解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學(xué)

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥物化學(xué)第1頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月背景介紹

解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyreticanalgesics）系指既能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類(lèi)藥物，其中多數(shù)兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）多有解熱、鎮(zhèn)痛作用，無(wú)甾類(lèi)藥物的副作用，在臨床上主要側(cè)重于抗炎、抗風(fēng)濕。第2頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月炎癥的起因第3頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第4頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COX-1：原生型酶，功能是合成PG來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，保護(hù)腎功能，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。環(huán)氧化酶COX-2：誘導(dǎo)型酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第5頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥用于降溫人體的適宜體溫約37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治標(biāo)不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；用于鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制COX抑制劑阿片受體激動(dòng)藥適應(yīng)證牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用胃腸道刺激耐受性和成癮性第6頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯丙嗪阿司匹林藥物類(lèi)別抗精神病藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱機(jī)制抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PG的合成和釋放

導(dǎo)致失靈導(dǎo)致調(diào)定點(diǎn)上移特點(diǎn)

1．環(huán)境溫度低——降溫只降發(fā)熱體溫

1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著不降正常體溫

2）可降發(fā)熱、正常體溫

2．高溫環(huán)境——升溫用途

人工冬眠療法（降溫）發(fā)熱第7頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1水楊酸類(lèi)2苯胺類(lèi)3吡唑酮類(lèi)副作用低解熱鎮(zhèn)痛無(wú)消炎作用副作用大按結(jié)構(gòu)分類(lèi)第8頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸類(lèi)發(fā)現(xiàn)-早期歷史公元前15世紀(jì)，希波克拉底描述咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛1838年，水楊酸首次從植物中提取出來(lái)希波克拉底第9頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-水楊酸1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用，胃腸刺激大1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1853年，乙酰水楊酸被合成FelixHoffmann18981860年，法國(guó)人Kolbe合成水楊酸第10頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1899年，德國(guó)拜仁藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥第11頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造結(jié)構(gòu)2-乙酰氧基苯甲酸理化性質(zhì)乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液（弱酸性pKa＝3.49）第12頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林3、水解性水解速度：酚酯>醇酯鄰助作用加速水解P245第13頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月水解產(chǎn)物易氧化第14頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林顏色鑒別紫堇色第15頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)象鑒別第16頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林密閉、避光、干燥和陰涼處存儲(chǔ)條件第17頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林合成方法可能引入的雜質(zhì)有哪些？第18頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第20頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸引入特殊雜質(zhì)及檢查紫堇色第21頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月引入雜質(zhì)及檢查多種酯類(lèi)不溶第22頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月引入雜質(zhì)是引起引起哮喘,蕁麻疹的過(guò)敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第23頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成體內(nèi)代謝藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林體內(nèi)代謝第24頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林藥效解熱鎮(zhèn)痛（0.3-0.4g/片/3次）炎癥（3-4g/片/4次）抗血栓(25-100mg/d/1次)預(yù)防結(jié)腸癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指腸潰瘍（原因？）第25頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心腦血管事件是全球首要死亡原因2002

年全球因各種原因死亡人數(shù)對(duì)比（萬(wàn)人）暴力自傷卒中交通事故結(jié)核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15

~

59

歲60

歲以上

78.3

萬(wàn)

133.2

萬(wàn)

468.9

萬(wàn)582.5

萬(wàn)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),/en/第26頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月上醫(yī)醫(yī)未病之病

—

重在預(yù)防美國(guó)哈佛大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，采用包括阿司匹林在內(nèi)的措施改善高危因素：一級(jí)預(yù)防是減少心腦血管疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵措施卒中全球發(fā)生率缺血性心臟病全球發(fā)生率85%75%Majidezzati.Lancet,2003第27頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的藥物之一超過(guò)200個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過(guò)200000人安全性可靠：經(jīng)過(guò)110年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國(guó)指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國(guó)新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物第28頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月全世界各國(guó)指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)歐洲高血壓協(xié)會(huì)第29頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

6第30頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)防心血管事件－阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳10

年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)為

10％

的人群，每預(yù)防

1

例事件費(fèi)用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強(qiáng)化降壓治療他汀氯吡格雷預(yù)防一例心血管事件費(fèi)用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第31頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國(guó)人民的素質(zhì)……”1985年美國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？”第32頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)防心血管事件－阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳10

年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)為

10％

的人群，每預(yù)防

1

例事件費(fèi)用阿司匹林最低Coronaryheartdiseaseprevention:insightsfrommodellingincrementalcosteffectiveness,BMJ,327,1264604020阿司匹林基本降壓治療強(qiáng)化降壓治療他汀氯吡格雷預(yù)防一例心血管事件費(fèi)用（1000

英鎊）3.512.618.360.161.4第33頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第34頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林羧基的修飾：成鹽、酰胺、酯賴(lài)氨匹林貝諾酯第35頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲(chǔ)合成雜質(zhì)檢驗(yàn)藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林苯環(huán)的修飾活性為阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、癌痛二氟尼柳第36頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月苯胺類(lèi)1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（退熱冰），具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西丁，對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用。1893年對(duì)乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展第37頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非那西丁乙?；鸦悄俏鞫》悄俏魍?，阿司匹林，咖啡因做成APC片代謝應(yīng)用來(lái)源1231.對(duì)乙酰胺基酚—活性物質(zhì)2.對(duì)氨基苯乙醚--高鐵血紅蛋白3.N-羥基苯胺衍生物---腎毒性第38頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)乙酰氨基酚理化性質(zhì)代謝藥效和藥理N-(4-羥基苯基)乙酰胺*溶于乙醇和熱水；略溶于水；第39頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、弱酸性

2、水解性（酸/堿性）

3、鑒別本品Fe3+藍(lán)紫色本品水解重氮化偶合反應(yīng)理化性質(zhì)第40頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月合成第41頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特殊雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚–HPLC（2010版）第42頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月合成第43頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月酮與羥胺作用生成的酮肟在強(qiáng)酸作用下發(fā)生重排，生成取代的酰胺。這種由肟變?yōu)轷０返闹嘏?，叫貝克?Backmann)重排。Backmann重排第44頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月代謝第45頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第46頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無(wú)抗炎作用；抑制中樞PG前列腺素的合成，對(duì)外周PG合成的抑制弱。治療劑量下，不良反應(yīng)小；大劑量和長(zhǎng)期使用，可導(dǎo)致肝、腎損傷。第47頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泰諾成分01撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛02鹽酸偽麻黃堿減充血?jiǎng)?3氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳04馬來(lái)酸氯苯那敏緩解過(guò)敏第48頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月苯樂(lè)來(lái)(撲炎痛、貝諾酯)孿藥

Twindrug由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故對(duì)胃無(wú)刺激作用，不良反應(yīng)小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用。第49頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月攣藥（一種特殊的前藥）拼合原理兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，經(jīng)體內(nèi)代謝，產(chǎn)生以上二種具有協(xié)同作用的藥物。把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來(lái),待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來(lái)的兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。重要概念第50頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月案例:

維C銀翹片是我們生活中常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，為什么長(zhǎng)期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常？解熱鎮(zhèn)痛藥第51頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分析

維C銀翹片是由維生素C

、對(duì)乙酰氨基酚、馬來(lái)酸氯苯那敏為主要成分，其中對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)主要與葡糖醛酸或硫酸成酯被排出體外，一小部分被氧化產(chǎn)生N-羥基衍生物，此物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性大的代謝物乙酰亞胺醌，再與N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物質(zhì)結(jié)合，最后隨尿排出。如過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，引起肝臟損害，嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡。所以長(zhǎng)期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常。

解熱鎮(zhèn)痛藥第52頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

安乃近

MetamizoleSodium本品于稀鹽酸中，加次氯酸鈉，產(chǎn)生瞬間消失的藍(lán)色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色。本品分子中4位上的N-亞甲基磺酸鈉具還原性，可被碘氧化成硫酸鹽，并有甲醛的特嗅。本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。解熱鎮(zhèn)痛藥本品用于高熱癥狀，亦用于急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、肌肉痛和偏頭痛等。第53頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.阿司匹林的基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

解熱鎮(zhèn)痛藥學(xué)習(xí)小結(jié)羧基顯酸性酚酯結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易水解2.阿司匹林的合成過(guò)程中通常是在50～60℃的水浴上加熱進(jìn)行酰化反應(yīng)，注意控制好溫度。3.貝諾酯具有酯鍵和酰胺鍵，在酸性或堿性條件下易水解，生成的產(chǎn)物中對(duì)氨基苯酚可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。4.貝諾酯是利用前藥原理，將對(duì)乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)上的羧基形成酯鍵。5.對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定在酸性及堿性條件下可水解。第54頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸類(lèi)19世紀(jì)末：長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)或造成凝血臨床用于抗炎的藥甾類(lèi)40年代:糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重非甾類(lèi)抗炎藥60年代:結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/20非甾體抗炎藥第55頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月局部組織的紅、腫、熱、痛與炎癥介質(zhì)前列腺素有密切的關(guān)系。非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs）能夠抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，所以具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類(lèi)

1423化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)3，5-吡唑烷二酮類(lèi)鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基烷酸類(lèi)第56頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)研究奎寧類(lèi)似物的過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。安替比林氨基比林安乃近吡唑酮類(lèi)第57頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月流行性感冒,急性上呼吸道感染,神經(jīng)痛,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,呼吸內(nèi)科,神經(jīng)內(nèi)科,風(fēng)濕免疫科咖啡因作為中樞興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對(duì)外界的感應(yīng)性，并有收縮腦血管加強(qiáng)氨基比林緩解頭疼的效果，協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛作用。第58頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安乃近第59頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第60頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第61頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1946，瑞士科學(xué)家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松第62頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第63頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羥布宗酮基保泰松-OH羥基保泰松保泰松的代謝半衰期長(zhǎng)72h12345第64頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羥布宗藥理和藥效風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，急性痛風(fēng)(排除尿酸)胃腸反應(yīng)較輕，但有水腫、過(guò)敏、粒細(xì)胞缺乏和肝腎損傷第65頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第66頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芬那酸類(lèi)鄰氨基苯甲酸類(lèi)芬那酸類(lèi)電子等排原理用于輕度及中度疼痛，適用于牙科及產(chǎn)科等術(shù)后的疼痛、痛經(jīng)、血管性頭痛的防治。其毒副作用大于阿司匹林與其他NSAIDs相比，未見(jiàn)明顯優(yōu)點(diǎn)。第67頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鄰氨基苯甲酸類(lèi)芬那酸類(lèi)R1=R2=Cl,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟芬那酸R1=CI氯芬那酸甲氯滅酸>甲滅酸>氟滅酸>氯滅酸第68頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甲芬那酸N-2，3-二甲基苯基鄰氨基苯甲酸結(jié)構(gòu)：構(gòu)象:第69頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類(lèi)吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)色氨酸羥化酶色氨酸5-羥色胺L-芳氨酸脫羧酶芳基烷酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)第70頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛結(jié)構(gòu)：1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1532第71頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛理化性質(zhì)：類(lèi)白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代謝：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu第72頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛藥效：消炎鎮(zhèn)痛---可的松6倍，保泰松的3.5倍：對(duì)炎癥疼痛有顯著的效果解熱-----強(qiáng)于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱副作用大，30-50%胃腸道刺激和引起潰瘍；頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害；第73頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類(lèi)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造舒林酸

結(jié)構(gòu):延長(zhǎng)作用時(shí)間順式體（Z）第74頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月本品熾灼后，發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶?rùn)的碘-淀粉試紙藍(lán)色消褪。本品用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、頸肩腕綜合征、腱鞘炎，各種原因引起的疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、外傷和手術(shù)后疼痛以及用于輕、中度癌性疼痛。芳基烷酸類(lèi)舒林酸Sulindac第75頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月載體連接前藥生物前體藥物通過(guò)共價(jià)鍵，把活性藥物（原藥）與某種無(wú)毒化合物連接而形成的藥物。通常不是人為修飾，是在研究作用機(jī)制是，發(fā)現(xiàn)其作用是經(jīng)體內(nèi)酶催化代謝二產(chǎn)生活性物質(zhì)。概念：前藥分類(lèi)第76頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芳基乙酸類(lèi)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造齊多美辛結(jié)構(gòu):第77頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雙氯芬酸鈉結(jié)構(gòu):2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉芳基乙酸類(lèi)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化第78頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月雙氯芬酸鈉理化性質(zhì):淡黃色結(jié)晶，無(wú)臭；易溶于水、乙醇藥效：*1974于日本上市,120個(gè)國(guó)家先后使用*抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；*鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林的40倍，解熱為吲的2倍，阿的350倍。用藥劑量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)最高血濃*副作用小第79頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第80頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芬布芬前藥第81頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)點(diǎn)：無(wú)羧基，刺激??；選擇性COX-2，副作用小前藥萘普酮第82頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芳基丙酸類(lèi)概述：在20世紀(jì)60年代末，研究植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類(lèi)化合物具有消炎作用，以后對(duì)其衍生物進(jìn)行研究。

芳基烷酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)4-異丁基苯乙酸第83頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬2-(4-異丁基苯基)丙酸

理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無(wú)味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；結(jié)構(gòu):S(+)>R(-)結(jié)構(gòu)：第84頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬1、藥用外消旋體:S(+)有效，體內(nèi)可構(gòu)型逆轉(zhuǎn)性質(zhì)：2、酸性(-COOH)3、羥肟酸鐵反應(yīng)（—COOH及其衍生物）第85頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羥肟酸鐵反應(yīng)：第86頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬合成路線(xiàn)：第87頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬代謝：-OH-COOH代謝：異丁基氧化，1小時(shí)達(dá)峰值，廣泛分布，t1/2=24h第88頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬ω-1氧化ω氧化代謝第89頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬第90頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬藥效：治療風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥；解熱和鎮(zhèn)痛；--為阿斯匹林的16-32倍；胃腸反應(yīng)少，患者耐受性好，樂(lè)于服用；輕度消化不良，皮疹；第91頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月萘普生結(jié)構(gòu)：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性質(zhì)：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立體結(jié)構(gòu)：S(+)藥效：為布洛芬10倍，低于吲哚美辛第92頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系1.羧基是抗炎的活性基團(tuán)；2.有一個(gè)平面的芳香環(huán)或芳雜環(huán)；3.芳環(huán)對(duì)位或間位上可以引入另一個(gè)疏水性基團(tuán)（烷基、芳環(huán)等）。芳環(huán)非共平面間位可以引入F,Cl,活性增強(qiáng)。4.S構(gòu)型活性強(qiáng)，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化第93頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1,2-苯并噻嗪類(lèi)昔康類(lèi)昔康類(lèi)xicam：長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛消炎藥第94頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡羅昔康結(jié)構(gòu)：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物第95頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美洛昔康*美洛昔康對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。第96頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其他類(lèi)選擇性的COX－2抑制劑COX-1：原生型酶，功能是合成PG來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，保護(hù)消化道粘膜、調(diào)節(jié)腎血流等。環(huán)氧化酶COX-2：誘導(dǎo)型酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，引起炎癥組織中PG含量增加。第97頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二苯基取代雜環(huán)類(lèi)其他類(lèi)選擇性的COX－2抑制劑塞來(lái)昔布（輝瑞）西樂(lè)葆R對(duì)COX-2選擇性是COX-1的400倍第98頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二苯基取代雜環(huán)類(lèi)羅非昔布*1999年墨西哥上市，2004年因心血管安全性被撤市，2005年FDA表決，可繼續(xù)使用，但說(shuō)明書(shū)加黑框說(shuō)明，指出引起嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。萬(wàn)絡(luò)第99頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)性歐洲藥品管理署已經(jīng)確認(rèn)昔布類(lèi)藥物有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)性，因此，缺血性心臟病或腦卒中被列為昔布類(lèi)藥物的禁忌癥。原因：藥物選擇性COX-2抑制劑抑制血管內(nèi)皮的前列環(huán)素的生成，使血管內(nèi)的前列環(huán)素與血小板中的血栓素動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，導(dǎo)致血栓素升高，促進(jìn)血栓形成。第100頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．非甾體抗炎藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：學(xué)習(xí)小結(jié)非甾體抗炎藥鄰氨基苯甲酸類(lèi)2．布洛芬的藥用產(chǎn)品多為消旋體，合成初期是由甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯，再由異丁基苯經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)得到本品。3．吲哚美辛在空氣中穩(wěn)定，但遇光會(huì)逐漸分解，其水溶液pH2～8時(shí)較穩(wěn)定。遇強(qiáng)酸或強(qiáng)堿易水解。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類(lèi)芳基烷酸類(lèi)3，5-吡唑烷二酮類(lèi)第101頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月改善病情的抗風(fēng)濕藥上述藥物在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療中，在減少發(fā)炎和減輕疼痛方面十分有效，但均不能阻止慢性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。這類(lèi)藥物用篩選非甾體抗炎藥（改善癥狀）的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)無(wú)效確有療效，使用多年一般需連續(xù)用藥三個(gè)月才有效，二線(xiàn)抗風(fēng)濕藥第102頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月金制劑：金硫丁二鈉巰基化合物：d-青霉胺免疫抑制劑：氯喹抗癌藥：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤第103頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)病是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表現(xiàn)主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎臟及結(jié)締組織中結(jié)晶析出，從而引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的損害?？雇达L(fēng)藥根據(jù)其作用特點(diǎn)主要分為三大類(lèi)：尿酸合成阻斷劑類(lèi),尿酸排泄劑類(lèi)抗痛風(fēng)發(fā)作藥類(lèi)第104頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月尿酸合成阻斷劑類(lèi)第105頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月尿酸合成阻斷劑類(lèi)本品與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，放置后，產(chǎn)生黃色沉淀。本品常用于痛風(fēng)性腎病及慢性源發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無(wú)效。別嘌醇

Allopurinol代謝拮抗學(xué)說(shuō)第106頁(yè)，課件共114頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月該藥大部分通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌，易被腎小管重吸收，故競(jìng)爭(zhēng)性的抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄量。本品為抗痛風(fēng)藥。主要用于慢性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無(wú)效。尿酸排泄劑類(lèi)丙磺舒

Probenecid

競(jìng)爭(zhēng)性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高血藥濃度，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。