第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)-2

小結(jié)1、藥物：指用于預(yù)防、診斷、治療疾病，有目的地調(diào)節(jié)機(jī)體各種功能狀態(tài)和改變機(jī)體所處病理狀態(tài)的物質(zhì)。2、藥理學(xué)：研究藥物與在人體或動(dòng)物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的作用、規(guī)律和機(jī)制的一門(mén)學(xué)科。13、藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容：藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。藥動(dòng)學(xué)：研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律。小結(jié)24、新藥研究過(guò)程大致分為三步：臨床前研究、臨床研究、售后調(diào)研。小結(jié)3第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics化工與材料學(xué)部程玉潔4Definition藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)5藥物顆粒藥物制劑崩解或釋放胃腸道肝溶解膽汁糞便吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。生物效應(yīng)排泄中央室（血液）游離型蛋白結(jié)合型重吸收代謝（滅活，活化）（尿、膽汁等）（腎小管、肝腸循環(huán)）分布外周室（組織）組織儲(chǔ)存體外作用部位代謝產(chǎn)物吸收6第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第三章7一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散81．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)

脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)特點(diǎn)：

順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制效應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)9非離解型藥物的多少取決于藥物的pKa和體液的pH弱酸類(lèi)藥物pKa：弱酸弱堿類(lèi)藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH值。10弱堿類(lèi)藥物11例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.000112

弱酸性藥物在酸性體液中，解離度小，非解離型藥物多，脂溶性高,在脂質(zhì)層中濃度高,故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)慢。弱堿性藥物則相反。結(jié)論13某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題14

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的脂溶擴(kuò)散，但是絕大多數(shù)藥物都有一定的解離度的，解離度大了，就不易溶解在脂質(zhì)膜中進(jìn)而通過(guò)，形成所謂的離子障。而藥物的PKA和所在環(huán)境的PH將最終影響藥物的解離度。苯巴比妥是酸性藥物，在PH偏低的一側(cè)解離度小，容易通過(guò)脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)；相反，在PH較高的一側(cè)，由于解離度大，不容易通過(guò)。苯巴比妥通過(guò)尿液排出，所以可以通過(guò)堿化血液和尿液來(lái)增加排泄以解毒。急性中毒解救原則為：清除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫，以及堿化血液尿液。15腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)2.濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，借助兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓被水帶到低壓側(cè)的擴(kuò)散過(guò)程163．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性174．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：葡萄糖紅細(xì)胞甲氨喋呤白細(xì)胞順濃度梯度，不耗能通透酶通透酶185．膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)利用膜的流動(dòng)性可將某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)胞飲(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.19簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散20區(qū)別濃度差能量載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散異化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)順不需要不需要無(wú)無(wú)順不需要需要有有逆需要需要有有21

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第三章221．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富主要在小腸23經(jīng)消化道給藥吸收途徑示意圖口腔粘膜胃粘膜門(mén)靜脈腸粘膜直腸粘膜膽管肝腸循環(huán)門(mén)靜脈肝血液循環(huán)24代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)25(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)2627(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。28影響藥物吸收的因素藥物理化性質(zhì):水溶性,脂溶性,pH首過(guò)效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）：硝酸甘油阿司匹林吸收環(huán)境:胃排空時(shí)間,腸蠕動(dòng)快慢,內(nèi)容物等藥物劑型或制劑:片劑<膠囊<散劑<混懸劑<水溶劑292.分布

(Distribution)藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位30結(jié)合型藥物：分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，為暫時(shí)儲(chǔ)存形式藥物游離型藥物：分子量小，易轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生藥理活性。研究意義：從血漿蛋白結(jié)合率了解藥物在體內(nèi)分布情況，指導(dǎo)臨床用藥。D＋PDP血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)（藥物之間相互作用）31組織通透性(生理屏障)血腦屏障(blood-brainbarrier):血漿與腦脊液間的屏障胎盤(pán)屏障(placentalbarrier):胎盤(pán)絨毛與子宮間的屏障血眼屏障(blood-eyebarrier):血液與房水,晶狀體,玻璃體間的屏障32血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)在腦細(xì)胞血管上連續(xù)覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞膜，從而阻止了各種物質(zhì)由血入腦，以保護(hù)腦組織，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)可變：炎癥時(shí)，通透性↑33藥物若用來(lái)治療腦部疾病（腦缺血，腦栓塞），如何促進(jìn)藥物進(jìn)入BBB，達(dá)到靶部位？34思路由內(nèi)皮細(xì)胞緊密覆蓋，則可使用脂溶性藥物，另外體積小的藥物可以通過(guò)BBB，納米級(jí)藥物。對(duì)藥物進(jìn)行表面修飾。一方面抑制腦部外排系統(tǒng)的作用；另外可以打開(kāi)內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，從而使藥物進(jìn)入腦部eg:包衣35代謝生物轉(zhuǎn)化藥理活性改變滅活活化活性轉(zhuǎn)化為無(wú)活性無(wú)活性轉(zhuǎn)化為活性3.代謝（Metabolism）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。華法林貝諾酯

36

I期反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物步驟：分兩步反應(yīng)37代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄38混合功能氧化酶系此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450,與CO結(jié)合后吸收主峰在450nm處而得名.藥物氧化代謝(Oxidation)藥物代謝主要酶系39藥酶誘導(dǎo)(Induction)：使肝藥酶合成加速活性增強(qiáng)。如：苯巴比妥、利福平藥物對(duì)酶系活性的影響4