是基因突變的唯一表現(xiàn)，一般按AD方式遺傳。與同一腫瘤的散發(fā)型相比，發(fā)病年齡較早，并常為雙側(cè)性或多發(fā)性。如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)是兒童期最常見的惡性腫瘤之一。

患兒最初瞳孔呈黃白色(黑朦貓眼)，視力消失，發(fā)展可引起青光眼、眼球突出；腫瘤可蔓延至腦或隨血液轉(zhuǎn)移而致死。

傳型者占40%，雙側(cè)性者均為AD遺傳；單側(cè)性者多為非遺傳性。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因定位于13q14，它屬于一種腫瘤抑制基因或抗癌基因。除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外，較為常見的遺傳性腫瘤還有腎母細(xì)胞瘤(基因定位于11p13)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤等。現(xiàn)在已知至少有240多種單基因決定的性狀或疾病具有不同程度易患腫瘤的傾向，因此將這類疾病稱為遺傳性癌前疾病(precancerousdisease)。有一些癌前疾病也以顯性方式遺傳，有轉(zhuǎn)為惡性腫瘤的傾向，并往往伴有其它一些病變和癥狀，稱為遺傳性腫瘤綜合征(geneticcancersyndrome)。它不同于遺傳性腫瘤之處在于腫瘤只是綜合征的一部分，如家族性結(jié)腸息肉(familialpolyposiscoli,FPC)。(三)遺傳性腫瘤綜合征二、多基因遺傳的腫瘤

屬多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一級親屬發(fā)生同一種癌者比一般人群高3倍以上，出現(xiàn)明顯的家族聚集現(xiàn)象，說明這些都是由多基因控制的腫瘤。（王立東。易感基因，GWAS）

許多腫瘤有明顯的家族聚集現(xiàn)象。如家族性癌(familialcarcinoma)是指在一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的癌。如結(jié)腸癌病人12%～15%有家族史。DoubleMinutes三、染色體畸變與腫瘤標(biāo)記染色體Phchromosome突出例子是見于慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)中費(fèi)城染色體(Philadelphiachromosome,Ph)，即Ph小體。四、腫瘤的遺傳易感性

腫瘤的遺傳易感性包括的范圍較廣，可以分為DNA修復(fù)缺陷的隱性綜合征、免疫缺陷病、藥物代謝的酶活性異常和染色體病等4類。

是指某些有發(fā)生腫瘤傾向的遺傳性缺陷或疾病而言。易感基因(predisposinggenes)。Type(group)OMIMGeneLocusXP(A)278700XPA9q22.33XP(B)610651XPB2q14.3XP(C)278720XPC3p25.1XP(D)278730XPD19q13.32XP(E)278740XPE11p11.2XP(F)278760XPF16p13.12XP(G)278780XPG13q33.1XP(V)278750XPV6p21.1

著色性干皮病(XP)具有遺傳異質(zhì)性。切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，對紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體不能及時修復(fù)，從而引起癌變，

由于近年來分子遺傳學(xué)研究的重大突破，越來越多的研究者都認(rèn)為，雖然不同的腫瘤的發(fā)生機(jī)理可能有所不同，但機(jī)體內(nèi)在的遺傳物質(zhì)(DNA)的變化則是一切腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，此基礎(chǔ)既可能是環(huán)境因素作用的結(jié)果，也可能是由遺傳而來，或者兼而有之。

腫瘤的發(fā)病機(jī)理目前尚未解決，下面介紹近年來較被重視的幾種學(xué)說，將有助于認(rèn)識腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)理。第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制二、癌基因與抑癌基因?qū)W說細(xì)胞癌基因的發(fā)現(xiàn)是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的一個重大進(jìn)展，并獲1989年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。在機(jī)體中存在著與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的兩類基因，一類為癌基因，另一類稱為腫瘤抑制基因。癌基因(oncogene)如異?？稍鰪?qiáng)細(xì)胞的生長，腫瘤抑制基因如異常則會解除對正常細(xì)胞的生長抑制。癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活在腫瘤形成中都具有普遍的作用。原癌基因大多是編碼調(diào)控細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，其通過異常激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虿⒊霈F(xiàn)功能改變，誘導(dǎo)易感細(xì)胞形成腫瘤。原癌基因大多是編碼調(diào)控細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)（生長因子，生長因子受體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子）。（一）癌基因1.癌基因、原癌基因及其功能分類原癌基因染色體腫瘤類型蛋白功能生長因子PDGFB22q12.3-q13.1膠質(zhì)瘤/纖維肉瘤血小板衍生生長因子B鏈FGF311q13乳腺癌成纖維細(xì)胞生長因子家族成員KS311q13.3Kaposi癌成纖維細(xì)胞生長因子家族成員FGF411q13胃癌成纖維細(xì)胞生長因子家族成員癌基因腫瘤密碼子氨基酸HRAS1膀胱癌12(GGC→GTC)Gly→Val乳腺癌12(GGC→GAC)Gly→Asp肺癌61(CAG→CTG)Gln→LeuKRAS2肺癌12(GGT→TGT)Gly→Cys結(jié)腸癌12(GGT→GTT)Gly→ValNRAS急性髓細(xì)胞性白血病12(GGC→GAC)Gly→Asp神經(jīng)母細(xì)胞瘤61(CAG→AAG)Gln→Lys突變2.癌基因的激活機(jī)制腫瘤原癌基因擴(kuò)增倍數(shù)小細(xì)胞肺癌MYC30MYCN50MYCL20成神經(jīng)細(xì)胞瘤MYCN250成膠質(zhì)細(xì)胞瘤EGFR（ERBB1）50乳腺癌ERBB230肝癌HRAS30～60腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞癌KRAS30～60

基因擴(kuò)增(geneamplification)

大多數(shù)正常細(xì)胞中的原癌基因只有1～2個拷貝，基因擴(kuò)增將原癌基因擴(kuò)增幾十倍甚至幾百倍，基因的擴(kuò)增無疑會產(chǎn)生一種量變結(jié)果。染色體重排白血病和淋巴瘤的基因重排75%：t(8;14)(q24;q32)染色體重排8q24.1：C-MYCBurkitt淋巴瘤(BL)9q34.12:C-ABL22q11.23:BCR基因融合：Phchromosome染色體重排ABL(9q)BCR(22q)6kbmRNA,Mr145×103BCR-ABL8.5kbmRNA,Mr210×103（二）腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因?yàn)橐种颇[瘤發(fā)生的一類基因。

1.TP53基因P53蛋白主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點(diǎn)”功能，若DNA受損，使細(xì)胞停滯于G1期，執(zhí)行DNA修復(fù)。若修復(fù)失敗，TP53則通過激活BAX基因通路誘導(dǎo)凋亡。TP53基因突變，導(dǎo)致P53蛋白喪失與DNA結(jié)合的能力12.113pq14.312.33211.212.23334122311311SRO：13q142.RB1基因13q14.2；27exons4.7kbmRNA928aa,Mr105×103Nuclearphosphoprotein當(dāng)有絲分裂原刺激、活化CDK后，CDK使RB蛋白磷酸化，后者與E2F解離，E2F恢復(fù)轉(zhuǎn)錄因子活性，細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期LossofHeterozygositymalignanttransformationRBLossofHeterozygosityRBrbgeneconversion不分離體細(xì)胞重組染色體缺失點(diǎn)突變CyclinECDK2p21p27E2FG1SG2MpRB3.CDKN1A&CDKN1B基因5.腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說進(jìn)展期啟動期正常細(xì)胞細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化致癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成細(xì)胞增殖關(guān)鍵基因（癌基因、腫瘤抑制基因等）結(jié)構(gòu)與功能異?；虮碛^遺傳學(xué)改變促癌因素癌基因、腫瘤抑制基因、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及DNA修復(fù)等功能異常癌基因、腫瘤抑制基因、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及DNA修復(fù)等功能重度異常，染色體畸變腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因結(jié)構(gòu)與功能異常染色體重度畸變轉(zhuǎn)移期

思考與練習(xí)

1.解釋并區(qū)分下列名詞:癌家族與家族性癌；干系與眾數(shù)；遺傳性腫瘤與遺傳性腫瘤綜合征；癌基因與腫瘤抑制基因(抗癌基因)；標(biāo)記染色體；體細(xì)胞突變學(xué)說與二次突變學(xué)說；腫瘤轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因

2.何為Ph染色體，Ph染色體檢出有何臨床意義?

3.原癌基因激活的方式主要有哪幾種?

4.試根據(jù)癌基因編碼的蛋白質(zhì)的生理功能的不同對癌基因進(jìn)行分類。

參考文獻(xiàn)與網(wǎng)站1.左伋.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20132.傅松濱.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20133.楊保勝.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué).北京:科學(xué)出版社，20134.王培林，傅松濱.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),3版.北京:科學(xué)出版社，20105.楊保勝等主編.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)—原理與應(yīng)用,第2版,北京:中國人口出版社，20056.楊保勝等主編.遺傳與生殖科學(xué),北京:人民軍醫(yī)出版社，20047.朱平主編.臨床分子遺傳學(xué).北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社,20028.PasternakJJ.Humanmoleculargenetics.Bethesda:FitzgeraldSciencePress,19999.McKusickVA.Mendelian

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SH-2/SH-3接頭分類原癌基因染色體腫瘤類型蛋白功能轉(zhuǎn)

錄

因

子MYC8q24.12-q24.13肉瘤/髓細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子MYCN2p24.1神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌轉(zhuǎn)錄因子MYCL11p34.3肺癌轉(zhuǎn)錄因子MYB6q22成髓細(xì)胞性白血病轉(zhuǎn)錄因子FOS14q24.3骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子APIJUN1p32-p31肉瘤轉(zhuǎn)錄因子APISKI1p36.3癌轉(zhuǎn)錄因子REL2p13-p12淋巴性白血病突變型NFKBETS111q23.