基于彌散張量成像纖維束追蹤技術(shù)的兒童失神癲癇患者dmn功能連接研究

基于彌散張量成像纖維束追蹤技術(shù)的兒童失神癲癇患者dmn功能連接研究

2001年，rate等人首次提出了大腦功能的“默認(rèn)模式”。2003年，艦克-意志前神經(jīng)成像（fmi）首次提出了靜息時間下這些互聯(lián)腦區(qū)域的功能連接性，并首次明確提出了互聯(lián)模型網(wǎng)絡(luò)（mn）的概念，并對其進(jìn)行了明確的描述。主要指后扣帶和前扣帶的腹部和下部腦區(qū)域。在靜態(tài)狀態(tài)下，這些腦區(qū)域保持著明顯的代謝活動，但在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時，這些腦區(qū)域顯示出活動的減少?，F(xiàn)在，人們普遍認(rèn)為，vmn網(wǎng)絡(luò)主要關(guān)注與自身相關(guān)的心理行為，如自我記憶再現(xiàn)、耀斑等。以前的研究表明，在一些精神疾病中，1min腦區(qū)域的激活和功能關(guān)系發(fā)生了變化，如阿爾茨海默病、精神分裂癥、癲癇等?，F(xiàn)代腦成像方法為腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。其中，分散張量成像（dti）是一種極具創(chuàng)造性的磁共振成像技術(shù)。這是通過分子彌散功能跟蹤纖維束在大腦中的傳播，并可以建立一個腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。平均色散度（md）和部分各向異性（fraticfrei，fa）是評價di的常用兩個參數(shù)。對于分散值，反映整個分子的分散水平，與分散方向無關(guān)。組織中所含的自由分子越多，md的值就越大，fa的值就越大。由于白質(zhì)中的水，由于它們受到纖維的束縛，它們可以沿著纖維梁的方向分散。因此，di的研究不僅滿足于一些局部微結(jié)構(gòu)研究，而且有助于尋找大腦纖維路徑的趨勢和完整性。近年來，dti技術(shù)發(fā)展迅速，在各種神經(jīng)和精神疾病的研究、準(zhǔn)備和術(shù)后恢復(fù)中得到了廣泛應(yīng)用。2008年，艦克-意志等人利用fmri和tdi綜合技術(shù)研究了年輕健康患者在靜態(tài)狀態(tài)下通過fnm網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)連接的功能連接，并初步研究了這些功能連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2011年，李骨骼等人在接受治療。失神癲癇是一種常見的全局性癲癇,主要臨床特征是頻繁發(fā)作的、短暫的、非強(qiáng)直的意識喪失,伴有雙側(cè)同步的2.5~4Hz的全面棘慢波放電(spike-and-wavedischarge,SWD).有人認(rèn)為SWD可能對后扣帶造成影響,使后扣帶及相關(guān)區(qū)域的活動降低(負(fù)激活),Gotman等推測這一現(xiàn)象可能是由于這些腦區(qū)受到了SWD的抑制.失神發(fā)作時臨床表現(xiàn)為短暫的意識障礙,長期的失神發(fā)作可能導(dǎo)致記憶、言語等認(rèn)知功能的損害,這些損害可能進(jìn)一步造成DMN功能改變.在我們先前的研究中,利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)了兒童失神癲癇(childhoodabsenceepilepsy,CAE)患者的DMN網(wǎng)絡(luò)的功能連接性異常.本研究將在此基礎(chǔ)上,研究失神癲癇患者DMN網(wǎng)絡(luò)的白質(zhì)纖維連接,希望發(fā)現(xiàn)其功能連接異常的物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),即DMN腦區(qū)之間的纖維連接是否存在異常,這些異常與功能連接異常之間是怎樣的關(guān)系,以及這些異常與癲癇病程等臨床參數(shù)之間有無相關(guān)性等.1材料和方法1.1失神癲癇患者性別、年齡及隨訪情況所有被試都來自于四川大學(xué)華西醫(yī)院,包括11個兒童失神癲癇患者(男性7名,年齡:(8.6±2.0)歲,均為右利手)和12個年齡及性別匹配的健康志愿者(男性7名,年齡:(8.5±1.8)歲,均為右利手).每名失神癲癇患者都嚴(yán)格按照國際抗癲癇聯(lián)盟ILAE的標(biāo)準(zhǔn)來診斷,具體來說,a.所有患者首先接受24h視頻腦電監(jiān)測,在監(jiān)測期間至少發(fā)現(xiàn)2次失神發(fā)作;b.任何患者在常規(guī)MRI檢查時沒有發(fā)現(xiàn)腦組織異常.對健康志愿者要求沒有患過任何神經(jīng)精神疾病,其家族也沒有遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,并且常規(guī)MRI檢查時也沒有腦組織異常.在參與實(shí)驗(yàn)前,通過與所有被式(包括患者和志愿者)及其父母充分溝通,他們均簽署了知情同意書.患者的臨床資料如表1所示.1.2計算ti數(shù)據(jù)MRI數(shù)據(jù)使用GE3.0T掃描儀采集,要求被試靜息閉眼,盡量避免頭動.首先,加權(quán)3D-T1像被采集(156層,TR=8.5ms,TE=3.4ms,矩陣=512×512,反轉(zhuǎn)角度=12°,FOV=24cm×24cm).其次,獲取DTI數(shù)據(jù)(50層,TR=10000ms,TE=79.7ms,NEX=2,矩陣=256×256,FOV=24cm×24cm),在每層的位置,除B0像使用的是b=0s/mm2外,其他的采用單一b值(b=1000s/mm2),并應(yīng)用到15個梯度方向.2)上,進(jìn)一步降低頭動的影響.1.3mtl-pcr法本研究利用了我們前期關(guān)于失神癲癇患者DMN功能連接的研究結(jié)果,確定了DMN腦區(qū),主要包括后扣帶/楔前葉(posteriorcingulatecortex/precuneus,PCC/PCUN)、雙側(cè)角回(angulargyrus,ANG)、雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉(mesialtemporallobe,MTL,包括海馬、海馬旁)、雙側(cè)顳下回(inferiortemporalgyrus,ITG)和內(nèi)側(cè)前額葉(medialprefrontalcortex,MPFC)等8個腦區(qū),詳細(xì)信息如表2所示.由于后面采用的白質(zhì)纖維束的追蹤方法是在每個被試個體DTI空間上完成的,故而也要把標(biāo)準(zhǔn)MNI空間上的DMN腦區(qū)轉(zhuǎn)換到個體DTI空間.具體步驟:a.將被試的3D-T1像配準(zhǔn)到其個體的DTI空間;b.將個體DTI空間上的3D-T1像配準(zhǔn)到MNI的T1像上,可以得到轉(zhuǎn)換參數(shù)T;c.利用轉(zhuǎn)換參數(shù)T的逆變換T-1將標(biāo)準(zhǔn)MNI空間上的DMN腦區(qū)轉(zhuǎn)換變形到被試的個體DTI空間,就得到了個體空間上的DMN腦區(qū);d.提取每個DMN腦區(qū)的平均MD值、平均FA值以及腦區(qū)的表面積.1.4全腦纖維追蹤首先,利用預(yù)處理后的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行全腦纖維追蹤.在每個被試的個體空間上,從任一體素開始追蹤,在追蹤過程中,如果某一體素的FA<0.15或者該體素的前進(jìn)方向與下一體素的方向的夾角大于35°時,這條追蹤停止,并轉(zhuǎn)向下一個起始點(diǎn)嘗試新的追蹤,直到完成全腦纖維追蹤為止.以上追蹤是利用DiffusionTools工具包[/dtk]完成的,采用的追蹤算法是FACT(fiberassignmentbycontinuoustracking).如果把腦區(qū)看作網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn),纖維束看作網(wǎng)絡(luò)的邊,那么我們可以定義邊e的長度和連接強(qiáng)度,邊的平均長度l(e)可由式(1)定義:其中,f表示連接兩個腦區(qū)的纖維束,l(f)表示此纖維束的長度,Fe表示連接兩腦區(qū)纖維束的集合,|Fe|表示纖維束的條數(shù).邊e的連接強(qiáng)度w(e)可由式(2)定義:其中,Si和Sj表示有纖維束連接的兩個腦區(qū)的表面積,可見w(e)實(shí)際描述的是兩個腦區(qū)之間的一種連接密度.1.5腦區(qū)間纖維束的平均md值和fa值首先把年齡作為協(xié)變量,對正常對照和患者組DMN網(wǎng)絡(luò)每個腦區(qū)的平均MD值和FA值,對腦區(qū)間連接的每條纖維束的平均長度、連接強(qiáng)度、平均FA值和平均MD值進(jìn)行了回歸分析,去除年齡因素的影響,然后分別對這些參數(shù)進(jìn)行雙樣本T檢驗(yàn).2結(jié)果2.1兩組fa值和md值的比較計算出每個被試的每個DMN腦區(qū)的平均FA值和MD值,然后患者組與對照組進(jìn)行統(tǒng)計比較,結(jié)果沒有在任何一個腦區(qū)上發(fā)現(xiàn)存在顯著性差異(P>0.1).2.2纖維束連接情況因而本研究重點(diǎn)考察PCC/PCUN到MPFC,PCC/PCUN到左右雙側(cè)MTL這3對白質(zhì)纖維束的連接情況.圖2使用TrackVis工具包直觀地展示了一個被試的PCC/PCUN與MPFC之間的纖維束連接(圖2a)以及PCC/PCUN與左右雙側(cè)MTL的連接情況(圖2b).進(jìn)一步計算獲得所有被試上述三對纖維束連接的平均長度、連接強(qiáng)度、平均FA值和MD值,這些參數(shù)通過正常對照組和患者組的組間統(tǒng)計分析,其結(jié)果如圖3所示,以下從4個方面分別來描述:2.2.1平均長度統(tǒng)計結(jié)果表明,正常人與患者DMN網(wǎng)絡(luò)中這幾個腦區(qū)之間纖維束的連接長度沒有發(fā)現(xiàn)存在顯著差異,如圖3a所示.2.2.2pcc/pcun連接強(qiáng)度的比較統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCC/PCUN與MPFC之間連接強(qiáng)度存在顯著性差異,患者組顯著地較正常對照組低(P<0.05,Bonferroni校正,用**號標(biāo)記).PCC/PCUN與右側(cè)MTL的連接強(qiáng)度也存在差異,患者組顯著地較正常對照組低(P<0.05,未校正,用*號標(biāo)記),如圖3b所示,而其他纖維束上沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異.2.2.3兩組總fa值的比較統(tǒng)計結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)在連接PCC/PCUN和MPFC扣帶上的平均FA值存在組間顯著性差異,患者組的平均FA值顯著地較對照組低(P<0.05,Bonferroni校正,用**號標(biāo)記),如圖3c所示.2.2.4兩組平均md值的比較統(tǒng)計結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)在連接PCC/PCUN和MPFC扣帶上的平均MD值也存在組間顯著性差異,患者組的平均MD值顯著地較對照組高(P<0.05,Bonferroni校正,用**號標(biāo)記),如圖3d所示.2.3不同患者電子資料對fa值的影響我們也考察了患者DMN網(wǎng)絡(luò)中這三對纖維束平均長度、連接強(qiáng)度、平均FA值和平均MD值分別與患者病程之間的關(guān)系.結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)患者PCC/PCUN到MPFC纖維束上的平均FA值與病程呈現(xiàn)顯著的反相關(guān)關(guān)系(P=0.006),即病程越長,FA值越低,如圖4所示.3結(jié)構(gòu)連接情況通常來說,腦區(qū)之間長距離信號傳遞是通過白質(zhì)纖維來實(shí)現(xiàn)的,考察腦區(qū)間的白質(zhì)纖維束連接,有助于了解腦區(qū)間功能是如何集成的,有助于探索疾病狀態(tài)下腦結(jié)構(gòu)和功能的改變情況.本文利用DTI技術(shù)重點(diǎn)考察了兒童失神癲癇患者的DMN網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接情況.失神癲癇患者通常都沒有明顯的腦器質(zhì)性病變,本研究中也沒有在患者的DMN網(wǎng)絡(luò)的8個主要腦區(qū)發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)、平均FA值和MD值的顯著改變.通過纖維束追蹤,發(fā)現(xiàn)有3對腦區(qū)間的白質(zhì)纖維連接在所有被試中一致存在,即PCC/PCUN與MPFC,以及PCC/PCUN到左右雙側(cè)MTL,這個結(jié)果與先前關(guān)于DMN結(jié)構(gòu)連接的研究結(jié)果一致.與正常對照組比較,兒童失神癲癇患者的PCC/PCUN與MPFC間白質(zhì)纖維束連接變?nèi)?并且該纖維束上的FA值與病程呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系.結(jié)合我們前期利用fMRI在兒童失神癲癇中發(fā)現(xiàn)DMN功能連接降低的結(jié)果,本研究為DMN功能連接異常提供了相應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),進(jìn)一步提示PCC/PCUN與MPFC之間的連接異常可能在兒童失神癲癇中起到了重要作用.3.1失神癲癇患者中白質(zhì)纖維束和功能連接的結(jié)構(gòu)先前研究表明,在失神癲癇中考察大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)對研究癲癇放電的起源、傳播及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦杂兄匾饬x,網(wǎng)絡(luò)中長距離的白質(zhì)纖維連接對復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)尤其重要.從解剖學(xué)來講,連接PCC/PCUN到MPFC的白質(zhì)纖維束是在大腦中早已證實(shí)存在的長距離連接,這個前后走行的長距離白質(zhì)纖維束有利于全腦信息的整合.本研究中雖然每個患者的PCC/PCUN向MPFC追蹤都發(fā)現(xiàn)存在白質(zhì)纖維束連接,但是此纖維束上平均FA值和連接強(qiáng)度都顯著降低,而平均MD值顯著增加(圖3).盡管一般認(rèn)為失神癲癇不是典型的白質(zhì)病變,但已有研究表明癲癇中仍然存在白質(zhì)異常或脫髓鞘的改變,特別是最近在大鼠失神癲癇模型上進(jìn)行的一個DTI研究發(fā)現(xiàn),長期的癲癇放電可以引發(fā)區(qū)域上白纖維通路微結(jié)構(gòu)的改變.本文從結(jié)構(gòu)連接上發(fā)現(xiàn)患者PCC/PCUN到MPFC的白質(zhì)纖維束的顯著改變,可能是由于長期失神發(fā)作放電造成了其微結(jié)構(gòu)的損傷.另外,靜息態(tài)的fMRI研究表明,DMN網(wǎng)絡(luò)中PCC/PCUN與MPFC之間的連接扮演著一個關(guān)鍵的角色.在失神癲癇中,PCC可能受到發(fā)作放電的影響,其活動的降低可能促使SWD發(fā)生,最近研究認(rèn)為PCC在癲癇發(fā)作中起了非常重要的作用,并且提示PCC與SWD之間可能存在相互影響.同樣,部分來自EEG的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),MPFC及眶額葉也可能參與了失神癲癇放電.我們先前的研究表明失神癲癇患者的DMN網(wǎng)絡(luò)功能連接降低,本文研究發(fā)現(xiàn)失神癲癇患者中連接PCC/PCUN與MPFC的白質(zhì)纖維束發(fā)生異常,這可能正是功能連接降低的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ).結(jié)構(gòu)連接的異常可能造成了功能連接的異常,這個結(jié)果有助于進(jìn)一步理解失神癲癇放電的病理生理變化過程及相應(yīng)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的原因.3.2長期放電與年齡的影響通過考察連接PCC/PCUN到MPFC纖維束的各種參數(shù)(平均長度、連接強(qiáng)度、平均FA值和平均MD值)與患者病程之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)其平均FA值與病程呈顯著的反相關(guān)關(guān)系,即病程越長,FA值越低.這說明白質(zhì)纖維束可能受到了失神發(fā)作的影響,長期的發(fā)作放電或許對兒童失神癲癇患者的白質(zhì)纖維的發(fā)育和修復(fù)功能造成一定的影響,進(jìn)一步影響了兒童認(rèn)知等方面的功能.值得注意的是在本研究中,兒童失神癲癇患者的年齡是5~12歲,已有研究表明發(fā)育因素也會對網(wǎng)絡(luò)連接造成影響,所以盡管兩組在年齡上是匹配的,我們也采用回歸分析的方法去除了年齡對結(jié)果的影響.3.3考慮概率追蹤算法時考慮細(xì)胞束和腦區(qū)連接線的連接路徑和強(qiáng)度等本文采用確定性纖維束追蹤算法,這種算法在纖維束交叉、分叉等情況下所得結(jié)果可能不夠準(zhǔn)確,概率性追蹤算法可以較好地解決這個問題,在今后的研究中可以考慮采用概率追蹤算法.另外,DMN網(wǎng)絡(luò)