第24章 胰島素及口服降血糖藥

第24章

糖尿病

胰島素及口服降糖藥

第一節(jié)概述/v_show/id_XMzI3NTQ4MzY=.html一什么是糖尿病?糖尿病是一種新陳代謝障礙所引起的疾病，病人無法有效利用血液里的葡萄糖，而造成血糖過高，甚至尿中有糖的現(xiàn)象，而且也會影響到蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝障礙，因而有糖尿病種種并發(fā)癥狀出現(xiàn)。這是2001年7月25日，美國南達(dá)科他州49歲的魯克斯在醫(yī)院接受透析治療。糖尿病使他不得不每周接受三次透析。中醫(yī)的看法中醫(yī)稱糖尿病為消渴癥?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》依據(jù)不同的病機(jī)、主證分別謂之“消渴”、“肺消”、“消中”等。古醫(yī)書《說文解字病疏下》解釋：“消，欲飲也?！薄豆糯膊『蚴枇x》解釋：“……津液消渴，故欲得水也。”名之為消渴病，多尿?yàn)槠涮卣鳎骸捌淙艘蝗诊嬎欢罚”阋嘁欢?。”漢代張仲景《金匾》載有：“渴欲飲水不止，”“渴欲飲水，口干舌燥?！庇终f：“消谷飲食，大便必堅(jiān)，小便必?cái)?shù)?！庇终f“能食而瘦”這些記載與糖尿病的癥狀相似。故歷代醫(yī)家一直把糖尿病稱為消渴病。中醫(yī)將糖尿病的“三多”，即“多飲為上消，多食為中消，多尿?yàn)橄孪薄?/p>

糖尿病

發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏(空腹血糖≥

7.0mmol/L或餐后2h血糖≥

11.1mmol/L)Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)(部分人有三多一少癥狀，多數(shù)人無癥狀空腹BS≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L)這是2003年10月27日，墨西哥莫雷利亞市的一名學(xué)生在用餐時(shí)與同學(xué)交談。據(jù)墨西哥衛(wèi)生部官員透露，飲食結(jié)構(gòu)不合理以及缺乏運(yùn)動導(dǎo)致墨西哥肥胖人口比例不斷上升。此外，越來越多的青壯年開始過早出現(xiàn)高血壓、高血脂和糖尿病等病癥。

二流行病學(xué)流行病學(xué)1、全球糖尿病患者總量已超過1億人。據(jù)世界衛(wèi)生組織有關(guān)資料研究表明，在二十世紀(jì)八十年代中期，糖尿病患者總量在3000萬人左右，至九十年代中期十年間，增長4倍，達(dá)到1.2億人，到2005年全球糖尿病患者總量達(dá)到2.4億人，年平均增長率10%左右。流行病學(xué)2中國是當(dāng)今世紀(jì)糖尿病患者最多的國家之一。印度、中國、美國是當(dāng)今世界糖尿病患者最多的三個(gè)國家，2000年的糖尿病患者總量分別是3600萬人、3000萬人、1700萬人特點(diǎn)：患者多，但發(fā)現(xiàn)率低，約60%患者未被發(fā)現(xiàn)；

中國人群糖尿病90%以上為2型糖尿病；

發(fā)病率逐年上升；

發(fā)病率城鄉(xiāng)差別大，富裕地區(qū)與貧窮地區(qū)差別大。

發(fā)病年齡有年輕化趨勢。

合并癥可波及全身各個(gè)系統(tǒng)，特別是眼睛、腎臟、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官。

糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）Ⅱ型糖尿病

控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲雙胍類：二甲雙胍、苯乙雙胍

α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖acarbose

胰島素增敏劑:噻唑烷酮類（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）1998第二節(jié)胰島素胰島胰島細(xì)胞根據(jù)形態(tài)、染色特點(diǎn)和功能，可分為：A細(xì)胞(α細(xì)胞,占20%)，分泌胰高血糖素(glucagon)。B細(xì)胞(β細(xì)胞，占70%)，分泌胰島素(insulin)。D細(xì)胞(占4~5%)，分泌生長抑素(SS)。PP細(xì)胞(F細(xì)胞)，分泌胰多肽(PP)。D1細(xì)胞，可能分泌血管活性腸肽。一.藥理作用胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連A鏈有21個(gè)氨基酸殘基B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。人胰島素原的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1958-1965年中國科學(xué)家首先人工合成牛胰島素結(jié)晶與NobelPrize擦肩而過第一次人工合成牛胰島素結(jié)晶人工牛胰島素動物試驗(yàn)成功胰島素對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少二.作用機(jī)制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)13kD的α-亞單位兩個(gè)90kD

的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與INsR

α-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)三.體內(nèi)過程口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時(shí)間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射四.臨床應(yīng)用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病其它含胰島素的制劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰五.不良反應(yīng)

低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷

過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致反應(yīng)性高血糖：低血糖代償性導(dǎo)致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應(yīng)：脂肪萎縮胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低分類急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）第二節(jié)口服降糖藥

一、磺酰脲類

二.雙胍類

三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑

四.胰島素增敏劑

一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)---第一代

氯磺丙脲(chlorpropamide)----第一代

格列本脲

(glibenclamide)----第二代

格列吡嗪(glipizide)-----第二代格列美脲(glimepride)----第二代格列齊特(gliclazipe)----第三代

格列喹酮(gliquidone)---第三代

(一)、藥理作用機(jī)制

降血糖

內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細(xì)胞）

降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）磺酰脲類藥物與胰島β細(xì)胞磺酰脲受體結(jié)合阻止與受體偶聯(lián)的ATP敏感K+通道

K+外流細(xì)胞膜去極化電壓依賴性鈣通道開放，鈣內(nèi)流

[Ca2+]i觸發(fā)胰島素的釋放

對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力(二).體內(nèi)過程

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出(三)、臨床應(yīng)用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

(四)不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害

持久性低血糖(五).藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與糖皮質(zhì)激素（？）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖常見的肝藥酶抑制劑

別嘌醇,氯霉素,氯丙嗪,西咪替丁,環(huán)丙沙星,地爾硫卓；乙醇,紅霉素,丙米嗪,異煙肼,酮康唑,美托洛爾,甲硝唑,咪康唑；口服避孕藥,保泰松,普萘洛爾,奎尼丁,丙戊酸鈉,磺吡酮,磺胺藥,硫利達(dá)嗪,甲氧芐啶,維拉帕米等.常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑巴比妥類（苯巴比妥）,卡馬西平氨魯米特,灰黃霉素,氨甲丙酯苯妥英,格魯米特,利福平,磺吡酮等.二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥Acarbose

機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量四.胰島素增敏劑

(針對胰