甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

甲狀腺激素及抗甲狀腺藥第1頁/共62頁人的甲狀腺重20-30g，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺。它位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相聯(lián)，呈“H”形。第2頁/共61頁第2頁/共62頁第3頁/共61頁第3頁/共62頁概述甲狀腺激素有哪些功能？分泌過多或分泌不足將對(duì)機(jī)體產(chǎn)生什麼影響？

甲狀腺激素是維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素。分泌過少可引起甲狀腺功能低下，需補(bǔ)充甲狀腺激素；分泌過多則引起甲狀腺功能亢進(jìn)，可用手術(shù)療法，也可用抗甲狀腺藥來暫時(shí)或長(zhǎng)期消除甲亢癥狀。第4頁/共61頁第4頁/共62頁治療：激素替代療法、左甲狀腺素第5頁/共61頁第5頁/共62頁Goiter第6頁/共61頁第6頁/共62頁治療：甲狀腺次全切除術(shù)、抗甲狀腺藥第7頁/共61頁第7頁/共62頁甲狀腺分泌的有生物活性的激素有:甲狀腺素（又名四碘甲狀腺原氨酸，T4）碘甲腺氨酸（三碘甲狀腺原氨酸，T3）它們是一組含碘的酪氨酸，以碘和酪氨酸為原料進(jìn)行合成。第8頁/共61頁第8頁/共62頁構(gòu)效關(guān)系

第9頁/共61頁第9頁/共62頁TH的合成、貯存、分泌及調(diào)節(jié)（一）合成1.碘攝?。貉褐械腎-被甲狀腺腺泡細(xì)胞膜上的碘泵主動(dòng)攝取。攝碘率是甲狀腺功能指標(biāo)之一。2.碘活化和酪氨酸碘化：I-在過氧化物酶作用下氧化成活性碘（I+），

I+與甲狀腺球蛋白(TG)中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。3.偶聯(lián)：MIT+DIT→T32DIT→T4

第10頁/共61頁第10頁/共62頁（二）貯存

T3、T4與TG結(jié)合并貯存于腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。（三）釋放

在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋放出T3、T4

入血，在外周脫碘酶的作用下，T4可轉(zhuǎn)化為T3。第11頁/共61頁第11頁/共62頁(四)調(diào)節(jié)

下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，順血流流入垂體前葉，TSH分泌增加，使血中T3、T4濃度升高。第12頁/共61頁第12頁/共62頁促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生、促進(jìn)T3及T4的合成和釋放甲狀腺功能受下丘腦-垂體前葉-甲狀腺軸調(diào)節(jié)第13頁/共61頁第13頁/共62頁TSH的作用

使甲狀腺攝碘能力增強(qiáng)促進(jìn)T3及T4的合成和釋放促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生

第14頁/共61頁第14頁/共62頁大腦皮質(zhì)下丘腦TRH腺垂體TSH促I-攝取、合成釋放T3、T4促腺體增生過氧化酶I+球蛋白酪氨酸（TG）}}T3T4耦聯(lián)I-I-MITDIT球蛋白（TG）蛋白水解酶T3T4負(fù)反饋硫脲類大量碘劑第15頁/共61頁第15頁/共62頁【體內(nèi)過程】口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率＞99%T3：作用快、強(qiáng)，維時(shí)較短(t1/2為2d)T4：作用慢、弱，維時(shí)長(zhǎng)(t1/2為5d)

可通過胎盤、進(jìn)入乳汁經(jīng)肝、腎代謝，腎排泄第一節(jié)甲狀腺激素第16頁/共61頁第16頁/共62頁【甲狀腺激素的生理、藥理作用】1.維持正常的生長(zhǎng)發(fā)育

適量甲狀腺激素能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育。

甲狀腺激素缺乏時(shí)：腦發(fā)育期間,甲狀腺功能不足，使神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘形成延緩，出現(xiàn)呆小癥成人出現(xiàn)黏液性水腫。第17頁/共61頁第17頁/共62頁第18頁/共61頁第18頁/共62頁2.促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱

促進(jìn)蛋白質(zhì)、糖、脂肪代謝，促進(jìn)物質(zhì)氧化，使耗氧量↑，基礎(chǔ)代謝率↑，產(chǎn)熱↑，甲亢時(shí)有怕熱、多汗等癥狀。甲狀腺功能亢進(jìn)患者的基礎(chǔ)代謝率可增高35%左右.第19頁/共61頁第19頁/共62頁3.提高交感-腎上腺系統(tǒng)的興奮性

提高機(jī)體組織對(duì)兒茶酚胺（CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表現(xiàn)為情緒激動(dòng)、神經(jīng)過敏、煩躁、失眠、心率加快、心輸出量增加、心臟耗氧量增加、血壓上升等癥狀。第20頁/共61頁第20頁/共62頁【作用機(jī)制】第21頁/共61頁第21頁/共62頁

【甲狀腺激素的臨床應(yīng)用】

主要用于甲狀腺功能低下的替代治療。

1.甲狀腺功能低下

①呆小病

盡早診治，發(fā)育仍可正常；若治療過晚，即使軀體能發(fā)育正常，智力仍然低下。應(yīng)以預(yù)防為主,孕婦需服用足量碘制劑。第22頁/共61頁第22頁/共62頁②黏液性水腫

劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長(zhǎng)短而定。小劑量開始，逐漸增加至足量，2-3w后如基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常，可逐漸減為維持量黏液性水腫昏迷者，應(yīng)靜脈注射大劑量T3，病人清醒后改用口服。第23頁/共61頁第23頁/共62頁

缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。

無明顯原因者，可給予適量甲狀腺素以補(bǔ)充內(nèi)源性

T3、T4的不足，并可抑制TSH的過多分泌，緩解腺體代償性增生腫大。

2.單純性甲狀腺腫第24頁/共61頁第24頁/共62頁3.T3抑制實(shí)驗(yàn)方法：先測(cè)定基礎(chǔ)攝碘率，然后口服T3（60-100

μg/d，連服6d）再測(cè)攝碘率。服用后，攝碘率比用藥前對(duì)照值下降50%以上者，為單純性甲狀腺腫；攝碘率下降小于50%者為甲亢。第25頁/共61頁第25頁/共62頁【甲狀腺激素的不良反應(yīng)】過量--甲亢癥狀表現(xiàn)為心悸、手震顫、多汗、失眠、消瘦等，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)心絞痛、心力衰竭、肌震顫或痙攣等。處理---停藥，用受體阻斷藥對(duì)抗。

第26頁/共61頁第26頁/共62頁

第二節(jié)抗甲狀腺藥甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢），是甲狀腺分泌的甲狀腺激素在體內(nèi)的量過多所造成的，此時(shí)不僅沒有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用，反而促使蛋白質(zhì)分解。主要表現(xiàn)為多食、消瘦、突眼、甲狀腺增大、基礎(chǔ)代謝率升高，同時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)興奮，易激動(dòng)、緊張、多汗、多語、心動(dòng)過速等。怕熱多汗多食消瘦心慌手抖眼突甲腫第27頁/共61頁第27頁/共62頁第28頁/共61頁第28頁/共62頁甲亢的手術(shù)治療第29頁/共61頁第29頁/共62頁抗甲狀腺藥是能干擾甲狀腺激素的合成與釋放，消除甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的藥物。目前常用的有：硫脲類碘及碘化物-受體阻斷藥放射性碘

甲亢的藥物治療第30頁/共61頁第30頁/共62頁一、硫脲類甲硫氧嘧啶硫氧嘧啶類:

甲硫氧嘧啶(MTU)：不良反應(yīng)較多，少用丙硫氧嘧啶PTU)：作用快而強(qiáng)咪唑類:

甲巰咪唑(thimazole，他巴唑)：作用慢而持久

卡比馬唑(carbimazole，甲亢平)：在體內(nèi)轉(zhuǎn)為他巴唑，作用更慢第31頁/共61頁第31頁/共62頁【藥理作用】

1.抑制甲狀腺激素的合成通過抑制甲狀腺過氧化物酶，使活化、碘化、藕聯(lián)過程受阻，減少甲狀腺激素的合成。對(duì)已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待體內(nèi)已合成的甲狀腺激素耗竭后才生效。用藥后期，由于甲狀腺激素減少，反饋性使TSH分泌增加，而致腺體增大充血，嚴(yán)重者出現(xiàn)壓迫癥狀。第32頁/共61頁第32頁/共62頁2.抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3

通過抑制5’-脫碘酶迅速控制血清中生物活性較高的T3水平，故在重癥甲亢、甲狀腺危象時(shí)，該藥可列為首選。3.免疫抑制作用（抑制甲狀腺刺激性免疫球蛋白的生成）

因甲亢發(fā)病機(jī)制與自身免疫反應(yīng)異常有關(guān)，故該作用對(duì)甲亢有一定的病因治療作用。

第33頁/共61頁第33頁/共62頁【作用特點(diǎn)】只影響甲狀腺激素的合成，不影響其釋放不影響已合成的甲狀腺激素的作用一般用后2-3w后癥狀改善，1-2個(gè)月才能消除癥狀。久用后致腺體增大、充血：因TSH反饋性。第34頁/共61頁第34頁/共62頁【體內(nèi)過程】1.硫氧嘧啶口服吸收迅速，服藥后2h血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度為80%，體內(nèi)分布廣，主要在肝臟內(nèi)代謝，t1/2為2h。2.硫脲類藥物能通過胎盤，妊娠婦女慎用；乳汁濃度也高，哺乳期婦女慎用。第35頁/共61頁第35頁/共62頁【臨床用途】

1.甲亢的內(nèi)科治療（最常用）

用于輕癥和不宜手術(shù)或放射性碘治療無效者。開始治療時(shí)劑量較大，當(dāng)甲狀腺大小恢復(fù)正常，基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí)，可改用維持量。療程1-2年，癥狀緩解效果明顯。第36頁/共61頁第36頁/共62頁目的：為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)中的并發(fā)癥及甲狀腺危象，術(shù)前先服用硫脲類藥物，使病人的甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。注意：須在手術(shù)前2周加服大劑量的碘劑，原因是硫脲類藥物的應(yīng)用，甲狀腺激素水平降低，反饋性增加TSH分泌，刺激甲狀腺組織代償性增生、充血，給手術(shù)帶來困難。碘劑使甲狀腺腺體縮小，質(zhì)地變硬，便于手術(shù)的進(jìn)行，減少出血。2.甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備第37頁/共61頁第37頁/共62頁第38頁/共61頁第38頁/共62頁第39頁/共61頁第39頁/共62頁3.甲狀腺危象的綜合治療：

由于感染、手術(shù)、外傷、情緒激動(dòng)等誘因，使甲狀腺激素突然大量釋放入血，使患者出現(xiàn)高燒、焦慮、煩躁不安、虛脫、心衰、肺水腫、水和電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡，稱為甲狀腺危象。首先消除誘因，然后給大劑量碘劑以抑制甲狀腺激素釋放，并立即應(yīng)用硫脲類（丙硫氧嘧啶）阻止甲狀腺激素合成，療程一般不超過一周。第40頁/共61頁第40頁/共62頁【不良反應(yīng)】發(fā)生率低

1.過敏反應(yīng)最常見，一般不需停藥即可消失。

2.消化道反應(yīng)厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉。

3.粒細(xì)胞缺乏癥為最嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般發(fā)生在治療后的2-3個(gè)月內(nèi)。應(yīng)定期查血象，老年人較易發(fā)生。

4.甲狀腺腫及甲狀腺功能減退第41頁/共61頁第41頁/共62頁二、碘與碘化物

不同劑量的碘化物對(duì)甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。1.小劑量碘促進(jìn)甲狀腺激素合成小劑量碘是合成甲狀腺激素的原料，促進(jìn)甲狀腺激素的合成，可預(yù)防單純性甲狀腺【藥理作用】（一）復(fù)方碘溶液、碘化鉀、碘化鈉第42頁/共61頁第42頁/共62頁抑制谷胱甘肽還原酶，減少GSH，使TG對(duì)蛋白水解酶不敏感，從而抑制TH釋放抑制過氧化物酶，減少甲狀腺激素合成抑制垂體分泌TSH，可使腺體縮小、變硬、血管網(wǎng)減少、充血減輕，有利于手術(shù)。2.大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用：第43頁/共61頁第43頁/共62頁3.大劑量連續(xù)應(yīng)用碘劑，促進(jìn)甲狀腺激素合成：

原因是大劑量連續(xù)應(yīng)用使碘的攝取受抑制，胞內(nèi)碘濃度下降，失去抑制激素合成的效應(yīng)。第44頁/共61頁第44頁/共62頁抗甲狀腺作用特點(diǎn)抗甲狀腺作用快而強(qiáng)，1-2d起效，10-15d達(dá)最大效應(yīng)。大劑量連續(xù)應(yīng)用碘劑，反而失去抑制甲狀腺激素合成的作用，故碘化物不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。第45頁/共61頁第45頁/共62頁【臨床應(yīng)用】

1.小劑量碘防治單純甲狀腺腫：

預(yù)防：碘鹽,在食鹽中加入1/105-104的碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。

第46頁/共61頁第46頁/共62頁食鹽碘量標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)

20mg/kg-60mg/kg→20mg/kg-30mg/kg第47頁/共61頁第47頁/共62頁2.大劑量碘用于：甲亢的術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前兩周用碘溶液。

目的：使腺體縮小變硬、血管減少，以糾正硫脲類所引起的甲狀腺組織增生、變軟和充血，便于進(jìn)行手術(shù)。第48頁/共61頁第48頁/共62頁第49頁/共61頁第49頁/共62頁3.甲狀腺危象的治療：

大劑量碘劑能抑制甲狀腺激素的釋放和合成。應(yīng)用復(fù)方碘溶液并在二周內(nèi)停用，需同時(shí)服用硫脲類藥物。第50頁/共61頁第50頁/共62頁【不良反應(yīng)】

1.一般反應(yīng)

2.過敏反應(yīng)

3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂第51頁/共61頁第51頁/共62頁三、β受體阻斷藥抗甲狀腺作用機(jī)理:1.阻斷β受體，改善甲亢的交感神經(jīng)興奮癥狀

2.抑制外周5’-脫碘酶，減少T4T3

臨床應(yīng)用:

1.甲亢的輔助治療：用于不宜用抗甲狀腺藥、不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。2.甲狀腺部分切除手術(shù)前的準(zhǔn)備用藥。普萘洛爾第52頁/共61頁第52頁/共62頁四、放射性碘（Na131I）【藥理作用】

Na131I被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線和γ射線。β射線約占99%，在組織內(nèi)的射程約2mm，其輻射作用局限于甲狀腺內(nèi)，使腺泡上皮破壞、萎縮、減少激素的分泌，而且損傷很少波及其他組織。故Na131I作用類似于手術(shù)部分切除甲狀腺，具有簡(jiǎn)便、安全有效的特點(diǎn)。γ射線占1%，可在體外測(cè)得，用作甲狀腺攝碘功能測(cè)定。第53頁/共61頁第53頁/共62頁【臨床應(yīng)用】

甲亢的治療：適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏的甲亢者。由于兒童甲狀腺組織處于生長(zhǎng)期，對(duì)輻射較敏感；卵巢也是碘濃集之處，放射性碘可能對(duì)遺傳產(chǎn)生影響，20歲以下的病人，妊娠或哺乳的婦女及白細(xì)胞低下者不宜使用。第54頁/共61頁第54頁/共62頁【不良反應(yīng)】用量過大可引起甲狀腺功能低下，一旦發(fā)生應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺激素。第55頁/共61頁第55頁/共62頁本章要點(diǎn)甲狀腺激素是維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必需的激素。分泌過少引起甲狀腺功能低下，需補(bǔ)充甲狀腺激素；分泌過多引起甲狀腺功能亢進(jìn)，可用抗甲狀腺藥來治療。常用的抗甲狀腺藥包括硫脲類、碘及碘化物、β受體阻斷藥和放射性碘。硫脲類通過抑制過氧化物酶而減少甲狀腺激素的合成，主要用于甲亢的內(nèi)科治療，還可與大劑量碘劑合用于甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備和甲狀腺危象的治療。大劑量碘劑通過抑制蛋白水解酶而抑制甲狀腺激素的釋放，主要用于甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備第56頁/共61頁第56頁/共62頁自測(cè)題1.碘化物不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療的原因