07第七章-藥品上市后再評價與監(jiān)測管理

第七章藥品上市后再評價與監(jiān)測管理Chapter7Post-marketingReassessmentandTestingManagementofDrug第一節(jié)藥品上市后再評述第二節(jié)藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測管理第三節(jié)藥品召回管理主要內容：第一節(jié)藥品上市后再評價

《藥品管理法》33條明確指出：國務院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學、醫(yī)學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經(jīng)批準生產(chǎn)的藥品進行再評價。一、藥品上市后再評價（一）藥品上市后再評價的概念

藥品上市后再評價：是指根據(jù)醫(yī)藥學的最新學術水平，從藥理學、藥學、臨床醫(yī)學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等主要方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、合理性原則作出科學的評估和判斷。（二）藥品上市后再評價的必要性1、藥品研發(fā)者在藥品上市前收集到的可能存在的藥品不良反應信息是不完整的。原因有：①動物試驗的結果不足以用于預測公眾用藥的安全性；②臨床試驗對象人數(shù)有限，且用藥條件控制嚴格；③試驗目的單純；④藥品不良反應存在“時滯現(xiàn)象”等。

2、在實際臨床用藥過程中不合理用藥現(xiàn)象的嚴重性也決定必須進行上市后再評價工作。所以，對藥品上市前潛在的、沒有被人們發(fā)現(xiàn)的不良反應、特殊人群的用藥評價和藥品遠期療效的評價，都必須通過藥品上市后再評價來完成。（三）藥品上市后再評價的意義1、為藥品監(jiān)督管理部門的政策提供依據(jù)，提高我國藥品監(jiān)督管理水平；2、為新藥研究開發(fā)提供選題依據(jù)；3、加大藥品上市后管理力度，有助于加快新藥審批；4、為最佳藥物療法提供咨詢，指導和促進臨床合理用藥；5、為加強藥品市場管理提供依據(jù)。二、藥品上市后再評價的組織機構1、國務院藥品監(jiān)督管理部門負責藥品上市后再評價工作；2、CFDA藥品評價中心主要負責藥品試產(chǎn)期及上市后的再評價和藥品淘汰篩選的技術業(yè)務組織工作、藥品不良反應檢測的技術業(yè)務組織工作等。3、省級FDA協(xié)助監(jiān)督管理本行政區(qū)內的藥品上市后再評價工作；4、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)是藥品上市后再評價的主體；5、醫(yī)療機構是藥品上市后再評價的具體操作實施單位。三、藥品上市后再評價內容、實施與處理方式（一）藥品上市后再評價內容

1、藥品安全性評價

2、藥品有效性評價

3、藥物經(jīng)濟學評價1、藥品安全性評價

藥品安全性評價，是一個從實驗室到臨床，又從臨床到實驗室的多次往復過程。評價內容：在公眾中考察經(jīng)長時間應用藥品發(fā)生的不良反應，以及停藥后發(fā)生的不良反應；同時研究影響藥品安全性的因素。2、藥品有效性評價

藥品上市后的有效性評價可充分補充上市前研究的不足，對全面認識藥物的性質，掌握應用規(guī)律具有重要意義。評價內容：現(xiàn)有臨床適應癥療效的再評價；新適應癥療效的再評價；3、藥物經(jīng)濟學評價

藥品經(jīng)濟性評價將藥物的成本研究與臨床療效研究聯(lián)結起來，既研究其經(jīng)濟性，又運用多學科方法評估藥品的治療價值。評價目的：合理選擇和利用藥物；高效、安全、經(jīng)濟、節(jié)省的提供醫(yī)療保健服務；使患者得到最佳的治療效果和最小的經(jīng)濟負擔，從而最大限度的合理利用現(xiàn)有藥物資源。（二）藥品上市后再評價實施與處理方式1、藥品上市后再評價的實施方式

根據(jù)我國目前藥物政策和市場情況以及企業(yè)、醫(yī)務人員對再評價工作的認識水平，藥品上市后再評價可采取定期系統(tǒng)性評價和不定期的專題評價相結合的模式。

①定期系統(tǒng)性評價：是根據(jù)市場現(xiàn)有藥品的使用情況調查，按藥品評價指導原則有計劃、按系統(tǒng)的組織評價。②不定期的專題評價：是根據(jù)國家基本藥物和非處方藥遴選提出的需要以及不良反應事件的因果分析等的需要進行的評價。2、藥品上市后再評價的處理方式（1）我國藥品上市后再評價的處理方式①《藥品管理法》42條規(guī)定：

CFDA對已經(jīng)批準生產(chǎn)或者進口的藥品，應當組織調查；對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。②《藥品管理法實施條例》41條指出：

SFDA對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件。③《藥品注冊管理辦法》144條第5款指出：經(jīng)SFDA再評價屬于淘汰品種的不予再注冊。我國藥品上市后的處理方式：1、方式：藥監(jiān)部門對新藥進行審評，對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價。2、處理結果：一般情況下，責令修改藥品說明書，限制其使用范圍，暫停生產(chǎn)、銷售和使用，將非處方藥轉換為處方藥等；對療效不確、不良反應大的應撤銷藥品批準證明文件等措施。（1）國外藥品上市后再評價的處理方式美國的處理方式有：①發(fā)出臨床治療警告；②修改藥品說明書；③對存在較嚴重安全隱患，但臨床急需或沒有更好的替代治療藥品，采取限制使用措施；④發(fā)布臨床用藥指南；⑤藥品被召回，暫停藥品生產(chǎn)或銷售；⑥藥品被撤銷上市權。日本的處理方式有：

如遇下列任何一種情況的均將撤銷其生產(chǎn)、銷售和使用資格：①有效性未得到證實的；②與有效性相比，有害作用更顯著；③無使用價值的；④性狀、質量明顯不合格的。第二節(jié)藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的管理Section2Drugvigilanceandmanagementofadversedrugreactionmonitorin國內外重大藥品不良反應事件回顧1、沙利度胺事件2、苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥3、藥物性耳聾治??？致病？（一）藥物警戒概述1、藥物警戒的定義與范圍藥物警戒發(fā)現(xiàn)、評價、認識和預防藥品不良反應或其他任何藥物相關問題的科學研究和活動。藥物警戒的范圍藥品不良反應監(jiān)測；藥物誤用或用藥差錯；藥物濫用；假藥和劣藥；藥物和器械（材）的用法錯誤；過期藥物；用藥劑量不當（過量或不足）；無足夠依據(jù)擴展適應癥；不良的藥物相互作用或藥-食相互作用；與藥品相關的死亡率等（二）藥品不良反應概述WHO對ADR的定義:是指一種有害的和非預期的反應，這種反應是在人類預防、診斷或治療疾病，或為了改變生理功能而正常使用藥物劑量時發(fā)生的。我國對ADR的定義：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。1、藥品不良反應（ADR）的定義

案例：清開靈注射劑嚴重不良反應

清開靈注射劑是中藥復方制劑；具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅的功效；臨床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血上述證候者的治療。

全身性損害過敏性休克、過敏樣反應、寒戰(zhàn)、高熱等心血管系統(tǒng)損害低血壓、心臟停搏、突發(fā)性早搏、心力衰竭等。呼吸系統(tǒng)損害呼吸困難、紫紺、喉水腫、支氣管痙攣等。神經(jīng)系統(tǒng)損害抽搐、驚厥、昏迷、四肢麻痹痙攣、嗜睡、意識障礙等。ADRWHO對ADE的定義:藥品治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關系。我國對ADE的定義：患者或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。2、藥品不良事件（ADE）的定義案例：“欣弗”藥品不良事件“欣弗”，這個和“幸福”幾乎同音的詞，屬抗生素藥品，適用于敏感細菌引起的感染性疾病。該藥臨床上主要用于敏感的革蘭陽性菌、厭氧菌引起的多種感染。但在06年的一段時間里不少患者在用后發(fā)生嚴重不良事件。經(jīng)查，該公司2006年6、7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。嚴重ADR：因使用藥品引起的以下?lián)p害情形之一：死亡、致癌或畸或出生缺陷、對生命有危險并能致永久或顯著傷殘、器官永久損傷、住院或住院時間延長。

新的ADR:是指藥品說明書中未載明的ADR。

藥品群體不良反應:相對集中時間、區(qū)域內，用同一企業(yè)的同一藥品的過程中出現(xiàn)的相似的多人ADR。3、有關ADR相關概念

A型ADR:由于藥品本身的藥理作用增強所致，常與劑量或合并用藥有關特點：能預測，發(fā)生率較高而死亡率較低；副作用與毒性反應均屬此類。

B型ADR:是與藥品的正常藥理作用完全無關的異常反應。特點：難預測，發(fā)生率低而死亡率高；變態(tài)反應屬此類。4、藥品不良反應的分類

C型ADR:又稱遲現(xiàn)型不良反應。發(fā)生率高，非特異性，機制復雜，潛伏期較長。特點：致畸、致癌、致突變作用.（三）藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的關系藥品不良反應監(jiān)測藥物警戒監(jiān)測對象藥品不良反應。除了藥品不良反應，還包括與藥品相關的其他安全問題。目的收集未知的藥品不良反應的信號，盡早發(fā)現(xiàn)未能在新藥臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應。監(jiān)測與減少、避免可能發(fā)生的任何藥源性損害。監(jiān)測期限一般在上市后進行。貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測及再評價、最后撤市和淘汰整個藥品生命周期。研究方法采用自發(fā)報告、集中監(jiān)測、處方事件監(jiān)測、數(shù)據(jù)庫鏈接等。除了采用自發(fā)報告、集中監(jiān)測、處方事件監(jiān)測、數(shù)據(jù)庫鏈接，還有觀察性研究、定向臨床調查和描述性研究等。近年發(fā)生的藥品不良反應/事件1、2001年，“梅花K”黃柏膠囊事件；2、2006年，亮菌甲素注射液事件；3、2006年，安徽華源“欣弗”事件；4、2006年，人用狂犬病疫苗”案件；5、2007年，甲氨蝶呤事件；6、2008年，完達山“刺五加”事件；7、2009年，青海雙黃連事件；8、2014年，遼寧依生制藥疫苗不合格；9、2016年，山東非法經(jīng)營疫苗案；10、2018年，長春長生問題疫苗事件。二、藥品不良反應監(jiān)測與管理制度

1.機構和職責行政機構：國家食品藥品監(jiān)督管理部門；省級藥品監(jiān)管部門；設區(qū)的市級、縣級藥品監(jiān)督管理部門；縣級以上衛(wèi)生行政部門。專業(yè)機構：ADR監(jiān)測中心承辦2.報告制度國家實行ADR逐級、定期報告，必要時越級報告。

（一）我國藥品不良反應報告與監(jiān)測SFDA衛(wèi)生部國家ADR監(jiān)測中心新的、嚴重的3日內報告群體不良反應立即報告省級ADR中心新的、嚴重的不良反應15日內報告、死亡病例及時報告群體不良反應立即報告至省藥監(jiān)局、省衛(wèi)生廳及ADR監(jiān)測中心藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營企業(yè)醫(yī)療衛(wèi)生機構每季度每季度每半年（二）藥品不良反應報告程序

（三）ADR報告要求1.藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)，醫(yī)療機構：發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的ADR，應詳細記錄、調查、分析、評價、處理、報告。2.監(jiān)測期內藥品：報告所有ADR，每年匯總報告；監(jiān)測期滿后報告新的和嚴重的ADR，每5年匯總報告1次。3.進口藥品：首次獲準進口5年內所有ADR,滿5年則報告新的和嚴重ADR。在境外因不良反應暫停銷售、使用和撤市的，應在1日內報告國家ADR監(jiān)測機構。生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構對藥品的ADR應進行分析、評價，采取措施減少和防止重復發(fā)生對確認有嚴重ADR的藥品，及時發(fā)布警示信息，修改包裝、標簽、說明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用SFDA根據(jù)分析評價結果，采取措施：責令修改藥品說明書；暫停生產(chǎn)、銷售和使用；對不良反應大或其它原因危害人體健康的藥品：撤銷藥品批準證明文件，并予公布ADR監(jiān)測中心對收到的ADR和ADE核實、分析，提出關聯(lián)性評價意見，提取需要關注的安全性信息，上報國家中心（四）藥品不良反應報告評價與控制第三節(jié)藥品召回管理Section3Drugrecallmanagement第三節(jié)藥品召回管理

2007.12.10，CFDA頒布并實施《藥品召回管理辦法》，確立了我國的藥品召回制度（缺陷藥品管理模式），這一制度填補了我國缺陷藥品管理的制度空白，標志著我國對缺陷藥品的管理步入了規(guī)范化軌道。一、藥品召回（一）概念

1、藥品召回：指藥品生產(chǎn)企業(yè)，包括進口藥品的境外制藥廠商，按照規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。

2、安全隱患：指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及公眾身體健康和生命安全的不合理危險。假劣藥不適用召回程序。

（二）藥品召回的分類1、責令召回：是指藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)過調查評估，認為存在安全隱患，藥品生產(chǎn)企業(yè)應當召回藥品而未主動召回的，應當責令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。2、主動召回：指在沒有法律強制性規(guī)定的情況下，由召回企業(yè)出于自愿發(fā)起并實施的召回。（三）藥品召回的等級——三級

一級召回：針對使用該藥品可能引起嚴重健康危害的。

二級召回：針對使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的。

三級召回：針對使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。（四）藥品召回的實施1、藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品召回的主體，應建立和完善藥品召回制度，建立健全藥品質量保證體系和藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，并按規(guī)定及時報告。

2、《藥品召回管理辦法》規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)在作出藥品召回決定后，應當制定召回計劃并組織實施，一級召回在24h內，二級召回在48h內，三級召回在72h內通知到有關藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位，停止銷售和使用該藥品，同時向所在地省級FDA報告。3、藥品生產(chǎn)企業(yè)在啟動藥品召回后，一級召回在1日內，二級召回在3日內，三級召回在7日將調查評估報告和召回計劃提交給所在地省級FDA備案。二、藥品品種淘汰1、藥品品種淘汰概念