肝病基本藥的對策重慶治療肝病醫(yī)院講訴

肝病基本藥的對策重慶治療肝病醫(yī)院講訴第1頁/共72頁肝病基本藥的對策重慶治療肝病醫(yī)院第2頁/共72頁內(nèi)容提要一、基本藥物的概念及理解二、肝病基本藥物的種類及特點三、合理應用基本藥物治療慢性肝病四、臨床實踐體會第3頁/共72頁慢性肝病是社區(qū)和農(nóng)村的常見慢性病之一；主要包括慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病和肝硬化；對這些慢性肝病的治療，除了慢性乙肝、丙肝有抗病毒治療指征的以外，主要依靠保肝治療；現(xiàn)有基本藥物基本能滿足保肝治療需要。第4頁/共72頁

基本藥物的概念及理解第5頁/共72頁“基本藥物”的概念，由世界衛(wèi)生組織于1977年提出指的是能夠滿足基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜、保證供應、基層能夠配備、國民能夠公平獲得的藥品，主要特征是安全、必需、有效、價廉各國公共醫(yī)療保障體系都不可能為民眾的所有藥物開支付賬，因此對所有上市的藥品進行適當?shù)腻噙x，編制出基本藥物目錄。目前，全世界約有160個國家和地區(qū)擁有正式的基本藥物目錄。第6頁/共72頁藥價高漲以及醫(yī)療保障的不完善，使得中國居民“看病貴”問題突出。中國于2009年開始新一輪的醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革，其中實施國家基本藥物制度是深化醫(yī)改的五項重點工作之一。中國基本藥物則是適應中國基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜，價格合理，能夠保障供應，公眾可公平獲得的藥品。是國家針對主要影響人群健康的疾病問題，在所有已上市的同類藥品中，由專家利用科學方法優(yōu)化選擇出的、最具安全有效性、成本效益最佳的藥品?！钡?頁/共72頁根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)、藥物經(jīng)濟學的評價和藥品不良反應監(jiān)測等安全性信息，從眾多藥品中優(yōu)選出同類藥物中安全有效且效益與風險、效果與成本綜合評價最好的藥物，作為基本藥物。在國際上有專家將基本藥物稱為“最優(yōu)的藥品”

目前我國已經(jīng)上市的藥品超過1．6萬種，此次基本藥物目錄共挑選出了307種。第8頁/共72頁肝病上市藥品有近300種，包括西藥120種，中成藥160余種，列入首批國家基本藥物目錄的肝病輔助藥物4種。包含了保肝治療的二個主要方面的藥物，即降低轉(zhuǎn)氨酶的聯(lián)苯雙酯和護肝片，改善黃疸的熊去氧膽酸和茵枝黃。浙江省又增補了用于降低轉(zhuǎn)氨酶的甘草酸二銨和用于改善黃疸的門冬氨酸鉀鎂。第9頁/共72頁這些降低轉(zhuǎn)氨酶和改善黃疸的藥物，都是肝病臨床上最常用的藥物，確是安全有效、又相對廉價的好藥。事實上，在早年治療肝病中，包括88年甲肝大流行時，我們都是應用這些基本藥物解決了大問題。近年來，“保肝”藥物“新”品種大量上市，價格也一個比一個貴，但并沒有大的突破。第10頁/共72頁真正有所突破是慢性乙肝和丙肝的抗病毒治療藥物，但大都是進口的，療效也不夠理想；鑒于慢性乙肝、丙肝的抗病毒治療有著嚴格的用藥指征，必須在有較豐富經(jīng)驗的?？漆t(yī)師指導下才能合理應用；在目前，社區(qū)和基層醫(yī)生還只能與?？漆t(yī)生配合進行規(guī)范的抗病毒治療；適合抗病毒治療的慢性肝病畢竟只是少數(shù).第11頁/共72頁隨著社會的發(fā)展和人民生活方式的變化，酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病將逐步增加并可能取代慢性乙肝、丙肝，成為主要的慢性肝病。因此，作為社區(qū)和基層醫(yī)生，在防治慢性肝病這一常見多發(fā)病中能夠大有作為，合理應用現(xiàn)有肝病基本藥物，可以滿足基本治療需要。不論是醫(yī)生還是患者，都需要對藥品有正確的認識。質(zhì)量合格、對癥、治病的藥就是好藥，不是價格越高藥品越好。另外，從某種意義上說，越是新上市藥品，用藥的風險可能越大。第12頁/共72頁

肝病基本藥物的種類及特點第13頁/共72頁1、降肝酶藥物:聯(lián)苯雙酯護肝片甘草酸二銨第14頁/共72頁聯(lián)苯雙酯我國1974年創(chuàng)制是合成五味子素時中間體。第15頁/共72頁[藥理及療效]

藥理實驗證明，小鼠口服本品能減輕因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT升高。

臨床研究和應用表明，其近期降A(chǔ)LT作用肯定，服藥1個月后呈大幅度降酶，隨療程延長而逐漸提高。ALT復常率達80％－85％。其遠期療效較差。半年內(nèi)反跳者占53.8，但反跳者再服本品ALT仍可下降，甚至恢復正常。合用肌苷，可減少本品的肝酶反跳現(xiàn)象。第16頁/共72頁[適應證及用法]適用于各種慢性肝病、且長期血清ALT升高者。成人：

滴丸劑（1.5mg）：一次5?！?0粒，一月3次，一日3次，連服3個月；片劑（25mg）：一次25～50mg，連服3個月。兒童：一次0.5mg，一日3次，連服3～6個月。第17頁/共72頁[不良反應及禁忌證]：不良反應輕微，可有口干，輕度惡心，偶見皮疹。個別患者可出現(xiàn)黃疸及病情惡化，應停藥。肝硬化患者，以及妊娠期及哺乳期婦女不宜用。老年患者及有黃疸的慢性肝炎患者要慎用。第18頁/共72頁[點評]

本品為快速降肝酶藥，降酶快，幅度大，有立竿見影的降肝酶效果；與其他眾多降肝酶藥有很好的療效/價格比；缺點是停藥后反跳率高，故需用足療程，減量停藥。第19頁/共72頁護肝片（中成藥）

由柴胡、茵陳、板蘭根、五味子、豬膽粉、綠豆組成。第20頁/共72頁

[藥理及療效]：疏肝理氣，健脾消食。具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用

[適應證及用法]：用于慢性肝炎及早期肝硬化等?？诜淮?片，一日3次。

[不良反應及禁忌證]：尚缺少相關(guān)資料。

第21頁/共72頁[點評]：本品包含多味中藥，協(xié)同發(fā)揮作用，故同時具有降肝酶、改善黃疸及可能升高白蛋白；因其中五味子素有效成分較高，故臨床上觀察到的還以降肝酶為主；鑒于停藥過早易反跳，故除需用足療程，并逐漸減量停藥。

第22頁/共72頁甘草酸二銨(DiammoniumGlycyrrhizinate)

系從甘草中分離、篩選出的體甘草酸二銨鹽。第23頁/共72頁[藥理及療效]藥理實驗證明，能減輕四氯化碳引起的肝損傷和血清ALT升高。還具有抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流、及免疫調(diào)節(jié)的作用。臨床研究和觀察表明，受治患者升高的血清ALT復常率達70～80％，且下降速度較快。第24頁/共72頁[適應證及用法]：用于伴有ALT升高的慢性肝炎。常用30mL（150mg）加入5％～10％葡萄糖液250mL緩慢靜滴，每日1次。第25頁/共72頁[不良反應及禁忌證]：少數(shù)患者可有血壓升高、頭昏、頭痛、上腹部不適、腹脹、下肢浮腫、皮疹和發(fā)熱等。有嚴重低血鉀癥、高血鈉癥、心、腎功能不全和中、重度高血壓者忌用。妊娠婦女、新生兒和嬰幼兒不宜使用。第26頁/共72頁[點評]：具有良好的降肝酶作用?？捎糜诳诜蹈蚊杆幆熜芳鸦虿∏檩^重、口服藥物困難患者治療。需注意監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉濃度，如出現(xiàn)高血壓、鈉潴留和低血鉀，應減量或停藥。第27頁/共72頁2、改善黃疸藥物

茵枝黃顆粒熊去氧膽酸(UDCA)門冬氨酸鉀鎂第28頁/共72頁

茵枝黃顆粒由茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花四味中藥（提取物）組成的中成藥。第29頁/共72頁[藥理及療效]：實驗研究證明，對中毒性肝損傷具有良好防治作用，保護肝細胞，降A(chǔ)LT，并可促使膽汁分泌，有明顯利膽作用。臨床觀察表明，對各型黃疸型肝炎的膽紅素下降與治療前比較均有顯著差異，尤其以急性黃疸型肝炎療效最顯著。第30頁/共72頁[適應證及用法]：用于伴有黃疸的急性、慢性病毒性肝炎，屬于濕熱邪毒內(nèi)蘊證者。一次2袋（每袋3g），一日3次，一個月為一療程[不良反應及禁忌證]：尚缺少相關(guān)資料。第31頁/共72頁[點評]：本品是口服制劑，與注射液比較，具有同樣較好的退黃效果。但服用方便，又相對安全。臨床上可替代注射液用于更多肝病患者改善黃疸，以避免注射液可能發(fā)生的不良反應。第32頁/共72頁熊去氧膽酸(UDCA)

第33頁/共72頁[藥理及療效]：增加膽汁酸分泌，并導致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，發(fā)揮利膽退黃作用。具有對細胞膜的保護作用和免疫調(diào)節(jié)作用。降低人膽汁中膽固醇及膽固醇酯的濃度和膽固醇的飽和指數(shù)，從而有利于膽固醇結(jié)石溶解。第34頁/共72頁[適應證]：各類膽汁淤積性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽固醇結(jié)石膽汁缺乏性脂肪瀉。用法：成人每日8～15mg/公斤體重，分3次口服。第35頁/共72頁不良反應主要為腹瀉，發(fā)生率約2％偶見便秘、過敏、頭痛、頭昏、胰腺炎和心動過緩等。禁忌證膽道完全梗阻及嚴重肝功能減退者忌用。第36頁/共72頁[點評]：本品對慢性肝病的治療作用日益受到重視，尤其對伴有膽汁淤積者已成為首選藥物。深入研究揭示了本品更多作用，確立了它在慢性肝病伴膽汁淤積癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽菅炎的主要療法地位。國產(chǎn)熊去氧膽酸質(zhì)量有待提高，進口產(chǎn)品（優(yōu)思弗）價格太高。第37頁/共72頁門冬氨酸鉀鎂（注射液）門冬氨酸鉀鹽與鎂鹽的混合物。第38頁/共72頁[藥理及療效]：門冬氨酸鉀鎂具有降低血清膽紅素的作用。參與細胞代謝，有助維持和改善肝功能；國外自60年代起用于治療各型肝炎；國內(nèi)70年代起先后用于治療心律失常，心功能不全，急、慢性肝炎，高膽紅素血癥，取得較好療效，目前仍廣泛應用，具有實用價值。第39頁/共72頁[適應證及用法]：主要用于伴有高膽紅素血癥的病毒性肝炎和其他急、慢性肝病。也用于低血鉀癥、心律失常和冠心病的輔助治療。成人劑量為10～20mL，加入5％或10％葡萄糖溶液250～500mL內(nèi)緩慢靜滴，每日1次；重度黃疸患者每日可用2次。兒童劑量酌減。第40頁/共72頁[不良反應及禁忌證]：靜滴過快可引起惡心、嘔吐、面部潮紅、血菅性疼痛、血壓下降；腎功能不全及高血鉀癥患者禁用；房室傳導阻滯者慎用。第41頁/共72頁[點評]：在1988年甲肝大流行中，本品治療較重的急性黃疸型肝炎取得明顯療效，較輕病例口服也同樣有效；是目前治療急、慢性肝病西藥中有效改善黃疸的相對廉價藥物。第42頁/共72頁

合理應用基本藥物

治療慢性肝病第43頁/共72頁1、慢性乙型肝炎臨床上分為以下二種：HBeAg陽性慢性乙型肝炎

血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎

血清HBsAg和HBVDNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

根據(jù)生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度.

第44頁/共72頁治療總體目標最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。第45頁/共72頁按《指南》要求，規(guī)范抗病毒治療規(guī)范指征：HBeAg或（和）HBVDNA陽性（＞104）；ALT升高（＞2ｘULN）或肝組織有明顯炎癥壞死．規(guī)范藥物：普通遍干擾素、聚乙二醇干擾素；拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定；規(guī)范監(jiān)測規(guī)范療程：HBeAg陽性慢性乙肝至少2年；HBeAg陰性慢性乙肝至少2年半第46頁/共72頁“保肝治療”對抗病毒治療初期，ALT過高（尤其10倍以上）或伴有黃疸患者，以及不適合或缺乏條件進行抗病毒治療患者，可酌用降肝酶或（和）改善黃疸的藥物降肝酶藥物，一般可首選護肝片，如療效欠佳或ALT過高，可選用聯(lián)笨雙酯，口服有困難者可選用甘草酸二銨靜滴改善黃疸可用熊去氧膽酸或（和）茵枝黃顆粒，口服有困難或黃疸較深患者，可改用或合用門冬氨酸鉀鎂靜滴。第47頁/共72頁2、慢性丙型肝炎診斷依據(jù)：僅憑抗HCV陽性不要輕易作出診斷，必須同時HCVRNA陽性方可明確診斷。治療：目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。

干擾素(IFN)α是抗HCV的有效藥物，《指南》推薦干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療。但需在感染、肝病或消化?？谱≡褐委煹?8頁/共72頁3、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

是指排除過量飲酒和其他明確的損肝因素，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征。包括：單純性脂肪肝（simplefattyliver,SFL），非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）脂肪性肝硬化。第49頁/共72頁診斷依據(jù)：（1）每周飲酒中含乙醇量140g（女性70g/周）；（2）排除藥物、毒物、感染或其他可識別的外源因素導致的脂肪肝；（3）肝臟影象學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；（4）無其他原因可解釋的肝酶持續(xù)異常；（5）肝活檢提示脂肪性肝??；（6）存在體重增長過速、內(nèi)臟性肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓病等危險因素。第50頁/共72頁治療：養(yǎng)成健康的生活方式是防、治NAFLD的關(guān)鍵。藥物主要治療是針對肥胖癥、糖脂代謝紊亂和高血壓藥物輔助治療可用熊去氧膽酸和聯(lián)笨雙酯。有條件者可加用多烯磷酸酯單堿、VitE等。第51頁/共72頁4、酒精性肝病(ALD)

初期通常表現(xiàn)為脂肪肝；進而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化；嚴重酗酒時可誘發(fā)廣泛性肝細胞壞死甚至肝功能衰竭。ALD患者通常有5年以上飲酒史，折合乙醇量每天40g（女性每天20g）；或最近2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量每天80g。AST/ALT之比大于2。第52頁/共72頁治療：（1）戒酒；（2）營養(yǎng)支持治療，宜給予富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和維生素B族，高熱量的低脂飲食；（3）保肝治療可用護肝片降肝酶，如療效欠佳或ALT較高（如300單位），可選用聯(lián)笨雙酯；口服有困難患者可用甘草酸二銨靜滴。伴有黃疸患者可加用熊去氧膽酸。有條件患者，也可加用多烯磷酸酯膽堿（非基本藥物，醫(yī)保范圍）。第53頁/共72頁5、藥物性肝病診斷:主要依靠臨床詳細的病史和認真的分析以及邏輯推理：明確的用藥史（先用藥后發(fā)?。?，肝細胞損害和（或）膽汁郁積的生化特征，停藥后肝損害減輕（但膽汁淤積可能恢復較慢）；排除其他病因；必要時肝活檢以助診斷。第54頁/共72頁治療：養(yǎng)成健康的生活方式是防、治NAFLD的關(guān)鍵。藥物主要治療是針對肥胖癥、糖脂代謝紊亂和高血壓。藥物輔助治療可用熊去氧膽酸和聯(lián)笨雙酯。有條件者可加用多烯磷酸酯單堿、VitE等。第55頁/共72頁6、肝硬化臨床上分為肝硬化代償期和失代償期。代償期可以沒有明顯癥狀或僅表現(xiàn)為一些非特異性癥狀，如乏力、腹脹、腹瀉、消瘦及低熱等。一旦出現(xiàn)腹水或血清白蛋白35g、膽紅素＞35mol/L凝血酶原活動度＜60％等明顯肝功能減退征象，則表示進入失代償期，預后很差。晚期出現(xiàn)肝衰竭、門脈高壓和多種嚴重并發(fā)癥，如上消化道出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征和原發(fā)性肝癌，預后極差。第56頁/共72頁治療：（1）針對病因積極治療原發(fā)病，如乙肝肝硬化代償期患者，要及早給予拉米夫定等核苷類似物抗病毒治療，多可能避免進入失代償期。（2）發(fā)揮中藥優(yōu)勢，積極抗纖維化治療，可用丹參滴丸，或中醫(yī)辨證施治，有條件用扶正化瘀膠囊（非基本藥物，醫(yī)保藥）,可能促進或加快早期肝硬化逆轉(zhuǎn)。第57頁/共72頁（3）失代償期肝硬化患者要及時轉(zhuǎn)上級醫(yī)院?？谱≡褐委?。如出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，應在積極救治的同時，盡早轉(zhuǎn)上級醫(yī)院搶救。病情穩(wěn)定后，可在?？漆t(yī)生指導下繼續(xù)鞏固治療。腹水患者常用螺內(nèi)酯和呋塞咪，劑量按病情逐漸調(diào)整，但一定要保持100mg：40mg的比例，最大劑量不能超過螺內(nèi)酯每日400mg，呋塞咪每日160mg。第58頁/共72頁

臨床實踐體會第59頁/共72頁1、慢性肝病期待關(guān)注乙肝是全球性嚴重的健康問題，在我國，更是第一大病，也是肝癌的第一主因，還是“乙肝岐視”的重災區(qū)。酒精性肝病巳成為第二大肝病，其發(fā)病率現(xiàn)仍呈增長趨勢，且有年輕化和女性化傾向；第60頁/共72頁藥物性肝病，多因濫用藥物，特別是某些潛在損肝的中草藥，近年發(fā)病明顯增多。這些慢性肝病的危害絕不低于高血壓、糖尿病等，但重視程度距離很遠。為此應把慢性肝病防治列為社區(qū)慢性病防治重點之一，加大宣傳力度，落實防治措施。第61頁/共72頁2、慢性肝病可防可治乙肝應是其中最難治的，但從實施以抗病毒是關(guān)鍵的策略以來，至少已有數(shù)以幾百萬患者獲得病情控制、穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)，甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)，肝癌發(fā)病率同步下降。乙肝疫苗計劃免疫，已使我國乙肝病毒攜帶者減少了3000萬，摘掉了“高流行區(qū)”的帽子。第62頁/共72頁酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病，只要注重健康的生活方式，易防易治；藥物性肝病，更在于提高警惕，合理用藥。第63頁/共72頁3、貫徹《指南》規(guī)范診治由于社會上的“乙肝岐視”、某些醫(yī)療單位利益驅(qū)動和藥廠通過專家的誤導等多種因素，乙肝治療長期處于混亂局面。2005年底我國首部《慢性乙型肝炎防治指南》頒布以來雖有效推進了規(guī)范化治療，但仍未根本扭轉(zhuǎn)。第64頁/共72頁慢性HBV感染者中3/4是暫不宜（或不必）抗病毒治療的攜帶者，但仍被眾多不正規(guī)醫(yī)療單位在進行所謂“陽轉(zhuǎn)陰治療”，勞民傷財；較多專業(yè)醫(yī)務人員不認真學習和貫徹《指南