化學(xué)藥物仿制藥研

化學(xué)藥物仿制藥研究的基本原則-1主題內(nèi)容：仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究制劑處方與制備工藝的研究質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂口服固體制劑溶出度/釋放度研究思路仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路仿制藥研究的一般原則新藥仿制藥化學(xué)化學(xué)生產(chǎn)生產(chǎn)質(zhì)控質(zhì)控檢驗(yàn)檢驗(yàn)標(biāo)簽標(biāo)簽動(dòng)物試驗(yàn)臨床研究生物等效性生物利用度強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究和分析質(zhì)量不低于被仿產(chǎn)品一、仿制藥定義的變遷與思考已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品仿制藥仿標(biāo)準(zhǔn)仿品種仿原研廠產(chǎn)品

為什么？國內(nèi)在研究中存在的主要問題立題欠考慮被仿制藥品的選擇不當(dāng)僅重?cái)?shù)量、不重質(zhì)量申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)可行性質(zhì)量與被仿品相差較大“仿制藥關(guān)鍵不在多而在水平低”二、法規(guī)的新要求1、被仿制藥品的選擇被仿制藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺。第七十四條規(guī)定：按照知道原則選擇被仿制藥品，“首選已進(jìn)口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選擇研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品?！?、原法規(guī)批準(zhǔn)生產(chǎn)修改處方工藝小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)新法規(guī)完善處方工藝批準(zhǔn)生產(chǎn)小試中試驗(yàn)證大生產(chǎn)第七十七條規(guī)定：省局應(yīng)在資料受理后組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送檢。3、按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義。4、對(duì)比研究指導(dǎo)原則要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。否則，應(yīng)該照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一?！皩?duì)比研究”不等同于“對(duì)比檢驗(yàn)”；項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。5、工藝驗(yàn)證附件2要求：資料8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。工藝研究的一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查一樣，保證工藝的一致。三、研究的基本原則與理念1、安全有效與質(zhì)量可控原則與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果。質(zhì)量是否一致，關(guān)系到安全有效性能否橋接。2、一致性原則●一致性的兩個(gè)層次：完全一致，如含量完全相同。理想狀態(tài)，極少數(shù)。基本一致，如含量均在98.5%以上?，F(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)?！裎镔|(zhì)基礎(chǔ)：分子（主成分結(jié)構(gòu)、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量確證方法：藥學(xué)和/或醫(yī)學(xué)△原料藥、均一的注射劑：藥學(xué)方法△固體制劑、部分貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性）△生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究）四、研究的薄弱環(huán)節(jié)1、申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性——充分研究、工藝驗(yàn)證2、質(zhì)量一致性研究——被仿品選擇、分析方法的可行性3、雜質(zhì)的控制——雜質(zhì)的定量與控制4、臨川研究——試驗(yàn)設(shè)計(jì)5、研究的系統(tǒng)性五、評(píng)價(jià)的總體考慮評(píng)價(jià)的重點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）；質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）；工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行；綜合評(píng)價(jià)是否安全有效結(jié)構(gòu)一致性的評(píng)價(jià)與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗(yàn)證性的研究。目的在于判斷結(jié)構(gòu)是否一致。應(yīng)結(jié)合相關(guān)的研究（工藝、質(zhì)量）結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與對(duì)照品的分析比較（針對(duì)性強(qiáng)）等進(jìn)行綜合分析。研究應(yīng)全面而有針對(duì)性質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)質(zhì)量：純度、晶型、粒度、制劑質(zhì)量。例如：固體口服制劑藥物溶出的一致性溶出度的比較：單點(diǎn)或全程？溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性質(zhì)量一致的相對(duì)性與漸進(jìn)性一致是相對(duì)的，但總體要求是逐步提高的。制備工藝的評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定是質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)通過考察連續(xù)生產(chǎn)的樣品質(zhì)量的一致性來評(píng)價(jià)工藝的可重復(fù)性大生產(chǎn)是否可行小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)是否進(jìn)行了驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與樣品抽檢是否合格申報(bào)資料是研究的總結(jié)，是證明與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定可行的基礎(chǔ)原料藥制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究一、原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致

嚴(yán)格確認(rèn)一致性與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似全面的對(duì)比分析與上市原料藥工藝不完全一致

質(zhì)量不低于被仿制藥工藝的過程控制質(zhì)量對(duì)比分析——雜質(zhì)、物態(tài)、穩(wěn)定性需要關(guān)注的幾個(gè)問題工藝的選擇起始原料和試劑的選擇手性原料藥的制備工藝詳細(xì)翔實(shí)的制備工藝資料雜質(zhì)分析工藝選擇產(chǎn)品質(zhì)量不低于被仿品適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的要求上市后變更的復(fù)雜性起始原料、試劑的選擇起始原料的一般要求有商業(yè)化來源（被廣泛接受）API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件（API-—藥物活性成分）化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格如不能滿足上述要求……詳細(xì)說明制備工藝和質(zhì)控方法根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)固定制備工藝和商業(yè)來源內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量鑒別有關(guān)物質(zhì)——包括立體異構(gòu)體—比旋度指標(biāo)的局限性（比旋度對(duì)于一個(gè)手性中心參考價(jià)值比較大）詳細(xì)、翔實(shí)的制備工藝資料一般要求原料、試劑的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝流程圖生產(chǎn)過程描述過程控制方法參考文獻(xiàn)工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟起始原料和關(guān)鍵中間體及副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)各步驟所用的溶劑、催化劑或其他助劑各步驟的操作參數(shù)（溫度、pH、壓力等）中間體進(jìn)入下一工序的處理方法（分離或原位）各步驟的產(chǎn)率……生產(chǎn)過程描述所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑主要反應(yīng)設(shè)備（關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)）關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說明過程控制方法和控制參數(shù)（監(jiān)測項(xiàng)目、參數(shù)范圍或接受標(biāo)準(zhǔn)）各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率批量規(guī)模及用途……過程控制方法生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)（溫度、壓力、pH、攪拌速度）環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級(jí)別等）反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測（如反應(yīng)物消耗和產(chǎn)物生產(chǎn)的濃度監(jiān)測）關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn)雜質(zhì)分析工藝雜質(zhì)引入途徑起始原料引入的雜質(zhì)異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物溶劑、試劑、中間體的殘留痕跡量催化劑無機(jī)雜質(zhì)起始原料引入的雜質(zhì)起始原料本身或雜質(zhì)合成路線越短，引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越大二、結(jié)構(gòu)確證研究結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容API的結(jié)構(gòu)確證中間體的結(jié)構(gòu)確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證的研究內(nèi)容分子組成——分子式結(jié)合方式——連接順序分子結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)——構(gòu)型構(gòu)象物理形態(tài)——晶型——粒度固態(tài)特征——溶劑化物……固體API的晶型、粒度關(guān)系到藥物的有效性和安全性常用研究方法元素分析紅外吸收光譜（IR）可見-紫外吸收光譜（UV-VIS）核磁共振譜（NMR）質(zhì)譜（MS）熱分析X-射線衍射仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證可與標(biāo)準(zhǔn)品或上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，對(duì)比確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性。對(duì)于不能獲得標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的品種，則需按照新藥要求，對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。有對(duì)照品化合物結(jié)構(gòu)確證對(duì)照品的來源：上市的原料藥上市制劑中提取得到的原料藥質(zhì)量檢驗(yàn)用對(duì)照品，如中檢所的對(duì)照品商品化的試劑等對(duì)照品的使用：骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型：各種來源、可以精制晶型、結(jié)晶水/溶劑：未經(jīng)處理的原料藥解析提供測試樣品和對(duì)照品在相同條件和同一儀器上測得的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，若兩者圖譜和數(shù)據(jù)一致，并對(duì)重要的波譜訊號(hào)和測試數(shù)據(jù)進(jìn)行了正確解析，即可得出兩者結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)確證文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。參考文獻(xiàn)的使用能提供化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息注意對(duì)參考文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供的圖譜和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。解析應(yīng)在文獻(xiàn)資料相同的條件下進(jìn)行測試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖譜與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、圖譜的一致性并參考文獻(xiàn)對(duì)所取得的數(shù)據(jù)和圖譜信息進(jìn)行正確、合理地解釋或歸屬。無對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料，因此需要進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝研究）以充分確證化合物結(jié)構(gòu)。常見問題未針對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行全面確證對(duì)照品選擇不合理測試條件選擇不合理測定條件與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不一致無綜合解析小結(jié)基本原則——質(zhì)量不降低好的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的差的質(zhì)量也是生產(chǎn)出來的結(jié)構(gòu)確證不能脫離生產(chǎn)工藝制劑處方與制備工藝的研究相關(guān)技術(shù)要求附件2申報(bào)資料項(xiàng)目8——制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料：包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)明確要求進(jìn)行制備工藝研究包括:制備工藝的選擇；工藝參數(shù)的確定；工藝的驗(yàn)證；注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證相關(guān)技術(shù)要求SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求：化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則ICH發(fā)布的指導(dǎo)原則的要求：Q8:藥物研發(fā)概論Q9：風(fēng)險(xiǎn)控制一、制劑處方工藝研究的基本思路目的：可以在工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下，按照既定的處方工藝連續(xù)生產(chǎn)出與被仿制藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，更好的保障產(chǎn)品質(zhì)量

設(shè)計(jì)研究驗(yàn)證研究：處方前研究實(shí)驗(yàn)室規(guī)模中試規(guī)模大生產(chǎn)規(guī)模處方前研究：對(duì)被仿制藥的研究，對(duì)原料藥、輔料的研究等小試規(guī)模：通過外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究確定基本的處方組成中試或生產(chǎn)規(guī)模：確定最終的處方、工藝參數(shù)，連續(xù)生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證制備工藝研究就是對(duì)工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進(jìn)而確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目，并最終通過工藝的驗(yàn)證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。工藝研究的目的就是為了保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。處方工藝研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的來源原輔料的來源原輔料質(zhì)量不同產(chǎn)品質(zhì)量不同處方組成不同制備工藝不同控制風(fēng)險(xiǎn)對(duì)原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制按照指導(dǎo)原則的要求，對(duì)處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證。與對(duì)比被仿制產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同”。與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的“等效”。二、制劑處方工藝研究與驗(yàn)證的具體內(nèi)容1、處方研究了解被仿制藥品的基本情況對(duì)制劑用原料藥的研究對(duì)輔料的研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素分析（1）被仿制藥的情況組成：輔料的種類、用量外觀：形狀、大小、厚度、重量、顏色物理特性：崩解時(shí)限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8緩沖液）/釋放度、脆碎度、硬度雜質(zhì)：已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)包裝材料、貯藏條件、有效期……（2）對(duì)原料藥的研究除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常規(guī)控制的檢測項(xiàng)目外，粒度：尤其難溶性藥物更需要關(guān)注密度：堆密度、實(shí)密度晶型：可能的工藝過程對(duì)晶型的影響溶解性：水、不同pH的介質(zhì)穩(wěn)定性：對(duì)光、熱、濕等影響因素的穩(wěn)定性生物學(xué)性質(zhì)：生物學(xué)分類（3）對(duì)于輔料的研究被仿制藥的處方輔料信息：注射劑、滴眼劑：在研產(chǎn)品與被仿制藥處方要求一致（FDA的基本要求）口服固體制劑：可以與被仿制藥處方不同輔料的性質(zhì)：粘度、粒度、流動(dòng)性、水分、pH值等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已有的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)：用于何種給藥途徑，安全用量，毒性，……環(huán)丙β-環(huán)糊精PVP乳糖吐溫-80用于靜脈注射應(yīng)慎重，盡量選擇安全性更有保障的其他輔料（4）研究影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素

關(guān)鍵輔料、各種輔料的用量、確定初步的處方、制備工藝根據(jù)被仿制藥信息、原料藥性質(zhì)、原輔料相容性試驗(yàn)確定了基本處方更換崩解劑更換粘合劑換用另外一種可以直接壓片的輔料采用直接壓片法增加壓力考察溶出情況確定基本處方外觀較好溶出交被仿制藥慢溶出仍較慢溶出仍較慢溶出與被仿制藥品基本一致外觀較好，脆碎度好符合要求脆碎度符合要求溶出與被仿制藥基本相似2、工藝研究與驗(yàn)證內(nèi)容：工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化過程確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍目的：確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目，通過工藝的驗(yàn)證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性保證產(chǎn)品的制備條件和參數(shù)的控制下，得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品?；舅悸饭に囇芯客ㄟ^工藝參數(shù)的優(yōu)化研究，確定達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。也就是說，在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實(shí)施（操作）提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)。工藝研究的階段性小試規(guī)模樣品的工藝研究和優(yōu)化小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容：確認(rèn)最佳處方組成；對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的評(píng)價(jià)以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)。中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝的確認(rèn)對(duì)工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過程控制點(diǎn)等，為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)工藝后，需要對(duì)確定后的工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證是在符合GMP車間內(nèi)，按照中試規(guī)?；蛏a(chǎn)規(guī)模，對(duì)工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過程控制點(diǎn)全面地檢驗(yàn)，通過樣品生產(chǎn)的過程控制和樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)，全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。以濕法制粒壓片包衣的工藝為例：工藝流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)粉碎粉碎設(shè)備型號(hào)最大粉碎量（kg）最小粉碎量（kg）主藥粉碎時(shí)間（min）（如10-15min）主藥粉碎粒度（如100-150um)輔料粉碎時(shí)間（min)(如5-10min)輔料粉碎粒度（如200-300um）如12min120um混合混合設(shè)備型號(hào)最大混合量（kg）最小混合量（kg）混合轉(zhuǎn)速（rpm）混合時(shí)間（min）制粒制粒設(shè)備（如高速制粒機(jī)或流化床制粒）最大制備量最小制備量粘合劑的配置設(shè)備高速制粒機(jī)粘合劑加入方式粘合劑加入量（kg）、制粒溫度（℃）流化床制粒流化床溫度（℃）、進(jìn)風(fēng)口溫度（℃）、進(jìn)風(fēng)壓力（kpa)、噴槍孔徑（mm)/、噴槍分布和數(shù)量、粘合劑輸入量（g/min）、流化時(shí)間（min）濕顆粒干燥干燥設(shè)備最大干燥量（kg）干燥時(shí)間（min）干燥溫度（℃）整粒整粒設(shè)備生產(chǎn)量（kg）篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度工藝流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)顆粒與潤滑劑、助流劑的混合混合設(shè)備混合量（kg）混合時(shí)間（min）指標(biāo)；顆粒流動(dòng)性、休止角主藥的含量、含量均勻度片芯的制備壓片機(jī)型號(hào)沖頭數(shù)量沖頭直徑理論最大壓片速度理論最小壓片速度最大壓片量最小壓片量壓片速度片重片芯包衣包衣液處方組成包衣設(shè)備流化包衣包衣鍋包衣片芯的預(yù)熱預(yù)熱溫度（℃）、預(yù)熱時(shí)間（min）、出風(fēng)口溫度（℃）、進(jìn)風(fēng)口溫度（℃）、包衣鍋轉(zhuǎn)速包衣參數(shù)泵的型號(hào)、噴槍數(shù)量、噴槍的速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋的角度、噴槍與片芯的距離、進(jìn)風(fēng)口溫度（℃）、出風(fēng)口溫度（℃）、干燥時(shí)間（min）、干燥溫度（℃）關(guān)鍵參數(shù)和制劑中間體的質(zhì)量控制：顆粒的質(zhì)量控制：水分、混合后顆粒的收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量片芯的質(zhì)量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度包衣過程的質(zhì)量控制：增重量包衣后的質(zhì)量控制：即放行標(biāo)準(zhǔn)口服固體制劑主要生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵試驗(yàn)參數(shù)：混合過程和制粒過程的混合時(shí)間、速度制粒過程中溶劑加入的速度干燥過程的包衣過程的時(shí)間、溫度、氣流條件研磨過程的篩網(wǎng)尺寸、加料速度、研磨速度壓片過程的速度、壓力填充過程的速度、體積摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)過程控制中的一些指標(biāo)：1、干顆粒的水分：采用干燥失重的方法測定，通常應(yīng)低于2%2、顆粒的粒徑分布：非常重要的參數(shù)3、混合的均勻度：通常通過控制混合時(shí)間來控制4、片重或者膠囊重量：通常在規(guī)定重量的±5%以內(nèi)5、硬度：6、厚度：7、崩解時(shí)限：摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)終產(chǎn)品檢測的一些指標(biāo)：1、外觀2、含量3、含量均勻度4、硬度5、脆碎度6、溶出度摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)三、小結(jié)制劑的處方工藝研究是保障產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)仿制藥的處方工藝研究需要充分調(diào)研利用被仿制藥的信息，可以采用對(duì)比研究的方式處方的研究包括對(duì)原料藥的研究、原輔料相容性的研究、處方的確定工藝的研究包括工藝的確定、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確定工藝驗(yàn)證可以保證按照既定的工藝連續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂一、概述1、質(zhì)量研究的重要意義質(zhì)量一致性的含義：物質(zhì)基礎(chǔ)一致——藥學(xué)研究治療作用一致——臨床試驗(yàn)質(zhì)量一致性的判斷對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià)2、質(zhì)量研究與各項(xiàng)研究間的關(guān)系質(zhì)量研究處方工藝化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制備工藝、劑型特點(diǎn)決定了質(zhì)量研究的內(nèi)容，質(zhì)量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據(jù)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為提出科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗(yàn)證的方法，同時(shí)穩(wěn)定性研究結(jié)果為質(zhì)控方法和限度的確定提供科學(xué)依據(jù)。3、國內(nèi)目前存在的主要問題★質(zhì)量研究：問根據(jù)自身產(chǎn)品的餓特點(diǎn)，進(jìn)行全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究，包括一些驗(yàn)證性工作。按照國家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三批仿制藥和一批被仿制藥進(jìn)行對(duì)比檢驗(yàn)，僅根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量。選取任一上市藥品作為被仿制藥，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果判斷仿制藥的質(zhì)量?！镔|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。二、質(zhì)量研究的基本思路總體思路：基于質(zhì)量一致性原則，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)及具體的工藝開展研究。仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比性質(zhì)量研究探索性質(zhì)量研究仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是個(gè)性化的國家標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)體現(xiàn)質(zhì)量控制的共性要求國家標(biāo)準(zhǔn)是重要的參考依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)具有歷史局限性對(duì)比性質(zhì)量研究——仿制藥質(zhì)量研究的重要方法核心：“對(duì)比研究”而非“對(duì)比檢驗(yàn)”被仿制藥的選擇：首選原發(fā)廠產(chǎn)品其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理毒理、臨床實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品再次通過對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品應(yīng)選擇具有可比性的被仿制藥，如樣品的留樣時(shí)間一致。對(duì)比項(xiàng)目的確立：參考標(biāo)準(zhǔn)要素，設(shè)置常規(guī)研究項(xiàng)目根據(jù)品種具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目分析方法的選擇：通常采用現(xiàn)行版藥典收載的方法。由于合成工藝或處方工藝等各不相同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可能不完全一致，需根據(jù)仿制藥和被仿制藥的特點(diǎn)，確定合理的分析方法。對(duì)比結(jié)果的分析：結(jié)合合成工藝或者處方工藝等特點(diǎn)，合理分析對(duì)比研究結(jié)果。例如：熔點(diǎn)差異-晶型問題-純度問題分析：工藝&結(jié)晶水/溶劑&雜質(zhì)……☆如能夠獲得國家標(biāo)準(zhǔn)和/或上市產(chǎn)品：參考國家標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市產(chǎn)品的信息進(jìn)行研究；☆如不能夠獲得國家標(biāo)準(zhǔn)和上市產(chǎn)品，或以上是產(chǎn)品的上市基礎(chǔ)比較薄弱：探索性質(zhì)量研究——仿制藥與新藥是一致的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行規(guī)范的研究。三、質(zhì)量研究的基本內(nèi)容1、原料藥質(zhì)量研究總體原則：基于原料藥的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、制劑要求及臨床應(yīng)用，結(jié)合具體的制備工藝進(jìn)行。研究項(xiàng)目（1）在分析國家標(biāo)準(zhǔn)全面性的基礎(chǔ)上，考慮原料藥具體特點(diǎn)，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目，揭示產(chǎn)品質(zhì)量情況。（2）對(duì)比國內(nèi)外同品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免研究項(xiàng)目的缺漏。（3）密切聯(lián)系制備工藝，確定針對(duì)性研究項(xiàng)目。（4）關(guān)注檢測項(xiàng)目的互補(bǔ)性、原料藥與制劑的關(guān)聯(lián)性等。分析方法的選擇與驗(yàn)證：在分析國家標(biāo)準(zhǔn)方法的適用性、先進(jìn)性的基礎(chǔ)上，方法學(xué)研究側(cè)重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用于在研產(chǎn)品，若研究結(jié)果提示方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)證明新方法更適用。基本理化性質(zhì)：國家標(biāo)準(zhǔn)中已有明確規(guī)定，如性狀、溶解性、熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質(zhì)量原因&工藝原因）理化檢查盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法。鑒別：重點(diǎn)考察方法的專屬性△關(guān)注不同原理的方法相結(jié)合以起到互補(bǔ)作用?！饕话闱闆r下，化學(xué)法（或光譜法）+色譜法+鹽基或酸根鑒別?！骼硐氲蔫b別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。用途表象色譜法結(jié)構(gòu)相似化合物、同系物等的區(qū)分TLC法（色譜行為、斑點(diǎn)顏色）HPLC（色譜行為）化學(xué)法特定官能團(tuán)或特定結(jié)構(gòu)化合物的特性反應(yīng)產(chǎn)生顏色、熒光、沉淀、氣體等現(xiàn)象光譜法IR法用于組分單一、結(jié)構(gòu)明確的有機(jī)原料藥反映較多的結(jié)構(gòu)信息UV法含有能吸收紫外光的基團(tuán)而顯示特征吸收光譜反映的結(jié)構(gòu)信息較少，盡量不用單一吸收峰作鑒別依據(jù)檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容，重點(diǎn)驗(yàn)證方法的專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性。粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑的原料藥。多晶型：熔點(diǎn)、IR法、粉末X-射線衍射、熱分析等，同質(zhì)異晶，有效晶型。有關(guān)物質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物）：化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及降解產(chǎn)物的不同采用不同的檢測方法?！麟s質(zhì)種類和含量的對(duì)比種類不一致：按照ICH指導(dǎo)原則，對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行研究種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低雜質(zhì)含量△有關(guān)物質(zhì)（HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對(duì)比，以針對(duì)不同特征的雜質(zhì)。殘留溶劑：GC法，在制備過程中使用/生成的有機(jī)溶劑△有機(jī)殘留溶劑與制備工藝密切相關(guān)△需結(jié)合其制劑的臨床應(yīng)用來考察如何對(duì)可能殘留的溶劑進(jìn)行研究。關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物制備過程中生成的有機(jī)溶劑。如，甲醇鈉甲醇所用溶劑中含有的其它溶劑。如，甲苯痕量苯異構(gòu)體：△單一光學(xué)活性手性藥物中的對(duì)映異構(gòu)體△兩個(gè)對(duì)映體組合藥物中的兩對(duì)映體比例△幾何異構(gòu)中的順反異構(gòu)體△芳香體系中的位置異構(gòu)體含量測定：在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法。驗(yàn)證項(xiàng)目：—鑒別—雜質(zhì)檢查—限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)—定量測定—含量測定—其他特定項(xiàng)目驗(yàn)證內(nèi)容：方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。2、制劑的質(zhì)量研究總體原則：在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點(diǎn)、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。性狀：在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)處方工藝特點(diǎn)和產(chǎn)品的實(shí)際性狀描述。外觀、色澤等。鑒別：與原料藥相同，注意輔料干擾。檢查：通常應(yīng)考慮安全性、有效性、純度和均一性等方面的內(nèi)容，