醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)14染色體病

14染色體病

ChromosomalDisorder

GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.182染色體?。╟hromosomaldisorder)

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病分類：常染色體病性染色體病染色體異常的攜帶者

OverviewCommoncharactersforchromosomaldisorders：

Congenitalabnormalities,development(sexual)andmentalretardation,specialdermatoglyph;Sporadic,nofamilyhistoryingeneral;Carrierswithchromosomalabnormalities染色體異常發(fā)生率懷孕3個(gè)月以內(nèi)流產(chǎn)母齡＞35歲的胎兒活產(chǎn)兒異常核型(總)數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常平衡結(jié)構(gòu)異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第一次流產(chǎn)胎兒染色體第二次流產(chǎn)胎兒染色體總計(jì)正常三體其它異?？傆?jì)273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三體72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它異常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)第二節(jié)常染色體?。ˋutosomaldisease）三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等常染色體?。河沙Ｈ旧w數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病BoywithDownsyndromeassemblingabookcase一、Down綜合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英國(guó)醫(yī)生JDown首先描述，具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩的特點(diǎn)

ItisnamedafterJohnLangdonDown,theBritishdoctorwhodescribeditin1866.Thedisorderwasidentifiedasachromosome21trisomybyJér?meLejeunein1959.

Down綜合征的發(fā)生率

新生兒的DS發(fā)生率約為1/1000～2/1000；發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高，尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時(shí)，發(fā)生率明顯增高。

這是由于產(chǎn)婦年齡越大，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)的影響也就越多，這些因素都會(huì)導(dǎo)致卵細(xì)胞異常，導(dǎo)致染色體在細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)不分離現(xiàn)象。

二、DS的表型特點(diǎn)

是一種很明確的綜合征多數(shù)情況下，都是新發(fā)生的、散在的病例同卵雙生具有一致性男性患者沒有生育力，而極少數(shù)女性患者可生育隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高，尤其當(dāng)母親大于35歲時(shí)發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心臟病表型特征的表現(xiàn)度不同急性白血病死亡率增加了20倍

Down綜合征的臨床特征特征頻率(％)特征頻率(％)斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動(dòng)73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內(nèi)眥贅皮59第5指短58張口58第5指內(nèi)彎57Brushfield斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47

SingletransversepalmarcreaseExampleofwhitespotsontheirisknownasBrushfieldspotsIndividualswithDownsyndromeFacialAppearancewithDownsyndromeFlatnasalbridgeProtrudingtongue三、Down綜合征的遺傳分型

（一）游離型（Trisomy）

游離型（21三體型）即標(biāo)準(zhǔn)型。此型約占全部患者的92.5％。核型為47，XX（XY），+21。

此型的發(fā)生絕大部分與父母核型無關(guān)，它是生殖細(xì)胞形成過程中，在減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。染色體不分離發(fā)生在母方的病例約占95％，另5％見于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離。

（二）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型約占5％，增加的一條21號(hào)染色體并不獨(dú)立存在，而是與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位，染色體總數(shù)為46，其中一條是易位染色體。

最常見的是D/G易位，如核型為46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次為G/G易位，如核型為46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

表14-10患有Down綜合征兒童中的易位發(fā)生率（引自Mikkelsen1971)母親年齡30歲以下母親年齡30歲以上總病人數(shù)易位人數(shù)總病人數(shù)易位人數(shù)散發(fā)性遺傳性未檢查雙親散發(fā)性遺傳性未檢查雙親14316932141058754總數(shù)115=8.04%總數(shù)16=1.51%（三）嵌合型(Mosaicism)

此型較少見，約占2％。此型產(chǎn)生的原因：一是由于生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動(dòng)遲緩引起部分細(xì)胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失而形成含有47，+21/46兩個(gè)細(xì)胞系的嵌合體，由此形成的嵌合體的發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)的三體型一樣，隨母親年齡的增加而增加。二是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。

47,XX,+2145,XX,-2145,X/46,XX/47,XXXZygote（46,XX）1stmitosis2ndmitosisNon-disjunction46,XX46,XX四、Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制

Down綜合征表型在21號(hào)染色體的區(qū)域定位

21號(hào)染色體上與DS表型相關(guān)的基因

與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因

DSCAMADNPDSCR1

DS細(xì)胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細(xì)胞粘附分子，表達(dá)在成人腦組織中，參與神經(jīng)系統(tǒng)分化，與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān)。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達(dá)，其過度表達(dá)與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系。

活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海馬、大腦皮質(zhì)和小腦中表達(dá)，是一新型的熱休克蛋白，它為DS提供一個(gè)該機(jī)體所缺乏的保護(hù)作用DCR1基因：該基因位于21q21.1-22.2，在胎兒及成人心臟中高度表達(dá)。DSCR1在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等，因此推測(cè)DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān)。

與先天性心臟缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有關(guān)的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：該基因位于21q22.3，該區(qū)編碼的蛋白包含一個(gè)威勒布蘭特因子（vonwillebrandfactor)基因。該基因具有連接膠原的特性，可與膠原Ⅵ四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲。

KCNE-2基因：在成人心臟中高度表達(dá)，在骨骼肌中也有少量表達(dá)。KCNE-2參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異常可能與CDH有關(guān)。與白血病有關(guān)的基因：白血病在DS患者中的發(fā)生率較正常人高約20倍，最常見的類型是急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起關(guān)鍵作用。

與肌張力低下有關(guān)的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達(dá)，而MNBHb只表達(dá)于心臟和骨骼肌中。五、Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防

診斷

臨床篩查染色體檢查血液學(xué)改變酶的改變

治療預(yù)防

六、Down綜合征遺傳咨詢

產(chǎn)前診斷血清學(xué)“三聯(lián)篩查”（AFP、UE3、HCG）羊水、絨毛膜細(xì)胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者CommonfirstandsecondtrimesterDownsyndromescreens

ScreenWhenperformed(weeksgestation)DetectionrateFalsepositiverateTriplescreen15–2075%8.5%Quadscreen15–2079%7.5%AFP/freebetascreen13–2280%2.8%Nuchaltranslucency/freebeta/PAPPAscreen10–13.591%5%Maternalserumalphafetoprotein(afetalliverprotein)Estriol(apregnancyhormone)Humanchorionicgonadotropin(hCG,apregnancyhormone)Highinhibin-Alpha(INHA)

UltrasoundoffetuswithDownsyndromeandmegacystis二、18三體綜合征（Edwardsyndrome）

臨床特點(diǎn)患者宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，小胎盤及單一臍動(dòng)脈，胎動(dòng)少，羊水過多，95％胎兒流產(chǎn)；嚴(yán)重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1個(gè)月內(nèi)死亡，50％在2個(gè)月內(nèi)死亡，90％以上1歲內(nèi)死亡，只有極個(gè)別病人活到兒童期；

Characterisitics:MentalretardationMusclehypertoniaAprominentbackportionofthehead(occiput),low-set,malformedears,cleftlip/cleftpalate,upturnednose,Clenchedhands,underdevelopedthumbsandornails,absentradius,webbingofthesecondandthirdtoes,clubfootorRockerbottomfeet,andundescendedtesticlesinmales30％withsingletransversepalmarcreaseCongenitalheartdiseaseIntestinalpolyp、inguinalherniaOcciput,low-setandmalformedearsClenchedhandRockerBottomfeet核型與遺傳學(xué)80％患者為47,+18，發(fā)生與母親年齡增大有關(guān)；10％為嵌合型，46/47,+18；10％為各種易位，主要是18號(hào)與D組染色體易位。18三體綜合征核型三、13三體綜合征（Patausyndrome)

臨床特征99％以上的胎兒流產(chǎn)出生后45％患兒在1個(gè)月內(nèi)死亡，90％在6個(gè)月內(nèi)死亡臨床特征嚴(yán)重智力小頭畸形、虹膜缺損、偶有獨(dú)眼或無眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳狀、多趾、足內(nèi)翻通貫手、atd角增大肌張力異常各種類型心臟病胃腸道畸形腎畸形、隱睪雙陰道、雙角子宮13三體綜合征核型與遺傳學(xué)80％的病例為游離型13三體其次為易位型，從13q14q為多見少數(shù)病例為與正常細(xì)胞并存的嵌合型

13三體綜合征核型四、5p-綜合征（criducatsyndrome）臨床特征本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲，有關(guān)研究認(rèn)為是喉部畸形、松馳、軟弱所引起，但也有認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官性或功能性病變引起呼氣時(shí)喉部漏氣所致。

Feedingproblemsbecauseofdifficultyswallowingandsucking,Lowbirthweightandpoorgrowth,Severecognitive,speech,andmotordelays,Behavioralproblemssuchashyperactivity,aggression,tantrums,andrepetitivemovements,Unusualfacialfeatureswhichmaychangeovertime,Excessivedribbling,andConstipation.Othersymptomsofcriduchatsyndromemayinclude:核型與遺傳學(xué)

本病是5p15缺失引起，80％為單純?nèi)笔В?0％為不平衡易位引起。5p15缺失五、微小缺失綜合征

（smalldeletionsyndrome）

由于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測(cè)確定

常染色體微小缺失綜合征

疾病名稱（OMIM#）基因定位主要臨床癥狀遺傳學(xué)Langer-Giedion綜合征（150230）8q24.1毛發(fā)稀疏、皮膚松弛、多發(fā)性骨疣、小頭、智力低下ADBeckwith-Wiedemann綜合征（130650）11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發(fā)腎上腺腫瘤不規(guī)則顯性，所有11p15重排都是由母親遺傳而來Wilms瘤（194070）11q13腎腫瘤、雙側(cè)無虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征（109210）11q13同上AD視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（180200）13q14.2-14.3兒童期眼部腫瘤，有染色體缺失者多有小頭畸形、智力低下ADPrader-Willi綜合征（176270）15q11-13智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色體是父源的Angelman綜合征（234400）15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是母源的Miller-Dieker綜合征（247200）17p13智力及發(fā)育低下、無腦回、耳畸形、50%有先天心臟缺陷可能有染色體缺失,缺失的染色體主要來自父親Alagille綜合征（118450）20p11神經(jīng)體征、學(xué)習(xí)困難主動(dòng)脈狹窄、肺動(dòng)脈瓣狹窄、脊椎異常ADDi-GeorgeSprintzen綜合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓發(fā)育缺陷、甲狀腺機(jī)能減退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

Angelman綜合征15q11-13面孔似“快樂木偶”、智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是父源的Prader-Willi綜合征15q11-13缺失的染色體是母源的智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮

Angelman綜合征和Prader-Willi綜合征的遺傳特征都是染色體15qll-13的缺失，但臨床上引起完全不同的疾病。Pradelr-Willi綜合征很少發(fā)生癲癇。當(dāng)15qll-13缺失是由母系傳遞時(shí)，臨床表現(xiàn)為Angelman綜合征；當(dāng)其由父系傳遞時(shí)，臨床為Prader-Wi]li綜合征。這是第一個(gè)人類基因組印跡(genomicimprinting)的例子。

天使綜合癥是由15號(hào)染色體上一個(gè)名為Ube3a的基因的缺失所導(dǎo)致，Ube3a負(fù)責(zé)編碼泛素蛋白連接酶?？茖W(xué)家們目前還不了解泛素蛋白連接酶的功能，但他們知道父親和母親染色體上的這個(gè)基因具有不同的化學(xué)修飾模式，從而導(dǎo)致其中一個(gè)基因版本的沉默。海馬區(qū)是大腦中具有記憶功能的重要區(qū)域，來自母親的這個(gè)基因在海馬區(qū)域通常是活躍的。去除來自母親的Ube3a會(huì)導(dǎo)致Ube3a在這一區(qū)域表達(dá)的缺失。

第四節(jié)性染色體病（sexchromosomedisease）

性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病臨床表現(xiàn)較常染色體病輕sexchromosomeSex-determiningRegionY,SRYTestisdeterminingfactor，TDF

性染色體異常發(fā)病率

性別疾病核型近似發(fā)病率男Klinefelter綜合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY綜合征47，XYY1/1000

其它X或Y異常

1/1500

XX男性46，XX1/20000總計(jì)

1/400女Turner綜合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三體綜合征47，XXX1/1000

其它X異常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感綜合征46，XY1/20000總計(jì)

1/650一、Klinefelter綜合征發(fā)生率男性新生兒中占1/1000--2/1000特征身材高、睪丸小、第二性征發(fā)育差、不育核型與遺傳學(xué)

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治療臨床表現(xiàn)患者四肢修長(zhǎng)、身材高胡須陰毛稀少、成年后體表