血液病學(xué)課件：血友病1

血友病血管外血腫壓迫血管血流減慢膠原暴露vWF釋放組織因子釋放凝血酶纖維蛋白網(wǎng)止血血液凝固過程止血三大要素血管壁血小板：數(shù)量異常，功能異常凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)：數(shù)量異常，功能異常英國維多利亞女王(1837-1901)及其后裔正常男性正常女性攜帶者患者什么是血友?。渴裁词茄巡。肯忍煨阅蜃覸III缺乏-血友病甲/A85%先天性凝血因子FIX缺乏-血友病乙/B15%

發(fā)病率：1/5000-10000新生男嬰血研所資料：2.73/10萬血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳病，是由于F8或F9基因異常導(dǎo)致的先天性FVIII或FIX缺乏的出血性疾病。人體細(xì)胞中有2條常染色體單條所載的基因缺陷表型不明顯雙條缺陷（隱性遺傳）發(fā)病率低不完全隱性遺傳亦少見男性的性染色體為XYX的缺陷足以致病

X0Y

X

X

X0

YX

XX0

X

X0

X

XYXY

血友病甲患者與正常女子結(jié)婚

正常男子與女性攜帶者結(jié)婚

XYX0

XX0XXXX0YXYX0Y—血友病甲男性X0X0—血友病甲女性XY—正常男性XX—正常女性X0X—女性攜帶者血友?。哼z傳方式XYX0X1/3無家族史血友病的診斷流程臨床表現(xiàn)及病史篩選試驗(yàn)確診實(shí)驗(yàn)疾病分型PLT正常，APTT延長，可被正常血漿糾正FVIII:C/FIX:C降低，VWF:Ag正常鑒別診斷自幼反復(fù)自發(fā)或外傷后出血：關(guān)節(jié)肌肉血友病的臨床表現(xiàn)包括三方面：①全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血；②反復(fù)出血引致的相關(guān)并發(fā)癥；（血友病性關(guān)節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經(jīng)引至相關(guān)的嚴(yán)重后果、假腫瘤）③治療相關(guān)并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關(guān)性感染性疾?。?。

血友病：臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)出血肌肉出血和血腫皮膚和粘膜出血假腫瘤泌尿道出血臨床表現(xiàn)顱內(nèi)出血手術(shù)后出血最常見（少見，但危及生命）臨床特點(diǎn)不同部位異常的、過度的出血，尤其軟組織血腫和關(guān)節(jié)出血更是本病的特點(diǎn)。出血的嚴(yán)重性與患者FⅧ的水平平行11關(guān)節(jié)出血如何發(fā)生

兩塊關(guān)節(jié)之間的細(xì)小血管受損傷后，血液不能凝固導(dǎo)致出血；如果持續(xù)出血，便引起關(guān)節(jié)腫脹、疼痛12關(guān)節(jié)出血后有那些感覺與不適關(guān)節(jié)出血并不是血液流到關(guān)節(jié)外，因此從外觀看不到出血?；颊呖筛械疥P(guān)節(jié)發(fā)熱、發(fā)癢當(dāng)血液充滿關(guān)節(jié)囊時(shí)，關(guān)節(jié)便開始腫脹、疼痛以及活動(dòng)困難13長期關(guān)節(jié)出血的后果：血友病最主要的危害滑膜腫脹，更容易出血；關(guān)節(jié)僵硬，活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)疼痛、不穩(wěn)固軟骨破壞，關(guān)節(jié)不能活動(dòng)血友病關(guān)節(jié)炎不同關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率膝關(guān)節(jié)45%肘關(guān)節(jié)30%踝關(guān)節(jié)15%肩關(guān)節(jié)3%腕關(guān)節(jié)3%髖關(guān)節(jié)2%其他2%關(guān)節(jié)出血的好發(fā)部位

解剖結(jié)構(gòu)關(guān)節(jié)出血變化初期中期晚期肌肉出血肌肉出血的發(fā)生率僅次于關(guān)節(jié)出血最常見的出血部位：髂腰部和臀部其次是股四頭肌、腓腸肌和前臂肌等18肌肉出血的癥狀肌肉僵硬、疼痛腫脹、發(fā)熱、皮下青紫及腫脹深部肌肉出血，腫脹壓迫神經(jīng)或動(dòng)脈，引起癢刺和麻木肌肉保護(hù)性痙攣，不能活動(dòng)19長期肌肉出血后果反復(fù)肌肉出血，肌肉軟弱無力，肌肉萎縮,如損傷神經(jīng)，可導(dǎo)致癱瘓肌肉不能保護(hù)關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)更易出血與損傷男性青年，重型血友病甲因車禍右腿股骨干骨折凝血因子VIII治療不及時(shí)不充分一年后形成血友病假腫瘤假腫瘤-血友病嚴(yán)重并發(fā)癥假腫瘤-血友病嚴(yán)重并發(fā)癥髖關(guān)節(jié)斷離術(shù)輸注重組人凝血因子，術(shù)中術(shù)后共輸注12萬單位篩選實(shí)驗(yàn)篩選實(shí)驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)PTAPTTTT纖維蛋白原APTT延長可以被正常血漿糾正確診試驗(yàn)及鑒別診斷FVIII:C,FIX:CvWF：Ag：排除血管性血友病VWDAPTT糾正試驗(yàn)：排除循環(huán)抗凝物存在(獲得性血友病)分型FⅧ：C（％）*臨床特點(diǎn)在血友病患者中所占的比例重型<1關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血、關(guān)節(jié)畸形，常為自發(fā)性20%中型1~5偶有關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，關(guān)節(jié)畸形少30%輕型5~40關(guān)節(jié)出血很少，無關(guān)節(jié)畸形50%

血友病分型*正常值FⅧ（IX）：C50～150％，100％相當(dāng)1U/ml血漿血友病分型幾點(diǎn)注意血友病A的診斷必須有vWF:Ag，尤其是輕度FVIII:C減少患者及女患者，結(jié)合家族史，遺傳特點(diǎn)等部分輕型血友病患者或攜帶者凝血篩查實(shí)驗(yàn)可以在正常上限治療任務(wù)：預(yù)防和治療-----出血預(yù)防和治療-----出血相關(guān)性并發(fā)癥預(yù)防和治療-----治療相關(guān)性并發(fā)癥治療標(biāo)準(zhǔn)：最優(yōu)治療-------預(yù)防性+充分性治療基本治療-------及時(shí)+基本充分治療保守治療-------保守+間斷/偶爾性治療血友病的治療治療方案：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療外科治療綜合關(guān)懷（comprehensivecare）基因治療按需治療預(yù)防治療替代治療（凝血因子)的使用方式按需治療----出血事件發(fā)生時(shí)，給以及時(shí)充分的凝血因子注射；預(yù)防治療----出血事件發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體內(nèi)凝血因子水平≥1%，最大可能減少出血，防止關(guān)節(jié)損傷累積；按需治療時(shí)機(jī)出血應(yīng)盡快治療，以便盡快恢復(fù)功能，防止繼發(fā)性損害“一旦懷疑出血”，就應(yīng)馬上治療，不要耽誤(2小時(shí)以內(nèi),如有可能進(jìn)行家庭治療)如不及時(shí)治療，止血時(shí)間更長，所使用的凝血因子制劑更多替代治療-----按需治療的劑量計(jì)算方法血友病AFⅧ首劑劑量=體重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%濃縮FⅧ(血漿來源)、重組FⅧ；冷沉淀；血漿血友病BFⅨ首劑劑量=體重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%凝血酶原復(fù)合物；重組FⅨ(未上市)按需治療的缺點(diǎn)國外已經(jīng)有研究證實(shí)，即使是及時(shí)足量的按需治療，也不能阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)展—不能減少出血次數(shù)，仍然會(huì)導(dǎo)致失學(xué)，誤工等—不能阻止每次出血的損傷，反復(fù)損傷仍會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變發(fā)生—一旦形成惡性循環(huán)，效果會(huì)下降

周一周二周三周四周五周六周日50%12.5%3%0.7%25%6%1.5%上午下午32預(yù)防治療的特點(diǎn)1、按一定規(guī)律，常規(guī)注射凝血因子2、在患者未出血時(shí)即給予預(yù)防性注射3、用于手術(shù)前、運(yùn)動(dòng)前預(yù)防注射以預(yù)防出血4、預(yù)防關(guān)節(jié)病變（如肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)）33

初級(jí)預(yù)防治療重型血友病患者2歲前或第1次出血事件后，尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷之前定期輸注凝血因子，以避免自發(fā)性出血,希望患者成年時(shí)關(guān)節(jié)仍保持或接近正常的功能次級(jí)預(yù)防治療長期：年齡大于2歲，或≥2次關(guān)節(jié)出血，或出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷后，定期持續(xù)性地輸注凝血因子，以減緩關(guān)節(jié)損傷繼續(xù)惡化短期：由于頻繁出血而進(jìn)行周期性的短期治療，以預(yù)防反復(fù)出血1.SophiaAronis-Vournas.Haema2004;7(suppl.1):S93-S95;預(yù)防治療的分類Aledort,et.al,JIntMed1994預(yù)防治療的好處（一）減少出血（二）保護(hù)關(guān)節(jié)（三）減少殘疾（四）減少礦工

、曠課（五）提高學(xué)習(xí)成績

改善生活質(zhì)量3435預(yù)防治療可顯著改善患者生活質(zhì)量預(yù)防治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量5.Royal,et.al.,2002Haemophilia8:44-50患者群目標(biāo)兒童初始預(yù)防成人童年起初始預(yù)防成人童年未預(yù)防防止危及生命的出血預(yù)防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾(正常上學(xué)和工作)預(yù)防矯形手術(shù)()改善個(gè)人/家庭生活質(zhì)量(疼痛)降低抑制物風(fēng)險(xiǎn)在初治患者中()ITI后()ITI后預(yù)防治療對(duì)不同患者群的長期目標(biāo)凝血因子替代療法的歷史371803184018931911192319521964遺傳性傳播(Otto)觀察到凝血時(shí)間延長(Wright)枸櫞酸鈉血漿輸注(Feissly)凝血因子Vlll

（簡稱為因子VIII）

的冷沉淀制品(Pool)成功進(jìn)行輸血(Lane)發(fā)現(xiàn)正常血漿可縮短

凝血時(shí)間(Addis)將甲型和乙型血友病

區(qū)分開來(Biggs)第一步

-據(jù)SamuelLane報(bào)告，全血輸注法挽救了發(fā)生術(shù)后出血的12歲血友病男孩的生命。冷沉淀的發(fā)現(xiàn)：標(biāo)志著血友病治療實(shí)現(xiàn)的首個(gè)重大突破目前有可能終止出血反復(fù)發(fā)作在冷沉淀的作用下，因子VIII的活性在根據(jù)需要進(jìn)行治療期間可達(dá)到接近30%這些改進(jìn)極大地提高了患者的預(yù)期壽命血漿濃縮制劑，第一個(gè)抗血友病因子面市:Hemofil?

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改進(jìn)病毒滅活技術(shù)加強(qiáng)對(duì)獻(xiàn)漿員篩查熱處理血漿制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV陽性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被檢出HIV80%的血友病患者HIV陽性90年代早期二十世紀(jì)60年代75%血友病患者HCV陽性分離出乙肝病毒長期依賴凝血因子治療的血友病患者

是血源性病毒傳染病的易感人群（國外）細(xì)胞培養(yǎng)基中合成最終制劑重組凝血因子VIII最終產(chǎn)品的區(qū)別第一代含血的營養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入白蛋白穩(wěn)定含有白蛋白和可檢測到的血液成分添加劑第二代含血的營養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入蔗糖穩(wěn)定含有可檢測到的血液成分添加劑第三代不含血的營養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入海藻糖穩(wěn)定不含任何血液成分添加劑重組凝血因子VIII的分代特征種類優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)新鮮冰凍血漿含各種凝血因子輸注量太大，造成循環(huán)負(fù)擔(dān)?？赡軒в懈腥驹蠢涑恋砗蜃英?、vWF可能帶有感染源濃縮因子Ⅷ、Ⅸ純度高，容易保存及方便攜帶可能帶有感染源基因工程制造因子Ⅷ、Ⅸ避免病毒的感染，同時(shí)不受血漿來源短缺的限制可大量制造。價(jià)格昂貴

血友病治療相關(guān)凝血因子的比較給藥方式-外周靜脈給藥外周靜脈給藥的常用部位因子濃縮劑必須通過靜脈注射。通常使用蝴蝶針通過外周靜脈完成注射。在需要頻繁給藥的情況（例如預(yù)防治療）下，通常建議“輪換靜脈注射(IV)部位”（每次給藥時(shí)選擇不同靜脈或同一靜脈上的不同部位）。前臂內(nèi)側(cè)手背足背肘內(nèi)側(cè)給藥方式–中心靜脈給藥植入式中心靜脈置管幼童的靜脈太細(xì)，無法輕易插入，其他患者的外周靜脈可能不夠粗或難以插入，在這些情況下，可以通過中心靜脈給藥裝置來輸注凝血因子。在兒童身上最常使用的是植入式中心靜脈置管。使用植入式中心靜脈置管給藥綜合治療和護(hù)理血友病患者其他口腔科