免疫學(xué)第十二章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

第十二章B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答概念：外來抗原進(jìn)入機體后，誘導(dǎo)抗原特異性抗體產(chǎn)生的過程稱為體液免疫應(yīng)答(humoralimmunity)

。成熟的初始B細(xì)胞離開骨髓進(jìn)入外周循環(huán)，若遭遇特異性抗原，則發(fā)生活化、增殖，并分化成漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。

B細(xì)胞應(yīng)答的過程隨刺激機體的抗原種類不同而各異。在TD抗原刺激下，B細(xì)胞應(yīng)答依賴Th細(xì)胞輔助（通常為Th2細(xì)胞）；在TI抗原刺激下，B細(xì)胞可直接產(chǎn)生應(yīng)答。參與細(xì)胞：抗體產(chǎn)生細(xì)胞：B1,B2；多數(shù)情況下需要Th細(xì)胞輔助。發(fā)生部位：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜下淋巴組織。1234TI抗原和TD抗原

TIAntigenandTDAntigen

TI抗原：不依賴Th細(xì)胞即產(chǎn)生抗體；

TI－1：高濃度時，同時與BCR和絲裂原受體結(jié)合；

TI－2：適當(dāng)間隔、高度重復(fù)的B細(xì)胞表位，造成BCR交聯(lián)。

TD抗原：產(chǎn)生抗體時，依賴Th細(xì)胞幫助。

51212CD40/CD40LB1細(xì)胞B2細(xì)胞Th細(xì)胞TI-1抗原TD抗原

TI與TD抗原CD467一、B細(xì)胞應(yīng)答的誘導(dǎo)1.特異性B細(xì)胞對TD抗原的識別

B細(xì)胞針對TD抗原的應(yīng)答需抗原特異性T細(xì)胞輔助

（1）BCR識別抗原的特點與TCR不同，BCR分子可變區(qū)識別天然抗原表位，無需APC對抗原的處理和遞呈，亦無MHC限制性。雖然抗原特異性B細(xì)胞與Th細(xì)胞識別所識別的表位不同，但二者需識別同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。第一節(jié)

B細(xì)胞對TD抗原的應(yīng)答8BCR識別抗原對B細(xì)胞激活的生物學(xué)意義：①BCR特異性結(jié)合抗原，向B細(xì)胞內(nèi)傳遞抗原刺激信號，啟動細(xì)胞激活的第一信號；②BCR特異性結(jié)合抗原，通過內(nèi)化作用將其攝入胞內(nèi)，并將抗原降解為肽段，形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物，供抗原特異性Th細(xì)胞識別，由此獲得Th細(xì)胞輔助。9（2）B細(xì)胞和Th細(xì)胞的聯(lián)合識別

Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答的前題是：Th細(xì)胞所識別的抗原肽須來自被B細(xì)胞識別并內(nèi)化和提呈的抗原，亦即二者須同時識別同一抗原的B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，此現(xiàn)象被稱為“聯(lián)合識別”。102.Th細(xì)胞對B細(xì)胞應(yīng)答的輔助作用

B細(xì)胞針對TD抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答依賴特異性T細(xì)胞輔助

（1）特異性T細(xì)胞活化

APC攝取抗原后遷移至外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)，向特異性T細(xì)胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。（2）B細(xì)胞與Th細(xì)胞間相互作用

Th細(xì)胞通過識別B細(xì)胞表面特異性抗原肽-MHC，被誘導(dǎo)表達(dá)某些膜分子和細(xì)胞因子，如CD40L、IL-4，增強兩種細(xì)胞間性互作用，促進(jìn)B細(xì)胞增殖。11二、特異性B細(xì)胞的活化、增殖

B細(xì)胞活化也需要雙信號的刺激，也需要細(xì)胞因子的參與

1.B細(xì)胞活化的雙信號

（1）B細(xì)胞激活的第一信號

BCR與特異性抗原表位結(jié)合，啟動第一信號，并由Ig/Ig將信號傳入B細(xì)胞內(nèi)。由CD21、CD19和CD18組成B細(xì)胞表面共受體，參與第一信號的形成。補體受體CD21與附著于抗原（或抗原-抗體復(fù)合體）的C3d結(jié)合，而BCR與抗原結(jié)合，借此介導(dǎo)BCR供受體復(fù)合物與BCR交聯(lián)，增強BCR識別抗原的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。12

（2）B細(xì)胞激活的共刺激信號（第二信號）

B細(xì)胞激活依賴Th細(xì)胞輔助，通過B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用，B細(xì)胞獲得活化必需的共刺激信號。效應(yīng)Th細(xì)胞識別B細(xì)胞遞呈的特異性抗原，誘導(dǎo)表達(dá)多種膜分子，其中最重要者為CD40L。Th細(xì)胞表面CD40L可與B細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向B細(xì)胞提供共刺激信號，促進(jìn)B細(xì)胞進(jìn)入增殖周期；上調(diào)B細(xì)胞表達(dá)B7分子，以增強B細(xì)胞對Th細(xì)胞的激活作用；促進(jìn)生發(fā)中心發(fā)育及抗體類別轉(zhuǎn)換。13活性封閉B細(xì)胞活化的雙信號模型沒有Th細(xì)胞的幫助IFN-g,IL-4,IL-5第2信號ThCD40/CD40LIL-4,5etalBCR/抗原B第1信號第1信號B14

2．細(xì)胞因子參與B細(xì)胞活化與增殖活化B細(xì)胞表面--多種細(xì)胞因子受體，接受Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促進(jìn)B細(xì)胞活化；Th細(xì)胞的IL-2、IL-4和IL-5促進(jìn)B細(xì)胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。

Th細(xì)胞分泌非特異性細(xì)胞因子僅選擇性作用于與Th細(xì)胞接觸的特異性B細(xì)胞，機制為：①Th細(xì)胞骨架系統(tǒng)和分泌裝置向細(xì)胞接觸部位發(fā)生極化；②Th和B細(xì)胞接觸處也形成免疫突觸，使Th細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子被限制在狹小空間；③活化的B細(xì)胞高表達(dá)相應(yīng)細(xì)胞因子受體，可接受細(xì)胞因子刺激。15巨噬細(xì)胞分泌的IL-1和Th2細(xì)胞分泌的IL-4等細(xì)胞因子也參與B細(xì)胞活化，誘導(dǎo)B細(xì)胞依次表達(dá)IL-2R及其他細(xì)胞因子受體，與Th細(xì)胞分泌的相應(yīng)細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)。細(xì)胞因子的參與是B細(xì)胞充分活化和增殖的必要條件。16

BBCRTCR外來抗原MHCIITh細(xì)胞因子CD40LTh細(xì)胞輔助B活化ThcellshelptoactivateBcellsCD40173．活化B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸

①一部分活化的B細(xì)胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，繼續(xù)增殖、分化為漿細(xì)胞(pIasmaceII，PC)(多在2周內(nèi)凋亡)，通過產(chǎn)生特異性抗體而發(fā)揮即刻防御作用；②另一部分活化的B細(xì)胞遷移至附近的B細(xì)胞區(qū)(即初級淋巴濾泡)，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心(次級淋巴濾泡)，在初次應(yīng)答后期、慢性感染或再次感染中發(fā)揮作用。18三、活化的B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化與成熟

1.生發(fā)中心的形成生發(fā)中心為B細(xì)胞提供適合分化、發(fā)育的微環(huán)境：生發(fā)中心的FDC（濾泡DC）表達(dá)Fc受體和補體受體，可將抗原和免疫復(fù)合物長期滯留于其表面，持續(xù)向B細(xì)胞提供抗原信號；B細(xì)胞作為APC，可維持Th細(xì)胞活化，后者表達(dá)CD40L并分泌多種細(xì)胞因子，又可以輔助B細(xì)胞增殖、分化和成熟。192.B細(xì)胞分化和成熟的機制

B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)與DC、Th細(xì)胞發(fā)生復(fù)雜的相互作，經(jīng)歷克隆增殖、抗體可變區(qū)的體細(xì)胞高頻突變、抗原受體編輯、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及陽性選擇等過程，最終分化為抗體親和力成熟的漿細(xì)胞和長壽命記憶性B細(xì)胞。20213.生發(fā)中心發(fā)育成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸

B細(xì)胞在生發(fā)中心經(jīng)歷上述增殖、突變過程，可分化為兩類細(xì)胞：（1）漿細(xì)胞（plasmacell，PC）：可高效合成、分泌抗體，成為長時間、持續(xù)性提供高親和力抗體的來源。（2）記憶性B細(xì)胞(memoryBcell)：生發(fā)中心的部分B細(xì)胞可分化為記憶性B細(xì)胞,參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。2223B細(xì)胞活化、增殖和分化24第二節(jié)

初次應(yīng)答和再次應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征初次應(yīng)答：機體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對較長的潛伏期后產(chǎn)生抗體，在血清中出現(xiàn)含量較低、持續(xù)時間較短、以IgM為主、親和力較低的抗體。再次應(yīng)答：初次應(yīng)答后，當(dāng)抗體下降并恢復(fù)正常時，再用相同的抗原進(jìn)行免疫，則抗體產(chǎn)生的潛伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，以IgG為主、抗體的親和力較高，也叫回憶應(yīng)答。25一、初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征

機體初次接觸適量Ag刺激，需7-10天出現(xiàn)血清Ab。特點：①潛伏期長（1—2周），Ab產(chǎn)生慢②IgM為主親和力低③產(chǎn)量低，維持時間短二、再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的特征

初次應(yīng)答后，數(shù)日至數(shù)年，機體再次接觸相同Ag所出現(xiàn)的抗體應(yīng)答。一特異性回憶反應(yīng)特點：①潛伏期短（2—3天），Ab產(chǎn)生快②IgG為主，親和力高③產(chǎn)量高，維持時間長262728ABCDE初次與再次體液免疫應(yīng)答抗C抗體抗C抗體Bm細(xì)胞Bm細(xì)胞29Th

B7MHC-IITCRCD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程Bm

CD2830

此類抗原（如細(xì)菌莢膜多糖）含高密度重復(fù)性表位，可與成熟的特異性B細(xì)胞BCR廣泛交聯(lián)。主要包含細(xì)菌多糖、脂多糖。特點：不易降解、激活初始B細(xì)胞無需T細(xì)胞輔助。根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同，可將TI抗原分為TI-1和TI-2。TI-1型抗原：含有兩種分子結(jié)構(gòu)，即特異性抗原決定基部分和B細(xì)胞有絲分裂原兩部分，其中第一部分同BCR結(jié)合產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號，第二部分同B細(xì)胞上的絲裂原受體結(jié)合提供第二信號；TI-2型抗原：

表面具有眾多重復(fù)排列的相同抗原決定基，沒有有絲分裂原部分，但它在體內(nèi)不易降解，因此呈線性排列的結(jié)構(gòu)可同BCR持久交聯(lián)并長期提供B細(xì)胞的活化信號，最終使B細(xì)胞活化。第三節(jié)、B細(xì)胞對TI抗原的應(yīng)答31LPS

LPS受體多效價抗原TI-1和TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)B細(xì)胞32B細(xì)胞對TI-1抗原的識別

TI-1抗原(thymusindependentantigen1)亦稱B細(xì)胞絲裂原，可直接誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，其作用機制為：

(1)高劑量TI-l：可非特異性激活多克隆B細(xì)胞。如LPS，可與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，然后與B細(xì)胞表面CD14結(jié)合，繼而啟動TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致B細(xì)胞活化。

(2)低劑量TI-1抗原：僅激活表達(dá)特異性BCR的B細(xì)胞，因為僅此類B細(xì)胞可從低濃度抗原中競爭性結(jié)合到足夠量抗原，從而被激活。33B細(xì)胞對TI-2抗原的識別

TI-2抗原(thymusindependentantigen2)(如細(xì)菌莢膜多糖)含高密度重復(fù)性表位，可與抗原特異性B細(xì)胞的BCR廣泛交聯(lián)，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信號延長和持續(xù)，但過度交聯(lián)可使成熟B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。機體B細(xì)胞對TI-2抗原產(chǎn)生應(yīng)答的意義為：許多常見胞外細(xì)菌被莢膜多糖包被，從而抵御吞噬細(xì)胞的吞噬和殺傷。針對TI-2抗原的抗體可包被抗原，調(diào)理吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，從而有利于巨噬細(xì)胞攝取、處理抗原，并將抗原提呈給特異性T細(xì)胞。34第四節(jié)B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)

B細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子為特異性抗體，它可通過多種機制發(fā)揮免疫效應(yīng)，以清除非己抗原。

1.中和作用（1）中和毒素具有此中和作用的抗體稱為中和抗體。（2）中和病原體

2.免疫調(diào)理作用

IgG、IgA抗體借助其Fab段與病原體結(jié)合，借助其Fc段與吞噬細(xì)胞表面FcR結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬病原體，此效應(yīng)即抗體介導(dǎo)的調(diào)理作用。35

3.激活補體

IgG和IgM類抗體