乳腺癌的診治現(xiàn)狀

乳腺癌的診治現(xiàn)狀第一頁，共53頁。

乳腺癌是女性中常見的惡性腫瘤，全球每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于乳腺癌。我國雖屬乳腺癌低發(fā)地區(qū)，但隨著生活水平的提高和家庭人口的簡單化，近幾年有明顯上升的趨勢。

第二頁，共53頁。

流行特點

地區(qū)性

全球范圍，北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，亞、非及拉美地區(qū)是發(fā)病率較低的地區(qū)。在國內，沿海大城市的發(fā)病率及死亡率高于內陸地區(qū)。

第三頁，共53頁。人群分布

本病的絕大多數是女性，男性乳腺癌僅占乳腺癌的1％左右。

年齡分布

30歲內少見，45－50歲的發(fā)病率較高，絕經后發(fā)病率繼續(xù)上升，到70歲達到最高峰。

第四頁，共53頁。

病因因素

1.初潮年齡

2.絕經年齡

3.周期間隔

4.初產年齡

5.哺乳

第五頁，共53頁。

家族聚集性

家屬一級親屬中有乳腺癌者，其發(fā)生乳腺癌的危險性較正常人群高2～3倍，危險性又與家屬成員中乳腺癌發(fā)生年齡及是否患雙側乳腺癌有關。

第六頁，共53頁。乳腺癌患者易感基因

BRCA1和BRCA2

調節(jié)細胞生長、分化

顯性相關突變頻率0.33%,(5%)

與25%乳腺癌患者聯(lián)鎖

女性BRCA1突變攜帶者:

87%終身危險度:

20%,40歲;51%,50歲;87%,70歲

第七頁，共53頁。乳腺良性疾病

尚無證據證明，乳腺良性病變是癌前病變，良性病變中乳腺癌發(fā)病率高可能因良性病變增加致癌物質的易感性；也可能二者有共同的危險因素。

Kodlin報告2900例病理證實的腺纖維瘤的婦女，隨訪發(fā)現(xiàn)患乳腺癌的危險性增加6倍。第八頁，共53頁。激素替代療法美國絕經期婦女約20％應用激素替代療法。2001年的總費用為20.75億美金。美國國立癌癥研究所（NCI）對46355名絕經后的婦女進行了跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：應用雌激素替代治療的前幾年患乳癌的危險性每年增加1％，雌孕激素聯(lián)合應用的危險率為8％，治療3年后其患乳癌的危險率將達24％以上。第九頁，共53頁。飲食及肥胖

乳腺癌的發(fā)病率及死亡率與人均消耗脂肪量有較強的相關?？赡芘c脂肪組織分泌的雄烯二酮轉變?yōu)榇仆嘘P。

第十頁，共53頁。乳腺癌的診斷手段普查和自查影像學生物學病理學第十一頁，共53頁。普查和自查1960年NewYork乳癌普查小組對30000名正常婦女進行了乳腺鉬靶X片普查，并持續(xù)10年隨訪，結果：

>50歲組死亡率下降了30％，轉移率減少了1/3（比正常人群早診斷2年）。<50歲組無統(tǒng)計學意義。高道利等96年報道：對30萬上海紡織系統(tǒng)婦女進行乳腺自查的隨機研究，也顯示50歲以上人群的干預組早期乳癌的檢出率明顯高于對照組。2001年《加拿大醫(yī)學會會報》報告了加拿大研究人員對7項有關乳腺自查的國際性研究結果進行評估，并沒有發(fā)現(xiàn)乳腺自查的明顯好處。第十二頁，共53頁。影像學檢查鉬靶X片B超MRIPETECT第十三頁，共53頁。右乳浸潤性導管癌有大量鈣化第十四頁，共53頁。乳腺癌生物學檢測

腫瘤標志物定義:腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞合成釋放或宿主對癌細胞反應性物質。兩類:1、腫瘤所產生特異性物質，特異性標志物。2、組織類型相似而性質不同的腫瘤發(fā)生時，含量有較大的變化，稱腫瘤輔助標志物。理想的腫瘤標志物(TM)：特異性強、敏感性好第十五頁，共53頁。

乳腺癌常用生物學指標

Cathepsin-DCA15-3CerbB-2ERPR

第十六頁，共53頁。三、乳腺癌檢測發(fā)展趨勢

(一)基因芯片技術篩選新的診斷基因

GeneChip：巨大數量寡核苷酸探針或

cDNA探針固定在一塊面積

很小的基板上組成一個高

密、二維陣列(array)所得

第十七頁，共53頁。病理學檢查

空心針穿刺活檢敏感度80％～90％，腫瘤越大，敏感度越高，>2.5cm者效果更理想。第十八頁，共53頁。術中冰凍診斷

準確性高，幾乎無假陽性，可觀察腫瘤邊緣，最困難是乳頭狀增生病變鑒別。1cm以上腫瘤可做冰凍，<1cm者盡量做石蠟診斷，以免破壞標本。第十九頁，共53頁。石蠟包埋組織學檢查組織學類型分級有否血管、淋巴管侵犯非浸潤癌的比例每組淋巴結清除及陽性數包膜是否受侵激素受體情況第二十頁，共53頁。乳腺癌的治療第二十一頁，共53頁。乳腺癌是一種以局部表現(xiàn)為主的全身系統(tǒng)性疾病受體內多種因素的影響其治療應包括全身和局部兩部分局部治療的過分擴大并不能進一步改善治療效果第二十二頁，共53頁。目前的對策合理使用綜合治療方法在保證現(xiàn)有治療效果前提下盡可能減少創(chuàng)傷盡可能實施個體化方案創(chuàng)造生理、心理雙重康復的條件第二十三頁，共53頁。外科治療20世紀初期出現(xiàn)了增加清掃內乳淋巴結的擴大根治術50年代由于對乳腺癌認識的改變出現(xiàn)了改良根治術70年代后放療和化療的長足進步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手術進入臨床90年代又引進前哨淋巴結活檢概念第二十四頁，共53頁。保乳治療適應癥：腫瘤<3cm非乳暈區(qū)DCIS<50%腫瘤/乳房體積膠原病治療方式：腫瘤局部切除＋規(guī)范腋窩淋巴結清掃＋術后放療化療內分泌治療第二十五頁，共53頁。前哨淋巴結活檢概念：原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結轉移所必經的第一個淋巴結方法：對臨床腋窩淋巴結陰性可手術的病人，使用標有同位素或染料的示蹤劑檢測前哨淋巴結目的：預測腋窩淋巴結有否癌轉移，減少淋巴結的清掃數目準確率：95～98％第二十六頁，共53頁。乳腺癌放射治療適應癥：保乳病人淋巴結轉移>T2部位：鎖骨上區(qū)內乳淋巴結乳房胸壁第二十七頁，共53頁。絕經前高危(N+)根治術后化療

＋放療意義

1982-1989(stageII-III)1708例丹麥Overgaard.M

CMF(8療程)+放療CMF9療程852例856例局部復發(fā)(轉移)75(9%)277(32%)單純轉移287(34%)219(26%)單純局部復發(fā)44(5%)221(26%)P<0.001

N.Eng.J.Med.1997Oct.337:949

第二十八頁，共53頁。絕經后高危(N+)根治術后激素治療

＋放療意義

丹麥OvergaadLancet1999,353:1641首次復發(fā)部位總計三苯氧胺+放療三苯氧胺

1375686689單純遠轉438(32%)269(39%)169(25%)局部復發(fā)233(17%)30(4%)203(29%)局部+遠轉61(4%)22(3%)39(6%)總復發(fā)率732(53%)321(47%)411(60%)10年總生存率(45%)(36%)P<0.0310年無瘤生存率(36%)(24%)

第二十九頁，共53頁。乳腺癌化療治療

化療的基礎理論：乳腺癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，易早期出現(xiàn)轉移。目的：減低遠處轉移率適應癥：>1cm腫瘤方式：新輔助

輔助姑息第三十頁，共53頁。乳腺癌化療的進展1970s在蒽環(huán)類應用前CMF、CMFVP1980s蒽環(huán)類AC、FAC、FEC序貫或交替使用1990s紫杉醇類AT、TP2000s生物反應調解劑單用或與化療聯(lián)合第三十一頁，共53頁。術前誘導化療降期：通過術前誘導化療使局部腫瘤縮小增加了保乳手術的比例。Bonadonna對165例>3cm的病人進行術前3～4周期化療，RR70％，81％實施了保乳手術。腋窩淋巴結轉陰：NSABP試驗顯示術前化療組病人的腋窩淋巴結病理陰性得比例比接受輔助化療組高37％。M.D.Anderson的研究也證明23％的局部進展期病人的腋窩淋巴結在4周期以阿霉素為主的方案化療后轉為病理陰性。體內藥敏：通過腫瘤縮小情況知道方案的制定減低遠處轉移：消除體內的微小轉移灶，減低遠處轉移率。第三十二頁，共53頁。輔助化療除預后極好：DCIS，T<1cm、淋巴結陰性、組織學分級I級T>1cm術后化療都受益常用化療方案CMF、FEC、TP、NEP含蒽環(huán)類方案優(yōu)于CMF含紫杉醇的方案優(yōu)勢仍未得到共識（晚期病人優(yōu)勢）化療＋Herceptin的療效優(yōu)于單純化療大劑量化療的降溫第三十三頁，共53頁。HerceptinHER2在乳癌的發(fā)生、發(fā)展、治療和預后方面都起重要作用位于染色體17q21，編碼185kDa的跨膜蛋白15～25％病人HER2基因擴增（高表達）HER2高表達病人預后差：中位生存期高表達組3年；正常表達組6～7年HER2高表達病人的分化程度差、內分泌治療不敏感。但對阿霉素敏感。HER2高表達病人可能對紫杉醇類也相對敏感。第三十四頁，共53頁。Herceptin人源Anti－HER2抗體（5％鼠源）單藥有效率15～20％應避免與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合（心臟毒性）與化療聯(lián)合效果良好－協(xié)調作用：鉑類、多西紫杉醇、諾維本－迭加作用：阿霉素、紫杉醇－拮抗作用：5－FUTaxotere＋Herceptin治療MBC有效率45～65％主要毒副反應：心臟毒性、一過性發(fā)熱、肌肉酸痛、惡心。第三十五頁，共53頁。乳腺癌內分泌治療第三十六頁，共53頁。內分泌治療的分類非藥物治療：手術切除卵巢、腎上腺、垂體

放療照射雙側卵巢藥物治療：競爭性治療添加性治療抑制性治療第三十七頁，共53頁。乳腺癌內分泌治療的依據激素依賴性腫瘤：正常乳腺發(fā)育需要雌、孕、雄性激素的協(xié)調作用。乳腺發(fā)生癌變后可保留部分或全部激素受體功能，影響腫瘤細胞的生長繁殖。促進乳癌細胞生長的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有將E1轉化成E2的酶系統(tǒng)，使病人的E2水平異常增高。內分泌治療的目的就是要降低或消除體內雌激素水平。

第三十八頁，共53頁。激素類藥物的作用垂體卵巢腫瘤雄肝臟、肌肉雌激素激(腎上腺)脂肪芳香化酶素受體腫瘤細胞GnRH類似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制劑（肝還原酶）

第三十九頁，共53頁。LH－RH類似物與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使雌激素水平降低。適應證：絕經前或圍絕經期的病人有效率：絕經前32％～50％（ER＋病人療效較好）絕經后<10％，不如其它內分泌藥物第四十頁，共53頁?？勾萍に厮幬锶窖醢罚═amoxifen）

與雌二醇競爭受體形成的Tam－受體復合物可以降低癌細胞的活性作用，使腫瘤細胞停滯于G1期，減少S期比例。適應證：ER陽性的病人ER陽性的病人有效率50～70％ER陰性的病人有效率5～10％副作用：血栓形成約3％

子宮內膜癌約0.5％短時間惡心和潮熱，一過性血小板減少第四十一頁，共53頁。TAM治療早期乳癌的前瞻性研究

TheLancet1998;351:1451-67EBCTCG總結29892名病人的治療后隨訪10年結果表明：早期乳腺癌病人輔加三苯氧胺治療后，無病生存時間及總存活時間都延長；無論腫瘤體積如何，都可提高存活率、減少局部復發(fā)。用三苯氧胺治療2年以上，則乳腺癌的復發(fā)年危險度下降38％，總死亡年危險度降低17％。同時降低了對側乳癌的發(fā)生。

第四十二頁，共53頁。TAM治療早期乳癌的前瞻性研究

TheLancet1998;351:1451-67EBCTCG絕經后及受體陽性病人更為受益，用藥1，2，5年，其復發(fā)危險性降低的比例分別為21％、28％和50％（P<0,00001）因此，推薦TAM的最佳給藥時間為5年第四十三頁，共53頁。芳香化酶抑制劑1芳香化酶：是細胞色素P－450酶的一種，是絕經后婦女體內出產生雌激素的關鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉化成雌二醇和雌酮。絕經后婦女的雌激素70％以上來自腎上腺產生的雄激素前體經芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制劑能阻斷95～98％的芳香化酶活性，從而降低體內雌激素水平。其降低水平與作腎上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制劑又稱“藥物腎上腺切除”。第四十四頁，共53頁。芳香化酶抑制劑藥物：氨魯米特（Aminnoglutethimide）蘭他龍（Lentalon）來曲唑（LetrozoleFemara）瑞寧得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）適應證：絕經后病人有效率