盲綜合征的發(fā)病機制及治療研究進展

盲綜合征的發(fā)病機制及治療研究進展

盲對照組綜合征是指腸球菌的內(nèi)物缺陷和細菌繁殖過多導(dǎo)致的吸收不良綜合征。臨床上可出現(xiàn)腹瀉、營養(yǎng)吸收障礙和維生素b缺乏引起的巨細胞貧血。用適當(dāng)?shù)目股刂委?可得到良好的效果。狹義的盲袢綜合征是指腸管(特別是小腸)的端-側(cè)或側(cè)-側(cè)吻合術(shù)后造成的盲袢或盲袋,以及曠置腸管的殘留腸袢所引起的吸收不良狀態(tài)。廣義的盲袢綜合征還包括由于小腸結(jié)構(gòu)或功能上的各種異常,使局部小腸段發(fā)生淤滯,以致細菌繁殖過多而發(fā)生吸收不良。1959年Reilly和Card將其正式命名為盲袢綜合征。盲袢綜合征不論狹義或廣義,共同的特點是腸內(nèi)容物淤滯,細菌繁殖過度,因此又稱小腸淤滯綜合征,淤滯腸袢綜合征(stagnantloopsyndrome),小腸被污染綜合征;細菌過度繁殖綜合征(bacterialovergrowthsyndrome)。1病因與發(fā)病機制1.1腸道菌叢的影響人類胃腸道僅在胎兒期處于無菌狀態(tài)。出生后數(shù)小時就會出現(xiàn)細菌寄居。最后形成有比例的共居,形成一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌叢對腸黏膜的發(fā)育有一定影響,可觀察到無菌動物的腸黏膜變薄,絨毛纖細,隱窩短淺、其上皮細胞有絲分裂少,黏膜再生弱等表現(xiàn),一旦重建細菌環(huán)境,上述改變很快恢復(fù)正常。腸菌參與許多物質(zhì)的代謝,如膽固醇和膽鹽。腸菌能改變某些固醇類物質(zhì)的生物學(xué)活性。1.2腸道細菌過度繁殖正常小腸菌群主要需要以下幾種因素的綜合作用來維持:(1)胃酸殺菌或制菌的作用;(2)小腸運動功能正?；蛭词墚惓＝Y(jié)構(gòu)(如局限性盲袢,炎性或術(shù)后狹窄,腸袢間異常交通致內(nèi)容物反復(fù)循環(huán)等)的影響;(3)回盲瓣功能正常,能有效地阻止結(jié)腸內(nèi)容物逆流至小腸;(4)小腸黏膜的免疫功能及屏障功能健全。當(dāng)以上幾種因素發(fā)生改變時,即可導(dǎo)致正常菌群的失調(diào),尤其是引起腸內(nèi)容物淤積的疾病,更為導(dǎo)致細菌過度繁殖的常見原因。與盲袢綜合征有關(guān)的常見疾病、臨床狀態(tài)見表1。上述原因可導(dǎo)致小腸細菌過度繁殖,繼而通過直接和(或)間接機制引起腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能異常,出現(xiàn)臨床上的消化、吸收不良表現(xiàn)。目前認為,機制可能有以下幾種:(1)腸黏膜損傷。(2)腸消化酶減少。(3)腸內(nèi)結(jié)合膽酸缺乏。(4)細菌對腸內(nèi)容物及藥物的利用、轉(zhuǎn)化和分解代謝異常。(5)腸道水、電解質(zhì)分泌刺激因子增加。表1與小腸細菌過度繁殖有關(guān)的臨床狀態(tài)(1)胃疾?、傥杆崛狈Β谖笍埩档突蛴拈T梗阻(2)小腸淤積①結(jié)構(gòu)異常a胃-空腸吻合的輸入袢b十二指腸/空腸憩室病c手術(shù)性盲袢(端側(cè)腸-腸吻合)d手術(shù)重復(fù)循環(huán)性腸袢(側(cè)-側(cè)吻合)e梗阻(狹窄,粘連腫瘤等)②運動異常a硬皮病b特發(fā)性腸假性梗阻c糖尿病性自主神經(jīng)病變d“消化間期運動復(fù)合波(interdigestivenotorcomplex)”紊亂e老年或營養(yǎng)不良所致腸運動功能減退(3)近遠段消化道間的異常交通①胃結(jié)腸或空結(jié)腸瘺②回盲瓣切除或功能不良(4)各種原因所致的免疫機能減退2病理與病理生理2.1腸黏膜損傷的組織病理學(xué)檢測小腸內(nèi)細菌生長過多是本病的基本致病原因。既往認為,盲袢綜合征的吸收不良單純由腸腔環(huán)境改變引起。近年來,形態(tài)學(xué)及功能性研究證實,腸黏膜損傷是一個重要的病理基礎(chǔ)。光鏡下可見,腸黏膜絨毛呈斑樣增寬和變平。電鏡可見,微絨毛變性,末端網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體水腫。組織化學(xué)及生物化學(xué)證實,刷狀緣酶活性降低。黏膜損傷可能有以下原因:(1)細菌與腸內(nèi)容物相互作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的毒性作用;(2)細菌或其毒素的直接作用;(3)其他的可能的毒素,如內(nèi)源性乙醇、羥化脂肪酸等。2.2蛋白質(zhì)吸收不良(1)碳水化合物吸收不良。(2)脂肪消化吸收不良。(3)蛋白質(zhì)消化吸收不良。(4)維生素B12吸收不良。(5)水、電解質(zhì)排泄增加。(6)藥物吸收、利用不良。3般臨床癥狀盲袢綜合征的臨床表現(xiàn)差異很大,手術(shù)后,產(chǎn)生臨床盲袢癥狀常有一段時間。一般包括吸收不良和原發(fā)疾病二方面的癥狀。主要臨床表現(xiàn)為脂肪瀉、腹瀉、腹痛、貧血、惡心、嘔吐、體重減輕。輕者可以沒有腹瀉或者只有輕瀉,伴有輕度貧血和輕度體重減輕,嚴(yán)重時表現(xiàn)為全吸收不良,發(fā)熱、多種維生素缺乏癥和嚴(yán)重消瘦。后期可出現(xiàn)視力減弱、舌炎及黃疸。偶有手足搐搦、骨軟化、低蛋白血癥和營養(yǎng)性浮腫等。本癥的貧血主要由于維生素B12的缺乏,故屬巨細胞性貧血。某些病人在小腸淤滯袢發(fā)生潰瘍合并出血時,由于慢性出血而造成低血色素小紅細胞性貧血,或混合性貧血。由于腸道內(nèi)細菌分解食物中色氨酸而產(chǎn)生吲哚,吲哚吸收后以尿藍母的形式由尿中排泄,所以尿中出現(xiàn)尿藍母。盲袢綜合征由于原發(fā)疾病不同,臨床表現(xiàn)也有差異。如病人系小腸狹窄或手術(shù)后所致的盲袋或盲袢時,有腹部不適、腹脹、腹瀉伴臍周痙攣性疼痛和貧血等。由于細菌生長過多到癥狀出現(xiàn)需要一定的時間,因此一般在手術(shù)后數(shù)月或數(shù)年以后才出現(xiàn)臨床癥狀。空腸憩室病時,常無癥狀,直到有足夠的細菌繁殖時,才出現(xiàn)脂肪瀉和吸收不良,所以多數(shù)在老年時才發(fā)病。但憩室的潰瘍,可導(dǎo)致慢性出血、大出血和穿孔。在盲袢形成和細菌過度生長之間,一般有一較長的時間間隔,短則數(shù)月,長則數(shù)年.有些病變?nèi)缧∧cCrohn病的狹窄或瘺管,硬皮病或假性梗阻的表現(xiàn)可完全掩蓋細菌過度生長的變化,或難于判別癥狀起于原發(fā)或繼發(fā)病。有些原發(fā)病如Crohn病,放射性腸炎,短腸綜合征,淋巴瘤等引起的吸收不良和細菌過度生長引起的吸收不良很難鑒別?？漳c憩室病常無癥狀,需有足夠菌量繁殖時才出現(xiàn)脂肪瀉和貧血,往往待老年時胃酸分泌及腸運動減退的出現(xiàn)才促使癥狀發(fā)生。4實驗室檢查4.1不同給藥方案優(yōu)化凝血酶原活性(1)貧血:可為大細胞性或低血色素性小細胞貧血。大便脂滴檢查等脂肪消化吸收障礙檢查法。血清鐵、維生素、葉酸濃度降低,血清白蛋白、鈉、鉀、鈣、磷、鎂、膽固醇、甘油三酯等也不同程度降低,凝血酶原活性亦降低,糞脂增高。(2)維生素B12吸收試驗(Shillingtest):口服60鈷標(biāo)記的維生素B12、正常尿中排出值是7%～25%。盲袢綜合征時可低至0～6%。給予內(nèi)因子再重復(fù)Shilling試驗,若是盲袢綜合征,則維生素B12的吸收不會增加,尿中排出量不增多。若是惡性貧血,則尿中排出量增加到正常水平。(3)試驗性口服抗生素:可改善病情。3～5d后再做Shilling試驗,維生素B12吸收變?yōu)檎；蚝棉D(zhuǎn)。4.2特殊檢測4.2.1內(nèi)鏡插管或小鼠導(dǎo)管抽樣雖可獲得直接證據(jù),但需在嚴(yán)格控制的條件下進行,不宜常規(guī)應(yīng)用。具體方法較多,目前國內(nèi)最常采用的是經(jīng)內(nèi)鏡插管或小腸導(dǎo)管抽取小腸液,該方法相對可靠,污染率低。小腸插管細菌培養(yǎng)法可靠,但操作困難,麻煩,要求條件高,故常規(guī)應(yīng)用受到限制,現(xiàn)多已被以下幾種檢查所取代。4.2.2抗菌藥物代謝(1)尿藍母和酚,兩者均為蛋白質(zhì)在腸內(nèi)被細菌分解的產(chǎn)物,本癥病人尿中排泄量增加。(2)間羥苯乙酸和磺胺吡啶,病人口服多巴胺和柳氮磺吡啶后,多巴胺和柳氮磺吡啶在腸內(nèi)分別被細菌代謝分解為間羥乙酸和磺胺吡啶,經(jīng)尿排出。(3)病人口服對氨基苯甲酸(PAPB)結(jié)合膽酸,在小腸內(nèi)被細菌分解后釋放PAPB,PAPB經(jīng)腸吸收后由尿排出,本病病人排出量大于50%,口服抗生素后可降至正常。尿排泄物分析方法較簡單,但不能判定細菌繁殖的部位為其不足,故不能很好地鑒別盲袢綜合征與其他的吸收不良性疾病。4.2.3腸道細菌繁殖狀況其基本原理是口服某種實驗藥物后,該物質(zhì)在小腸內(nèi)被細菌分解,分解產(chǎn)物由呼氣排出。測定呼氣中分解產(chǎn)物的含量可反映小腸內(nèi)細菌繁殖狀況。常用以下3種方法:(1)14C木糖呼氣試驗:lg14C木糖呼氣試驗具有較好的敏感性和特異性,常作為各種呼氣試驗的首選方法。(2)氫呼氣試驗:底物有乳果糖和葡萄糖,被腸菌分解后產(chǎn)生氫。也作為了解腸道運動的時間和吸收狀況的方法。(3)14C甘氨酸呼氣試驗:該方法的特異性不如木糖呼氣試驗,假陽性結(jié)果高達30%～40%。4.2.4盲綜合征的血清游離膽酸水平應(yīng)用氣-液層析-質(zhì)譜分析法(GLC-MS)及酶熒光測定技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn),盲袢綜合征的血清游離膽酸水平,空腹及餐后均比對照組明顯升高,此可作為有價值的診斷價值的方法。4.2.5駱駝注射可提供重要的診斷依據(jù),包括小腸狹窄、憩室、盲袢形成等。4.2.6朱夫鏡和朱夫特的激活活檢可有斑狀黏膜病損,固有層細胞浸潤及絨毛增厚變鈍,但不同于乳糜瀉時彌漫性的黏膜病變。5診斷和識別診斷5.1常規(guī)治療小腸液的藥物檢測,主要分為3個步驟(1)病史臨床遇有腹瀉、脂肪瀉、體重減輕或巨紅細胞貧血的病人,尤其是老年或有腹部手術(shù)史及上述病因有關(guān)病變者,應(yīng)考慮小腸細菌過度生長而進一步檢查。(2)全小腸X片攝片可發(fā)現(xiàn)盲袢、瘺管、憩室、狹窄或其他病變,以及小腸淤滯、運動減退或假性腸梗阻等。(3)吸收不良的實驗室檢查糞脂定性及定量、維生素B12吸收試驗及巨紅細胞貧血等。(4)小腸液細菌培養(yǎng)系診斷細菌過度生長的必要條件。(5)用薄層析法測定小腸液內(nèi)有非結(jié)合的膽汁酸。(6)14C木糖呼氣試驗被推薦為首選的常規(guī)測定,因其敏感性和特異性俱佳,使用方便安全。(7)抗生素治療試驗病人接受1個療程抗生素治療后,脂肪和維生素B12的吸收改善,癥狀好轉(zhuǎn),支持診斷。(8)小腸內(nèi)鏡和小腸活檢有助于明確病因,活檢可有斑狀黏膜病損,固有層細胞浸潤及絨毛增厚變鈍,但不同于乳糜瀉時彌漫性的黏膜病變。5.2不同的次以肝損傷大鼠內(nèi)因子缺乏(1)應(yīng)用大量抗生素后菌群失調(diào)。(2)胃竇部切除后胃泌素缺乏。(3)次全或全胃切除術(shù)后,內(nèi)因子缺乏。(4)回腸或回腸空腸切除后(短腸綜合征),維生素B12吸收不良,同時有膽鹽腸肝循環(huán)阻斷,腸菌生長過多。(5)原發(fā)性小腸吸收不良綜合征。6治療和預(yù)后6.1治療包括治療原發(fā)病,手術(shù)糾正解剖異常,使用抗生素控制細菌過度生長及糾正營養(yǎng)缺乏。6.1.1手術(shù)指征及手術(shù)指征原則如有可糾正的解剖異常或病變,則以手術(shù)為首選,例如切除盲袢、盲袋、憩室及內(nèi)瘺,矯正吻合、狹窄或短路等。但是,原發(fā)病變不能手術(shù)或病人不接受手術(shù),如硬皮病或多發(fā)性憩室等,則內(nèi)科治療為終生治療。因此,應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)指征,術(shù)中盡量避免上述情況的產(chǎn)生,合理建立循環(huán)袢的大小、多少。理論上,應(yīng)用促動力藥有可能清除過度生長的細菌,但對盲袢、多發(fā)憩室等解剖異常者能否奏效,同時能否加重原發(fā)病的吸收不良(如短腸綜合征)有待探討。6.1.2抗菌藥物的使用從理論上講,對抗菌藥物的選擇應(yīng)根據(jù)小腸腸腔中細菌的敏感性而定,但通常由于存在許多不同細菌種類并有非常不同的敏感性,故在此種情況下選擇是非常困難的。一般來說,應(yīng)該遵循以下原則:盡量選用敏感性高,不良反應(yīng)小,同時對厭氧菌、需氧菌均有效的抗菌藥物;對厭氧菌無效的抗菌藥物不宜選用;用藥前先盡可能明確診斷,而避免采取經(jīng)驗性治療。(1)四環(huán)素開始劑量250mg,每日4次口服。如有效,腹瀉好轉(zhuǎn),脂肪和維生素B12的吸收在1周內(nèi)改善。但目前已有60%的病人用四環(huán)素治療無效。(2)安美汀(augmentin)每片含羥氨芐青霉素250mg及棒酸125mg,能有效地抑制需氧菌和厭氧菌群,糾正吸收不良,每次1～2片,每日4次。(3)頭孢拉啶250mg,每日4次。(4)氯霉素50mg/(kg·d),分4次口服,在上述藥物無效時氯霉素常顯示很好的療效。(5)甲硝唑200mg,每天3次。替硝唑0.1g,每日3次。多數(shù)病人在1個療程(7～10d)后效果顯著。對癥狀迅速復(fù)發(fā)者,采用周期治療,即每月治療1周,持續(xù)1～2個月,也能獲滿意效果,但要注意藥物的不良反應(yīng)。6.1.3奧曲肽治療小鼠硬皮病理論上促動力藥應(yīng)有助于腸道清除過度生長的細菌,但目前所用的藥物尚難達到預(yù)期療效。有報道奧曲肽(octreotide)治療小腸硬皮病并細菌過度生長病人,它促進腸運動,消除過度生長的菌群,緩解惡心嘔吐、腹脹腹痛,并使氫呼氣試驗轉(zhuǎn)為正常。其方法為50μg,小劑量睡前使用,療效優(yōu)于抗生素,值得深入研究。6.1.4無乳狀三酰甘油即使細菌生長過度得到滿意控制,營養(yǎng)支持療法也是必要的。低脂飲食、足夠熱量和蛋白質(zhì),多次進食。為減輕脂肪瀉和腹瀉,可采用無乳糖飲食和中鏈三酰甘油替代大部分飲食脂肪。嚴(yán)重病例宜短期應(yīng)用腸外