分析化學(xué)第七章課件

E-mail重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪溴新斯的明腎上腺素氯苯那敏普魯卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利西米替丁奧美拉唑阿司匹林布洛芬環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶阿莫西林頭孢噻污鈉氯霉素環(huán)丙沙星異煙肼甲氧芐啶氟康唑利巴韋林甲磺丁脲雌二醇醋酸地塞米松維生素A維生素C第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents

腫瘤的特點：細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖，常形成腫塊腫瘤：良性腫瘤包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織(不轉(zhuǎn)移)

惡性腫瘤不包在莢膜內(nèi)，增殖迅速，能侵入周圍組織(轉(zhuǎn)移)，潛在的危險大治療方法：手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化療)§1.生物烷化劑BioalkylatingAgents生物烷化劑又稱烷化劑為一類使用最早的抗腫瘤藥生物烷化劑定義在體內(nèi)能形成碳正離子中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(tuán)如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等進(jìn)行親電反應(yīng)共價結(jié)合，干擾DNA分子的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄抑制其生長不良反應(yīng)生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物選擇性不高，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時，對增生較快的正常細(xì)胞也有抑制作用骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞等毒性大，產(chǎn)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等嚴(yán)重的副作用還具有耐藥性一、氮芥烷基化部分：雙(β-氯乙基)氨基抗腫瘤活性的功能基載體部分:改變可以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)提高選擇性、改變抗腫瘤活性(毒性)發(fā)現(xiàn)第一次世界大戰(zhàn)期間使用的芥子氣(硫芥)是一種毒氣后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有效但對人的毒性太大于是采用電子等排體改造得到氮芥類藥物分類脂肪氮芥：鹽酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖、氮甲雜環(huán)氮芥：環(huán)磷酰胺甾體氮芥：潑尼尼莫司汀芳香類氮芥作用原理(SN1)氮上的孤對電子與苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用,氮原子上的電子云密度減少,氮原子的堿性降低.不能形成穩(wěn)定的乙撐亞胺離子,而是形成碳正離子中間體,再與親核中心作用.1.鹽酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽理化性質(zhì)：有吸濕性及對皮膚、粘膜有腐蝕性在水溶液中不穩(wěn)定，pH7以上分解失活水溶液在pH3~5時穩(wěn)定結(jié)構(gòu)改造(降低N電子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥R進(jìn)行變換同時，也降低了氮芥的抗瘤活性2.苯丁酸氮芥芳香氮芥當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時效果最好主要用于治療慢性細(xì)胞白血病。臨床上用其鈉鹽3.氮甲(Formylmerphalan):（±)-N-甲?；?對-［雙(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸臨床用途對精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效可口服4.環(huán)磷酰胺

CyclophosphamideP－[N,N-雙(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine2-oxidemonohydrate又名：癌得星13結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷N,N-雙(β-氯乙基)氨基內(nèi)磷酰胺基磷酰胺基水合物穩(wěn)定性水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易分解，故應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用水溶液(2%)在pH4.0~6.0時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱時更易分解，而失去生物烷化作用+合成POCl3,PyridineH2NCH2CH2CH2OHH2O,acetone臨床用途本品的抗瘤譜較廣主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療，對乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)二.乙烯亞胺類:乙烯亞胺離子是脂肪族氮芥類藥物的活性中間體基于上述機(jī)理，合成了一些含乙撐亞胺結(jié)構(gòu)的化合物塞替哌(Thiotepa)1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶結(jié)構(gòu)特點臨床用途塞替哌在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌塞替哌是治療膀胱癌的首選藥物可直接注射入膀胱，效果最好卡莫司汀

Carmustine

1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲又名卡氮芥，BCNU三.亞硝基脲類:

臨床用途卡莫司汀具有較強(qiáng)的親酯性，易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液中臨床用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等的治療與其它抗腫瘤藥合用可增效主要副作用是遲發(fā)性和累積性骨髓抑制四.甲磺酸酯及多元醇類:白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯又名：馬利蘭臨床用途非氮芥類烷化劑口服吸收良好白消安臨床主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療主要不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)及骨髓抑制代謝速度比較慢，反復(fù)用藥可引起蓄積五.金屬鉑類配合物:1.順鉑:2.卡鉑:1.順鉑:(Z)-二氨二氯鉑治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物順式有效，反式無效2.卡鉑:順二氨絡(luò)(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑抗瘤譜與順鉑類似§2.抗代謝藥物

Antimetabolic

Agents作用原理：通過抑制DNA合成中所需要的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。抗瘤作用：抗瘤譜相對烷化劑比較窄，多用于白血病，絨毛上皮瘤。對某些實體瘤有效?？勾x物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，結(jié)構(gòu)作了細(xì)微的改變。利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等分類：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物一、嘧啶拮抗劑:尿嘧啶U胞嘧啶C胸腺嘧啶T嘧啶拮抗劑:尿嘧啶衍生劑、胞嘧啶衍生劑1.氟尿嘧啶Fluorouracil

5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione簡稱：5-FU結(jié)構(gòu)特點尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排的原理以鹵原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好理化性質(zhì)1.性狀:白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液2、穩(wěn)定性在空氣中及水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中不穩(wěn)定6-磺酸基尿嘧啶強(qiáng)堿2-氟-3-脲丙烯酸氟丙醛酸合成KFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaCH3ONaCH3OHHCl/H2O作用機(jī)制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物臨床應(yīng)用5-FU的抗瘤譜廣對絨毛上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效是治療實體腫瘤的首選藥物2.鹽酸阿糖胞苷

(CytarabineHydrochloride)1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點吸收及代謝本品口服吸收差靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果。因為本品進(jìn)入體內(nèi)后，迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷臨床用途鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病與其它抗腫瘤藥合用可提高療效二.嘌呤抗代謝物:腺嘌呤與鳥嘌呤是DNA與RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤與鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤抗代謝物主要是次黃嘌呤與鳥嘌呤的衍生物腺嘌呤A鳥嘌呤G巰嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巰醇一水合物簡稱：6-MP結(jié)構(gòu)特點體內(nèi)代謝6-MP在體內(nèi)氧化后,產(chǎn)生6-巰基尿酸,再結(jié)合排泄.臨床用途6-MP用于治療各種急性白血病對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效三.葉酸拮抗劑葉酸是核酸合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用于抗貧血藥葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病甲氨蝶呤L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸簡稱為MTX，146結(jié)構(gòu)特點作用拮抗劑與二氫葉酸還原酶的親和能力比二氫葉酸強(qiáng)1千倍幾乎為不可逆地結(jié)合二氫葉酸四氫葉酸葉酸輔酶FDNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一個C原子二氫葉酸還原酶臨床用途MTX用于治療各種急性白血病，絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌，消化道癌等有效大劑量引起中毒用亞葉酸鈣(可提供四氫葉酸)解救§3.抗腫瘤抗生素來源：微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)作用機(jī)理：直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。分類：多肽類抗生素、蒽醌類抗生素多肽類:

1.放線菌素D用于治療腎母細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、何杰金氏病、惡性葡萄胎等

2.博來霉素又名：爭光霉素主要用于鱗狀上皮細(xì)胞癌、宮頸癌和腦癌

二.蒽醌類:

1.多柔比星又稱阿霉素是廣譜的抗腫瘤藥物，臨床用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤2.鹽酸米托蒽醌用于治療晚期乳