小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

中國(guó)是慢性肝炎的高發(fā)區(qū)。據(jù)全國(guó)第二次肝炎流行病學(xué)調(diào)查,乙肝表面抗原陽(yáng)性率為9.75%,HBV總感染率為57.6%。雖然目前乙型肝炎病毒(HBV)感染已得到初步控制,但流行的現(xiàn)狀仍然嚴(yán)峻。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)資料顯示,在全球20億HBV感染人群中,有3億為慢性攜帶者,這些患者中約有1/4可能最終死于肝硬化和肝癌。對(duì)于慢性乙型肝炎,清除病毒、中止免疫損害是最根本的治療。干擾素是目前治療本病的首選藥物,但在足療程(連續(xù)6個(gè)月)使用的前提下,其有效率也僅為30%~50%,且在治療早期常出現(xiàn)多種不良反應(yīng),停藥后病情又易反跳。小柴胡湯是《傷寒論》治療少陽(yáng)病的主方,其主要方證表現(xiàn)為:往來寒熱,胸脅苦滿,默默不欲飲食,心煩喜嘔等,與慢性乙肝的臨床癥狀和體征極為相符。本方從中醫(yī)理論“和解少陽(yáng)”入手,扶正與祛邪并舉,為中醫(yī)治療慢性乙肝的代表方,近年來報(bào)道了較多臨床試驗(yàn)。為此,本研究對(duì)截至2010年6月發(fā)表的關(guān)于小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以了解小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎與單用干擾素比較,在安全性和臨床療效方面的差異。1數(shù)據(jù)和方法1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1包括研究小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎的RCT,不論其是否采用盲法,語(yǔ)種限制為中文、日文、英文。1.1.2慢性麻黃性肝炎的預(yù)防要點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》有關(guān)慢性乙型肝炎的診斷要點(diǎn),適合干擾素治療指征。1.1.3干預(yù)措施治療組小柴胡湯(加減)聯(lián)用干擾素,對(duì)照組單用干擾素。兩組可同時(shí)采用相同的常規(guī)保肝治療。小柴胡湯劑量、劑型不限。1.1.4結(jié)局指標(biāo)1.2排除標(biāo)準(zhǔn)合并或重復(fù)感染其他肝炎病毒的慢性乙型肝炎患者。1.3文獻(xiàn)檢索的檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、醫(yī)學(xué)中央雑誌。所有數(shù)據(jù)庫(kù)均檢索至2010年6月。檢索詞或者主題詞為“小柴胡”、“慢性乙型肝炎”、“肝炎、乙型、慢性”、“sho-saiko-to”。1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各臨床試驗(yàn)信息由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取,如有分歧,討論解決。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量,包括隨機(jī)方法是否正確,分配隱藏是否充分,是否采用盲法,有無退出、失訪及是否采用意向治療分析。所有4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足,則該研究存在偏倚的可能性為最小,質(zhì)量評(píng)為A級(jí);若其中1條或多條不充分或未實(shí)施,則該研究存在偏倚的中度可能性,質(zhì)量為B級(jí);如果其中任1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足,則該研究存在偏倚的高度可能性,質(zhì)量為C級(jí)。1.5亞組分析的指標(biāo)和方法根據(jù)提取的資料,總結(jié)每個(gè)納入研究的特征。如果納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析,則只進(jìn)行描述性定性分析。采用RevMan5.0.24軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),顯著性水平為α=0.10,即P<0.10時(shí)研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析,其顯著性水準(zhǔn)設(shè)定為50%,即P>0.1,I2<50%時(shí),認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若P<0.1,I2>50%時(shí),認(rèn)為各研究間具有異質(zhì)性,先進(jìn)行臨床異質(zhì)性分析,根據(jù)異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析。若無明顯的臨床原因,則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。療效效應(yīng)量同時(shí)采用區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn),假設(shè)檢驗(yàn)采用μ檢驗(yàn),用P值表示。顯著性水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05,即P<0.05時(shí)表示不同干預(yù)措施的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。2結(jié)果2.1納入研究文獻(xiàn)篩選初檢出相關(guān)文獻(xiàn)248篇,其中中文193篇,英文15篇,日文40篇。經(jīng)閱讀文題和摘要后,排除172篇文獻(xiàn),剩余76篇進(jìn)一步閱讀全文。排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例類型和干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)65篇,重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)2篇及結(jié)局信息不可用文獻(xiàn)2篇后,最終納入7個(gè)研究,共668例患者。試驗(yàn)篩選流程見圖1。納入研究的一般特征見表1。盡管所有研究均提及“隨機(jī)”,但均未提供更多的方法學(xué)細(xì)節(jié),所有研究都被評(píng)為C級(jí)。2.2綜合分析的結(jié)果2.2.1固定效應(yīng)模型分析共納入6個(gè)研究,各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.44),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示:小柴胡湯聯(lián)用干擾素與單用干擾素比較,能提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.44,95%CI(1.18,1.76),P=0.0004](圖2)。2.2.2固定效應(yīng)模型分析共納入5個(gè)研究,各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.92),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示:小柴胡湯聯(lián)用干擾素與單用干擾素比較,能提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.54,95%CI(1.21,1.94),P=0.0004](圖3)。2.2.3相關(guān)相關(guān)性分析結(jié)果共納入4個(gè)研究,各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(I2=70%,P=0.02),根據(jù)治療時(shí)間分4周、12周、24周3個(gè)亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示:24周組內(nèi)2個(gè)研究具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.96),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示小柴胡湯聯(lián)用干擾素與單用干擾素比較,能提高ALT復(fù)常率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.39,95%CI(1.17,1.66),P=0.0002];12周組得出相似的分析結(jié)果[RR=1.79,95%CI(1.23,2.61),P=0.002];而4周組分析結(jié)果顯示,小柴胡湯聯(lián)用干擾素與單用干擾素比較,在提高ALT復(fù)常率方面無顯著差異[RR=1.02,95%CI(0.84,1.24),P=0.84](圖4)。2.2.4不同保肝治療亞組中氣流樣癥狀發(fā)生率的比較共有4個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng),均包含流感樣癥狀。其中1個(gè)研究還包括白細(xì)胞減少、皮膚瘙癢,1個(gè)研究還包括白細(xì)胞減少、血小板減少、抑郁、自身抗體。這兩個(gè)研究中,治療組與對(duì)照組白細(xì)胞減少、皮膚瘙癢、血小板減少的發(fā)生率有顯著差異,而抑郁、自身抗體的發(fā)生率差異不顯著。對(duì)流感樣癥狀的發(fā)生率進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示4個(gè)研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(I2=68%,P=0.02),根據(jù)是否同時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)保肝治療分保肝治療、無保肝治療2個(gè)亞組進(jìn)行分析。兩亞組內(nèi)各研究均具有同質(zhì)性(保肝治療亞組:I2=0%,P=0.94;無保肝治療亞組:I2=47%,P=0.17),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。兩亞組結(jié)果均顯示,小柴胡湯聯(lián)合干擾素能明顯降低干擾素的流感樣癥狀發(fā)生率,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[保肝治療亞組:RR=0.54,95%CI(0.40,0.73),P<0.0001;無保肝治療亞組:RR=0.75,95%CI(0.59,0.95),P=0.02](圖5)。2.3發(fā)表負(fù)面指控兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較的漏斗圖分析顯示存在發(fā)表偏倚(圖6)。3小柴胡湯的安全性Meta分析結(jié)果表明,小柴胡湯與干擾素聯(lián)用治療慢性乙型肝炎較單用干擾素可顯著改善主要病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)指標(biāo),并能降低干擾素流感樣癥狀的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果同時(shí)提示,小柴胡湯在ALT復(fù)常方面的療效可能與治療時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。值得注意的是,在廣泛使用小柴胡湯治療嚴(yán)重慢性病的日本,曾多次報(bào)道小柴胡湯誘發(fā)間質(zhì)性肺炎。據(jù)日本重要藥物藥監(jiān)系統(tǒng)分析,在使用小柴胡湯治療肝炎患者時(shí),有74人發(fā)生小柴胡湯相關(guān)性肺炎。發(fā)生率為1?20000。間質(zhì)性肺炎是使用干擾素治療的一項(xiàng)副作用,由于小柴胡湯可能會(huì)增強(qiáng)該副作用,1994年,日本厚生省規(guī)定所有的小柴胡湯制劑在產(chǎn)品上要標(biāo)明小柴胡湯不得與干擾素聯(lián)用的禁忌。這恰好與我國(guó)同類研究結(jié)果相反,我國(guó)關(guān)于小柴胡湯對(duì)干擾素毒副作用的影響研究多得出小柴胡湯有減少干擾素毒副作用發(fā)生率的結(jié)論。雖然我國(guó)的研究并未針對(duì)間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng),但間質(zhì)性肺炎初期的臨床表現(xiàn)包含了流感樣癥狀,而本研究Meta分析得出的結(jié)果為小柴胡湯聯(lián)合干擾素能明顯降低干擾素的流感樣癥狀發(fā)生率,差異有顯著性。其原因不甚明確,可能與日本報(bào)道多為個(gè)案,而無大樣本試驗(yàn),不能排除干擾因素有關(guān),也可能與我國(guó)研究未對(duì)肺組織損傷的副作用給予足夠重視有關(guān),還可能與日本小柴胡制劑的制作工藝有關(guān)。有小柴胡湯提取物與日本產(chǎn)小柴胡片體外抗HBV活性比較的實(shí)驗(yàn)顯示:日本產(chǎn)小柴胡湯片劑在無細(xì)胞毒濃度下,未顯示其抗HBV活性,而細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)表明小柴胡湯提取物細(xì)胞毒比日本產(chǎn)小柴胡湯片劑小得多。盡管目前國(guó)內(nèi)許多研究資料都支持小柴胡湯與干擾素聯(lián)用,但有關(guān)小柴胡湯是否具有促進(jìn)干擾素導(dǎo)致中性白細(xì)胞在肺部堆集并損傷肺組織的作用仍值得學(xué)者們進(jìn)一步研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示小柴胡湯在體內(nèi)、體外均有一定的抗HBV、降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝纖維化能力,且全方作用較半方及單味柴胡為優(yōu)。但有關(guān)停藥后的反跳現(xiàn)象,各實(shí)驗(yàn)結(jié)論不一,有研究顯示停藥后無反跳現(xiàn)象,有研究顯示停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象,可能與用藥劑量和時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān),提示臨床中采用該方治療本病需達(dá)到足夠的用藥時(shí)間,方可取得滿意的遠(yuǎn)期治療效果。同時(shí),小柴胡湯對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。作為經(jīng)典方劑,小柴胡湯在中醫(yī)臨床得到了相當(dāng)廣泛的使用,但目前的證據(jù)仍然停留在臨床觀察階段。這些證據(jù)的方法學(xué)質(zhì)量,就像中醫(yī)藥領(lǐng)域證據(jù)的現(xiàn)狀一樣,亟待提高。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究均未報(bào)道隨機(jī)方案和分配隱藏的實(shí)施過程,存在選擇性偏倚的高度可能性;納入