質(zhì)量保證與控制

藥物臨床試驗(yàn)————

質(zhì)量保證體系&質(zhì)量控制溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科浙江省神經(jīng)藥物流行病學(xué)研究中心鄭榮遠(yuǎn)一、藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量要求1、試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；2、受試者的權(quán)益得到了保護(hù)，降低了風(fēng)險(xiǎn)，保障了安全；3、獲得了科學(xué)的研究結(jié)果：數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整；4、獲得了充分的試驗(yàn)藥物信息；5、按計(jì)劃進(jìn)度完成了試驗(yàn)；6、降低了試驗(yàn)費(fèi)用；7、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方所認(rèn)可。二、GCP構(gòu)建臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系遵從一個(gè)準(zhǔn)則恪守兩個(gè)宗旨堅(jiān)持三個(gè)原則明確四方職責(zé)著眼五個(gè)環(huán)節(jié)規(guī)范六類(lèi)規(guī)程達(dá)到七項(xiàng)要求提出八條高標(biāo)準(zhǔn)遵從一個(gè)準(zhǔn)則：遵從GCP準(zhǔn)則

GCP——藥物臨床試驗(yàn)行為的指南藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系：由我國(guó)GCP構(gòu)建的優(yōu)質(zhì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)踐過(guò)程中所有確保質(zhì)量的組織、實(shí)施環(huán)節(jié)所組成的管理(監(jiān)督&實(shí)施)工程思想體系。恪守兩個(gè)宗旨：GCP的精髓一是保護(hù)受試者的權(quán)益、保障其安全。二是確保試驗(yàn)的科學(xué)性：數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。堅(jiān)持三個(gè)原則：倫理原則（遵循赫爾辛基宣言）科學(xué)原則（必須遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)、隨機(jī)、盲法、對(duì)照）法規(guī)準(zhǔn)則（8個(gè)法規(guī)：涉及新藥研制、開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、上市后評(píng)價(jià)、ADRs監(jiān)測(cè)與報(bào)告、藥品管理法、GLP、GMP等）明確四方職責(zé)：1、申辦者：稽查員、監(jiān)查員對(duì)申辦者負(fù)責(zé)；統(tǒng)計(jì)人員、檔案管理人員直接對(duì)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)；2、研究者：對(duì)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)，多中心總主要研究者（總主持人）、分中心主要研究者PI、協(xié)調(diào)研究者、其他研究者（醫(yī)師、實(shí)驗(yàn)師、護(hù)師和藥師），承當(dāng)各自相應(yīng)的職責(zé)，共同完成試驗(yàn)任務(wù)。3、倫理委員會(huì)：對(duì)受試者負(fù)責(zé)，審批藥物臨床試驗(yàn)的運(yùn)行文件；4、藥品監(jiān)督管理部門(mén)：對(duì)質(zhì)量保證體系負(fù)責(zé)，監(jiān)督研究實(shí)施的全過(guò)程。著眼五個(gè)（運(yùn)行）環(huán)節(jié)：1、籌劃：項(xiàng)目運(yùn)作、方案的設(shè)計(jì)2、批準(zhǔn)：SFDA、EC審批3、實(shí)施與記錄：有操作必有記錄，按SOPs執(zhí)行。4、數(shù)據(jù)處理(錄入與分析)：科學(xué)原則/SOPs5、總結(jié)報(bào)告：求是、立論有據(jù)、公正、合理規(guī)范六類(lèi)規(guī)程：1、人員職責(zé)規(guī)程：四方人員的資格和職責(zé)：包括申辦者(Sponsor)、研究者、倫理委員會(huì)、藥品監(jiān)督管理部門(mén)。2、方案設(shè)計(jì)規(guī)程：臨床試驗(yàn)方案、CRF、知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)與修正。3、記錄與報(bào)告規(guī)程：試驗(yàn)資料的記錄、藥品效應(yīng)報(bào)告處理、存檔制度4、試驗(yàn)用藥規(guī)程：試驗(yàn)用藥的準(zhǔn)備、分發(fā)、使用、回收和銷(xiāo)毀。5、技術(shù)操作規(guī)程：制定純技術(shù)和儀器操作技術(shù)的SOPs并嚴(yán)格遵循。6、監(jiān)管措施規(guī)程：執(zhí)行藥品監(jiān)管制度，實(shí)施“三方共管”、“四類(lèi)檢查”措施。達(dá)到七項(xiàng)基本要求：1、試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；2、受試者的權(quán)益得到了保護(hù)，降低了風(fēng)險(xiǎn)，保障了安全；3、獲得了科學(xué)的研究結(jié)果：數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整；4、獲得了充分的試驗(yàn)藥物信息；5、按計(jì)劃進(jìn)度完成了試驗(yàn)；6、降低了試驗(yàn)費(fèi)用；7、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。提出八條高質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：1、試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；2、受試者得到了很好的保護(hù)，風(fēng)險(xiǎn)降到了最低；3、達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康模?、得到了準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)；5、得到了試驗(yàn)藥物充分的信息；6、按計(jì)劃（進(jìn)度和時(shí)間）完成了試驗(yàn)，將費(fèi)用降到了最低；7、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。8、試驗(yàn)結(jié)論被醫(yī)藥學(xué)術(shù)界認(rèn)同。三、質(zhì)量控制（QC）：定義：質(zhì)量保證體系中，為達(dá)到臨床研究某一質(zhì)量要求所采取的具體措施（操作技術(shù)）和實(shí)施的行為；由研究者、技術(shù)操作者具體實(shí)施和執(zhí)行的一個(gè)連續(xù)過(guò)程，貫穿臨床研究始終。行為人：最終是通過(guò)全體研究者的努力實(shí)施，接受“三方共管”，進(jìn)行“四類(lèi)檢查”，發(fā)揮質(zhì)量保證體系的作用，共同完成質(zhì)量控制任務(wù)。質(zhì)量保證與控制申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)——嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案；研究相關(guān)人員的技術(shù)、儀器操作，嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)SOPs；規(guī)范數(shù)據(jù)記錄：要直接、及時(shí)、準(zhǔn)確、清楚、簽名并注明日期；試驗(yàn)進(jìn)行中，所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)，都應(yīng)加以核實(shí)，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠。在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制，采用有效方法，如雙人或雙次錄入等。統(tǒng)計(jì)分析軟件化：采用已驗(yàn)證的、可靠的統(tǒng)計(jì)軟件；質(zhì)量控制的監(jiān)管措施圖解分中心/專(zhuān)業(yè)組申辦者SFDA/PFDA主要研究者監(jiān)查員稽查員檢查員質(zhì)量QC自查監(jiān)查稽查檢查記錄“三方共管”下的“四類(lèi)檢查”：自查：分中心一年一次，專(zhuān)業(yè)組6月一次，主要研究者每月一次。監(jiān)查與稽查：申辦者派出監(jiān)查員，每月一次；稽查員，6月一次，或不定期。檢查/視察：SFDA/PFDA，每年一次，或不定期。自查、監(jiān)查、稽查、檢查/視察

哪些方面的問(wèn)題1？檢查試驗(yàn)方案的全過(guò)程：研究者熟悉方案？實(shí)行了提高依從性措施？依從方案實(shí)施各步驟？按方案要求獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？受試者已簽署知情同意書(shū)？確認(rèn)參加研究人員的資格及對(duì)方案實(shí)施的培訓(xùn)？研究者熟悉試驗(yàn)藥品的性質(zhì)及安全性？研究者了解試驗(yàn)藥品的管理制度？自查、監(jiān)查、稽查、檢查/視察

哪些方面的問(wèn)題2？檢查試驗(yàn)方案的全過(guò)程：查看試驗(yàn)方案要求的設(shè)備。隨機(jī)抽查CRF與原始資料的一致性。CRF及時(shí)填寫(xiě)，其準(zhǔn)確性及完整性？不良事件的描述與處理記錄完整？嚴(yán)重不良事件緊急救治及24小時(shí)內(nèi)報(bào)告記錄雙盲試驗(yàn)破盲登記？偏態(tài)數(shù)據(jù)核實(shí)及說(shuō)明？稽查和視察中，研究者應(yīng)做到：應(yīng)記錄每一個(gè)意見(jiàn)、顧慮及問(wèn)題。緊扣問(wèn)題回答，不要涉及問(wèn)題之外。主要研究者應(yīng)保證有時(shí)間回答問(wèn)題，盡力在檢查中把問(wèn)題解決。如遇到不合理的要求，應(yīng)與申辦者聯(lián)系，并拒絕不合理的要求。在檢查結(jié)束后，應(yīng)將報(bào)告提供給申辦者。3.1、監(jiān)查——監(jiān)查目的監(jiān)查員定期訪查6大內(nèi)容：1）、核查試驗(yàn)是否嚴(yán)格按照方案和SOP進(jìn)行？2）、受試者是否均簽署知情同意書(shū)？3）、記錄是否完整？4）、校對(duì)CRF表是否和原始記錄一致？5）、掌握各中心的試驗(yàn)進(jìn)度？6）、不良事件、嚴(yán)重不良事件是否記錄和報(bào)告？3.1、監(jiān)查——1、監(jiān)查目的（1）確保遵守試驗(yàn)方案（2）確保記錄的準(zhǔn)確性和完整性（3）確保受試者得到保護(hù)（4）確保遵從GCP及現(xiàn)行法規(guī)3.1、監(jiān)查——監(jiān)查員資格：由申辦者委派（1）有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景（2）熟知GCP及現(xiàn)行有關(guān)法律及法規(guī)（3）熟知試驗(yàn)用藥的臨床前和臨床方面信息（4）熟知臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)文件（5）具備適當(dāng)?shù)臏贤ń涣髂芰?.1、監(jiān)查——監(jiān)查員職責(zé)：申辦者與研究者的橋梁選擇、培訓(xùn)研究者在試驗(yàn)前、中、后期定期（2月一次）訪查研究者試驗(yàn)結(jié)束時(shí)回收資料和剩余試驗(yàn)藥品4.1、稽查——申辦者委派?；槎x：對(duì)臨床研究的相關(guān)行為和檔案進(jìn)行系統(tǒng)地，獨(dú)立地的檢查，稱(chēng)“稽查”?；槟康模涸u(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)運(yùn)作及其數(shù)據(jù)的收集、記錄、分析和報(bào)告是否遵循試驗(yàn)方案、申辦者SOPS、GCP和相關(guān)法規(guī)。4.1稽查——稽查作用：（1）發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)（2）發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)過(guò)程中不合理環(huán)節(jié)，加以改進(jìn)（3）明確有關(guān)人員是否需要培訓(xùn)（4）根據(jù)存在問(wèn)題采取處理措施（5）審驗(yàn)“新藥申請(qǐng)”的數(shù)據(jù)是否符合法規(guī)要求4.1稽查——稽查類(lèi)型：機(jī)構(gòu)稽查、項(xiàng)目稽查、系統(tǒng)稽查（1）、機(jī)構(gòu)稽查機(jī)構(gòu)稽查定義：在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前、中對(duì)選定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的整體情況（包括人員資格、培訓(xùn)情況、試驗(yàn)設(shè)施、管理制度等硬件、軟件）進(jìn)行的稽查。選擇稽查的機(jī)構(gòu)：第一次承擔(dān)（本公司）項(xiàng)目的中心；承擔(dān)病例數(shù)較多的中心；入組速度快的中心；在過(guò)去的稽查中存在問(wèn)題的中心；已發(fā)現(xiàn)問(wèn)題跡象的中心等。機(jī)構(gòu)稽查步驟：計(jì)劃準(zhǔn)備項(xiàng)目選擇中心選擇時(shí)間選擇具體實(shí)施啟動(dòng)會(huì)議檔案查閱數(shù)據(jù)核對(duì)報(bào)告與追蹤詢問(wèn)及答辯完成反饋會(huì)議設(shè)施儀器查看藥品清點(diǎn)

稽查結(jié)束稽查報(bào)告回復(fù)答辯稽查追蹤（2）、項(xiàng)目稽查：就某一項(xiàng)目各實(shí)施階段的研究過(guò)程與行為符合GCP、有關(guān)法規(guī)、試驗(yàn)方案、SOPs的程度，開(kāi)展稽查。（3）、系統(tǒng)稽查：對(duì)臨床試驗(yàn)單位及申辦者內(nèi)部的8大系統(tǒng)是否符合GCP而進(jìn)行的稽查。①試驗(yàn)用藥供應(yīng)系統(tǒng)；②人員培訓(xùn)系統(tǒng)；③質(zhì)量保證系統(tǒng)④SOP的管理系統(tǒng)；⑤不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；⑥試驗(yàn)監(jiān)查系統(tǒng)⑦數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；⑧試驗(yàn)資料的歸檔和保管系統(tǒng)。5.1、檢查/視察1、檢查/視察定義：是藥品監(jiān)督管理部門(mén)檢查臨床試驗(yàn)單位對(duì)GCP和有關(guān)法規(guī)的依從性而進(jìn)行的監(jiān)督管理手段，是對(duì)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的組織機(jī)構(gòu)、人員、設(shè)施、文件、記錄、試驗(yàn)藥品保管及其他方面進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)考核和評(píng)估過(guò)程。2、檢查/視察對(duì)象：參加臨床試驗(yàn)的研究者；申辦者；合同研究組織；其他承擔(dān)臨床試驗(yàn)有關(guān)的工作機(jī)構(gòu)。5.1、檢查/視察——類(lèi)型：

機(jī)構(gòu)檢查、項(xiàng)目檢查（1）、機(jī)構(gòu)檢查：對(duì)中心的軟硬件（管理/實(shí)施過(guò)程）的全面評(píng)估：是否符合GCP及有關(guān)法規(guī)要求。包括：1）機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定：現(xiàn)場(chǎng)檢查，2）獲得資格后的再認(rèn)定：跟蹤檢查和定期復(fù)查，3）研究機(jī)構(gòu)項(xiàng)目：GCP執(zhí)行情況的日常監(jiān)督檢查。5.1、檢查/視察——機(jī)構(gòu)資格循環(huán)認(rèn)定程序：申請(qǐng)資料審核現(xiàn)場(chǎng)檢查授予資格合格基本合格不合格定期檢查限期調(diào)整取消資格不合格復(fù)查取消資格下輪開(kāi)審重新申請(qǐng)5.1、檢查/視察——

項(xiàng)目檢查：1）針對(duì)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確定或證實(shí)一項(xiàng)或多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程，包括實(shí)施條件和人員，受試者入選、試驗(yàn)開(kāi)展、數(shù)據(jù)記錄分析、報(bào)告是否符合GCP及其他法規(guī)要求，是否遵循SFDA和EC批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案及研究機(jī)構(gòu)的各項(xiàng)SOPs，提交臨床試驗(yàn)報(bào)告是否與原始資料一致。2）項(xiàng)目檢查在試驗(yàn)單位、申辦者、CRO所在地方進(jìn)行。5.1、檢查/視察——檢查的方式：

定期檢查，有因檢查。（1）有因檢查：1）、受試者入選率過(guò)高或過(guò)低。2）、研究機(jī)構(gòu)同時(shí)承擔(dān)過(guò)多的試驗(yàn)項(xiàng)目。3）、提交的新藥注冊(cè)資料中安全性和有效性結(jié)果超常。4）、第三方面舉報(bào)承擔(dān)單位存在嚴(yán)重違反GCP的行為。5）、在臨床試驗(yàn)過(guò)程或申報(bào)資料中涉嫌違規(guī)的單位。6）、承擔(dān)或申報(bào)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的單位存在不良記錄史等。（2）通知檢查、飛行檢查。6.1、SFDA/PFDA系統(tǒng)性檢查SFDA/PFDA對(duì)臨床試