第1章 總論(臨床藥理學(xué))

臨床藥理學(xué)葛衛(wèi)紅南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院E-mail:6221230@1第1章緒論2主要內(nèi)容一、臨床藥理學(xué)的概念和意義二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史三、臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容四、臨床藥理學(xué)的工作范圍五、主要參考書目3問題1：臨床藥理學(xué)的定義是什么？4一、概念臨床藥理學(xué)（clinicalpharmacology）以人體為對象，研究藥物與機體（包括人體和病原體）相互作用規(guī)律的學(xué)科★藥理學(xué)發(fā)展分兩大部分基礎(chǔ)藥理學(xué)臨床藥理學(xué)5問題2：藥物的作用機理是什么？6靶點結(jié)合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition7藥物機體藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動力學(xué)）藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)，藥代動力學(xué)）作用、作用機理吸收、分布、代謝、排泄8問題3：學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)的意義是什么？9臨床藥理學(xué)的意義指導(dǎo)臨床合理用藥安全、有效、經(jīng)濟新藥研發(fā)實驗室試驗臨床前動物試驗人體臨床研究醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)師培訓(xùn)10二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史始于20世紀30年代最近30多年發(fā)展迅速,并成為獨立學(xué)科1947年,美國的HarryCold教授首次被授予臨床藥理學(xué)院士1954年，美國的JohnHopkins大學(xué)建立了第一個臨床藥理研究所開始講授臨床藥理學(xué)課程1967年歐州第一個臨床藥理學(xué)會成立11二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史“國際臨床藥理室”1972年在瑞典Karolinska醫(yī)學(xué)院附屬Huddings醫(yī)院建立的臨床藥理研究室“國際藥理培訓(xùn)中心”英國皇家研究生醫(yī)學(xué)院臨床藥理系12二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展始于70年代末

建立了臨床藥理研究機構(gòu)1980年成立衛(wèi)生部臨床藥理研究所1980-1984年間指定湖南、北京、上海等醫(yī)學(xué)院校為全國臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來，在全國10多個省市的醫(yī)學(xué)院校綜合醫(yī)院建立臨床藥理研究及教學(xué)組織機構(gòu)13二、臨床藥理學(xué)的發(fā)展史建立了臨床藥理學(xué)術(shù)機構(gòu)、出版了專著1982年中國藥學(xué)會藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會成立1983年第一本《臨床藥理學(xué)》書籍出版1985年《中國臨床藥理學(xué)》雜志創(chuàng)刊建立藥物臨床研究基地1983年建立衛(wèi)生部臨床藥理基地（14個）14臨床藥理學(xué)迅速發(fā)展的原因藥品的評價與管理的需要種屬差異導(dǎo)致的局限性由動物的結(jié)果直接外推至人存在局限性嚴重藥物不良反應(yīng)事件教訓(xùn)合理用藥的需要加強藥物在人體作用規(guī)律性的研究15近百年來歷史上發(fā)生的藥害事件161718甘汞(應(yīng)用百年)、氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血氯酶素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)骨髓抑制

值得注意的藥害發(fā)現(xiàn)情況1920“反應(yīng)停”致“海豹樣嬰兒”10/17/202320反應(yīng)停（沙立度胺）事件沙立度胺最早由德國格侖南蘇制藥廠開發(fā),1957年首次被用作處方藥沙立度胺推出之始，科學(xué)家們說它能在婦女妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。因此，此藥又被叫作“反應(yīng)?！?/p>

21反應(yīng)停（沙立度胺）事件上世紀60年代前后，歐美至少15個國家的醫(yī)生都在使用這種藥治療婦女妊娠反應(yīng)很多人吃了藥后的確就不吐了，惡心的癥狀得到了明顯的改善于是它成了“孕婦的理想選擇”當(dāng)時的廣告用語22反應(yīng)停（沙立度胺）事件隨即而來的是，許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形”1961年，這種癥狀終于被證實是孕婦服用“反應(yīng)?！彼鶎?dǎo)致的受其影響的嬰兒已多達1.2萬名

23己烯雌酚與少女陰道癌在1966～1969年間，美國波士頓市婦產(chǎn)醫(yī)院的醫(yī)生們竟然發(fā)現(xiàn)了8例少女患有陰道癌，其比例遠遠超過了自然發(fā)病率隨后進行的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，這些病例的發(fā)生與其母親在孕期服用己烯雌酚有密切的關(guān)系★少女患陰道癌的發(fā)病率非常低

24問題4：臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容是什么？25三、臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容藥效學(xué)藥動學(xué)毒理學(xué)藥物相互作用臨床研究26問題5：藥效學(xué)研究的內(nèi)容是什么？27（一）藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

定義研究藥物對人體生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理★即研究藥物對人體的影響28藥效學(xué)研究目的確定人體的治療劑量以在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用觀察給藥方案與療效的關(guān)系藥物劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系29

lowhightoxicterminationdurationOnsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線

time30最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間0369121518212431問題5：藥動學(xué)研究的內(nèi)容是什么？32（二）藥動學(xué)(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動學(xué)定義研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性★簡言之，即研究機體對藥物的處理★通常用房室模型進行模擬

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C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室34問題6：生物利用度研究的內(nèi)容是什么？35生物利用度定義用藥代動力學(xué)原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環(huán)的速度與程度★是評價一種制劑的有效性的常用指標★藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收及肝臟首過效應(yīng)的影響36TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg37問題7：毒理學(xué)研究的內(nèi)容是什么？38（三）毒理學(xué)(toxicology)研究在用藥過程中觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等★在用藥過程中應(yīng)詳細記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施39問題：藥物相互作用研究的內(nèi)容是什么？40（四）藥物相互作用(druginteraction)研究

兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化★可以是藥物作用的增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益或者有害的反應(yīng)★一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)41蛋白強力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素