2020版：老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識(全文)

2020版：老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識（全文）支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）作為一種常見的慢性氣道疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，也給家庭和社會帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。受全球工業(yè)化和城市化進(jìn)程加快、環(huán)境污染以及氣候和生態(tài)環(huán)境變化等因素的影響，哮喘發(fā)病率和患病率呈增長趨勢，據(jù)估計(jì)目前全球約有3億例哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"1]。長期以來，哮喘一直被認(rèn)為是一種青少年多發(fā)的疾病。一項(xiàng)在美國的研究發(fā)現(xiàn)，老年人哮喘發(fā)病率并不低于年輕人[\t"/CN112137202038/_blank"2]，并且在診斷和治療上存在著很大的不足[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"4]。隨著人口老齡化的加劇，老年患者的數(shù)量必然增長。盡管老年人哮喘具有與年輕哮喘患者相似的臨床表現(xiàn)，但由于老年患者器官開始退化，免疫功能和生理機(jī)能下降，多合并其他疾病，老年人哮喘的發(fā)病率和死亡率均顯著高于青壯年[\t"/CN112137202038/_blank"5]，哮喘管理更為復(fù)雜[\t"/CN112137202038/_blank"6]。因而，需要建立適合老年人哮喘患者的臨床診療方案。目前關(guān)于老年人哮喘的研究和文獻(xiàn)資料較少。但在近3~5年間，隨著認(rèn)知和關(guān)注程度的提高，已有一些初步的研究資料，將有助于描繪出老年人哮喘的臨床特征，并提出相應(yīng)診療建議。因此，本共識基于目前的循證證據(jù)結(jié)合臨床診療經(jīng)驗(yàn)，旨在為相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜液屯捞峁┲笇?dǎo)和參考性文件，以適應(yīng)當(dāng)今老年人哮喘防治工作的需要。一、定義哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有一定的異質(zhì)性，主要特征為氣道反應(yīng)性增高。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，同時(shí)伴有可變的氣流受限[\t"/CN112137202038/_blank"1]。老年人哮喘特指65歲及以上的哮喘患者，與美國胸科學(xué)會等國外學(xué)會定義是一致的[\t"/CN112137202038/_blank"7,\t"/CN112137202038/_blank"8]。二、流行病學(xué)及疾病負(fù)擔(dān)國外流行病學(xué)資料顯示，65歲以上老年人哮喘的患病率為4%~15%[\t"/CN112137202038/_blank"3,\t"/CN112137202038/_blank"9,\t"/CN112137202038/_blank"10,\t"/CN112137202038/_blank"11]。2010至2012年我國哮喘患病及發(fā)病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查（CARE）研究數(shù)據(jù)表明，>14歲人群哮喘總體患病率為1.24%，患病率隨年齡增長而增加，61~70歲人群哮喘患病率為2.26%，≥71歲人群患病率為3.10%[\t"/CN112137202038/_blank"12]。北京地區(qū)哮喘患病率及流行病學(xué)分布特點(diǎn)與之相似，≥71歲人群患病率最高[\t"/CN112137202038/_blank"13]。2012至2015年中國成人肺部健康研究（CPH研究）數(shù)據(jù)表明，我國≥20歲人群哮喘患病率為4.2%，且哮喘患病率亦隨年齡增長而不斷增加，60~69歲人群哮喘患病率為6.0%，≥70歲人群患病率達(dá)7.4%[\t"/CN112137202038/_blank"14]。與我國的研究數(shù)據(jù)相似，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布的哮喘監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，美國哮喘患病率以每年1.5%比例增長，其中≥65歲老年人哮喘患病率增加最多，從2001年的6.0%增至2010年的8.1%[\t"/CN112137202038/_blank"8,\t"/CN112137202038/_blank"15]。盡管老年人哮喘已引起重視，但常存在診斷不足，導(dǎo)致老年人哮喘患病率仍可能被低估[\t"/CN112137202038/_blank"16,\t"/CN112137202038/_blank"17,\t"/CN112137202038/_blank"18,\t"/CN112137202038/_blank"19]。隨著人口預(yù)期壽命的增加，預(yù)計(jì)到2050年，全世界≥65歲人口數(shù)量將增加近3倍，高達(dá)15億[\t"/CN112137202038/_blank"20]，老年人哮喘患者的數(shù)量也將顯著增加。與其他年齡段患者相比，老年人哮喘還具有臨床癥狀不典型，合并癥多，患者對疾病認(rèn)知、自我管理水平和哮喘控制水平差等特點(diǎn)，導(dǎo)致重癥哮喘的比例及死亡率較高[\t"/CN112137202038/_blank"12,\t"/CN112137202038/_blank"13,\t"/CN112137202038/_blank"14,\t"/CN112137202038/_blank"15,\t"/CN112137202038/_blank"21]。由于老年人哮喘診斷不足，確診后往往未能接受最佳治療方案，呼吸道癥狀及合并癥較多而管理不足，同時(shí)由于嚴(yán)重頻繁的急性加重風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致頻繁住院或急診就診，均顯著增加了老年人哮喘患者的直接醫(yī)療費(fèi)用[\t"/CN112137202038/_blank"22]。此外，老年人哮喘患者病情控制不佳，其家庭成員需要花費(fèi)更多的時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本來照顧患者，間接成本亦不容小覷。三、年齡對肺結(jié)構(gòu)、功能以及免疫功能和氣道炎癥的影響（一）肺結(jié)構(gòu)和功能老化隨年齡增長，肺泡擴(kuò)大、肺泡管擴(kuò)張，肺泡間隔均勻增厚[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"27]。肺泡增大會降低肺泡表面張力，減小彈性回縮力。由于外周氣道周圍支撐結(jié)構(gòu)減少，氣道易于塌陷。此外，老年人胸廓的前后徑增大[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"27]，胸壁順應(yīng)性降低[\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"26,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]，導(dǎo)致呼吸功增加；由于膈肌低平，肌肉初長度改變，加之衰老和營養(yǎng)不良致肌肉萎縮。因此，老年人呼吸肌力量相對減弱[\t"/CN112137202038/_blank"23,\t"/CN112137202038/_blank"24,\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"27,\t"/CN112137202038/_blank"28,\t"/CN112137202038/_blank"29]。第一秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC）逐年下降[\t"/CN112137202038/_blank"30]，但FVC下降一般發(fā)生較晚，年下降幅度也相對較低，因此FEV1/FVC比值多數(shù)人會下降[\t"/CN112137202038/_blank"25]。呼氣流量-容積曲線呈現(xiàn)呼氣環(huán)阻力增加的特征[\t"/CN112137202038/_blank"31]。而且隨著年齡增長，功能殘氣量、殘氣容積（RV）增加，導(dǎo)致肺活量減小，彌散功能也因此降低。由于肺泡擴(kuò)張，肺泡死腔增大，周圍氣道又易于塌陷等原因，容易出現(xiàn)通氣-血流比例失衡[\t"/CN112137202038/_blank"25,\t"/CN112137202038/_blank"31]。此外，年齡增長所導(dǎo)致的一些幾何因素變化（比如膈肌彎曲度下降、胸廓畸形等）和β-腎上腺素能受體功能減退可能增加支氣管平滑肌對收縮劑的反應(yīng)強(qiáng)度，從而引發(fā)氣道反應(yīng)性增高[\t"/CN112137202038/_blank"32]。（二）免疫功能與氣道炎癥的老齡化改變針對吸入抗原，肺臟具有復(fù)雜的免疫反應(yīng)，包括固有免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，隨著年齡的增長，固有免疫方面表現(xiàn)為Toll樣受體和其下游信號分子如P36和P38表達(dá)下調(diào)，同時(shí)伴有肺實(shí)質(zhì)中性粒細(xì)胞滯留、數(shù)量增多，但釋放超氧化物的能力減弱。研究還發(fā)現(xiàn)，老年人的單核細(xì)胞在接受脂多糖（LPS）刺激后釋放活性氧簇（ROS）和活性氮中間體（RNI）減少，提示致炎型M1巨噬細(xì)胞功能減弱，從而弱化了輔助性T細(xì)胞1（Th1）功能。上述變化除對機(jī)體的防御功能產(chǎn)生影響外，可能促進(jìn)了輔助性T細(xì)胞2（Th2）優(yōu)勢偏移的發(fā)生。在獲得性免疫方面，對老齡小鼠的研究表明，樹突狀細(xì)胞（DC）遷移和歸巢能力降低。老年人胸腺被脂肪組織完全取代，使之喪失了生成初始型T淋巴細(xì)胞的功能，從而記憶型T細(xì)胞數(shù)量較初始型T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多。此外，B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力也下降。這些免疫學(xué)改變可能影響老年人哮喘的嚴(yán)重程度或晚發(fā)型哮喘的發(fā)生。隨著年齡的增長會出現(xiàn)"炎癥衰老"現(xiàn)象，表現(xiàn)為固有免疫的基礎(chǔ)性活化，組織和循環(huán)中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高。這些細(xì)胞因子的增多會對肺的精細(xì)結(jié)構(gòu)和彈性產(chǎn)生破壞作用。然而在免疫危險(xiǎn)因子存在的情況下，上述細(xì)胞因子和γ干擾素（IFN-γ）、氮氧化物、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α釋放減少，這一現(xiàn)象稱之為"免疫衰老"。有資料表明，隨著年齡的增長對損傷因子的瞬間反應(yīng)出現(xiàn)漂移，以致初期的"免疫衰老"成為一種被延長的免疫反應(yīng)和慢性炎癥。有證據(jù)提示，上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子隨年齡增加而逐漸減少，這對老年人哮喘的臨床表型和嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響[\t"/CN112137202038/_blank"33]。盡管嗜酸性粒細(xì)胞在老年人哮喘的發(fā)生、發(fā)展中仍占重要地位，其數(shù)量與氣道高反應(yīng)性也密切相關(guān)，然而，老年人哮喘患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞對IL-5刺激的脫顆粒反應(yīng)明顯低于年輕人，其超氧化物也呈下降趨勢[\t"/CN112137202038/_blank"34]。與年齡相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞改變雖然存在，但其與老年人哮喘表型的關(guān)系尚不明確。中性粒細(xì)胞在介導(dǎo)哮喘氣道炎癥反應(yīng)中起重要作用，在老年人中重度哮喘、晚發(fā)型哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)時(shí)所占比例較高，老年人哮喘患者痰液內(nèi)中性粒細(xì)胞及其相關(guān)因子均高于年輕患者[\t"/CN112137202038/_blank"35,\t"/CN112137202038/_blank"36]。這一現(xiàn)象可能與老年患者對糖皮質(zhì)激素敏感性降低有關(guān)。年齡增長與免疫和氣道炎癥的關(guān)系如\t"/CN112137202038/_blank"圖1。圖1年齡增長與免疫和氣道炎癥關(guān)系四、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和臨床表型（一）臨床表現(xiàn)特點(diǎn)老年人哮喘患者常有喘息、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等癥狀，尤其是咳嗽及喘息頻率顯著高于年輕人群[\t"/CN112137202038/_blank"37]。與其他年齡段哮喘患者相比，老年人哮喘患者具有以下臨床特點(diǎn)：1．合并癥多：老年人哮喘患者多伴有心血管疾病、消化道疾病和神經(jīng)精神性疾病等，也容易合并慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺、COPD）。約超過半數(shù)的老年人哮喘患者可同時(shí)患有兩種或兩種以上疾病[\t"/CN112137202038/_blank"38]。2．病情嚴(yán)重：老年人哮喘患者傾向于常年發(fā)病且病情較重，自行緩解者較少，常需要急診或住院治療。有證據(jù)顯示，病程長的老年人哮喘患者更易發(fā)生急性加重[\t"/CN112137202038/_blank"39]。由于老年患者全身及呼吸系統(tǒng)功能減退，加之呼吸中樞對缺氧和高二氧化碳反應(yīng)降低致使患者對疾病的嚴(yán)重程度感知不足，一旦發(fā)病容易引起重癥哮喘甚至呼吸衰竭的發(fā)生。（二）臨床表型表型是個(gè)體潛在遺傳的外在表現(xiàn)，作為一種描述哮喘患者特征的方法已被廣泛接受，包括臨床、生理、炎癥和分子特征[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"41,\t"/CN112137202038/_blank"42]。多數(shù)學(xué)者將哮喘分為以下常見表型：過敏性哮喘、非過敏性哮喘、晚發(fā)性哮喘、伴固定氣流受限性哮喘和肥胖性哮喘。目前針對老年人哮喘的臨床表型研究相對較少，基于有限證據(jù)大致可區(qū)分為以下幾種：1．根據(jù)哮喘發(fā)病時(shí)間：分為晚發(fā)型哮喘（late-onsetasthma，LOA）[\t"/CN112137202038/_blank"40]和長期哮喘（long-standingasthma，LSA）（始于兒童時(shí)期的哮喘）[\t"/CN112137202038/_blank"40,\t"/CN112137202038/_blank"43]。LSA常與過敏性誘因相關(guān)；LOA則具有明顯的異質(zhì)性，重癥哮喘多見，其病因或誘因、潛在炎癥機(jī)制以及對吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的治療反應(yīng)均與LSA不同。2．根據(jù)患者臨床特征：分為哮喘占優(yōu)勢型（asthma-predominant，AP）和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（asthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlap，ACO）。后者又可細(xì)分為合并、不合并肺氣腫（with/withoutemphysema）[\t"/CN112137202038/_blank"44]。值得注意的是，ACO在老年人哮喘中相對多見，因此部分學(xué)者也將其視為老年人哮喘的一種特殊臨床表型。但由于ACO的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不夠明確，臨床鑒別具有一定難度[\t"/CN112137202038/_blank"45,\t"/CN112137202038/_blank"46]。總之，老年人哮喘的表型特征尚不明確。根據(jù)不同的評估方法，可以將老年人哮喘表型進(jìn)行不同的分類。長期隨訪過程中，患者從一種表型轉(zhuǎn)向另一種表型也并不少見[\t"/CN112137202038/_blank"47,\t"/CN112137202038/_blank"48,\t"/CN112137202038/_blank"49]。五、診斷和鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然按照我國《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[\t"/CN112137202038/_blank"50]，主要有：（1）典型的反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等哮喘的臨床癥狀和發(fā)作時(shí)雙肺可聞及哮鳴音的體征；（2）可變的氣流受限的客觀檢查依據(jù)。≥65歲患者只要符合上述癥狀和體征，同時(shí)具備可變的氣流受限的檢查依據(jù)，并除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽，即可以診斷為老年人哮喘。老年人哮喘的診斷應(yīng)根據(jù)患者的病史、癥狀、肺功能檢查、血或痰液嗜酸性細(xì)胞檢查、血清免疫球蛋白E（IgE）測定、過敏原檢測、呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，F(xiàn)eNO）測定等綜合判斷。老年人由于做肺功能檢查會受到限制或影響，檢查結(jié)果的可靠性也較差，有的老年人甚至無法完成肺功能檢查，對臨床診斷老年人哮喘會帶來困難。（二）鑒別診斷對老年患者進(jìn)行哮喘診斷時(shí)，應(yīng)注意與下列疾病鑒別診斷，如聲帶功能異常、慢阻肺、間質(zhì)性肺病、職業(yè)性肺病、心臟病、胸部腫瘤等。老年人出現(xiàn)喘息、呼吸困難和咳嗽癥狀，較常見的是由左心室功能衰竭引起的肺水腫所致，以往稱為心源性哮喘，要仔細(xì)詢問患者病史，并進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，結(jié)合心電圖、X線胸片等檢查，有助于診斷。此外，檢測血漿B型鈉尿肽（BNP）和超聲心動(dòng)圖評估心臟功能有助于診斷心功能不全。慢阻肺患者有喘息、氣急、咳嗽等癥狀，癥狀特點(diǎn)是呈慢性進(jìn)行性，活動(dòng)后加重，冬春季節(jié)加重等。也有一些患者具有慢阻肺和哮喘的共同特點(diǎn)，稱之為ACO。有關(guān)ACO的診斷在本文中另作敘述。六、合并癥（一）常見的合并癥與其他年齡段哮喘患者相比，老年人哮喘患者合并癥更多見。常見合并癥包括[\t"/CN112137202038/_blank"37]：慢阻肺、慢性支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、肺動(dòng)脈高壓、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、肥胖癥、甲狀腺功能減退、血脂異常、惡性腫瘤、抑郁焦慮等。（二）合并癥對疾病和治療的影響合并癥影響哮喘嚴(yán)重程度和和患者生命質(zhì)量[\t"/CN112137202038/_blank"51]，老年患者尤為明顯[\t"/CN112137202038/_blank"52]。此外，老年患者伴有一些年齡相關(guān)的合并癥[\t"/CN112137202038/_blank"18]，會對臨床結(jié)局造成不利影響。1．支氣管擴(kuò)張癥的患病率隨著年齡的增長而增加[\t"/CN112137202038/_blank"53]，與哮喘共同存在時(shí)會加重哮喘嚴(yán)重程度[\t"/CN112137202038/_blank"54]、增加住院和慢性呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137202038/_blank"55]。2．肥胖在老年人中較常見，往往與哮喘控制不佳和急性加重有關(guān)[\t"/CN112137202038/_blank"56]。3．胃食管反流病隨著年齡的增長而增加[\t"/CN112137202038/_blank"57]，可能與年齡相關(guān)的食管下括約肌張力降低有關(guān)，可能導(dǎo)致哮喘加重[\t"/CN112137202038/_blank"58]。4．認(rèn)知障礙和情緒變化[抑郁和（或）焦慮]在老年患者中很常見，不僅降低了患者的生命質(zhì)量，而且降低了哮喘治療的依從性[\t"/CN112137202038/_blank"59,\t"/CN112137202038/_blank"60]。5．睡眠障礙在老年人哮喘患者中更為普遍，并且與低生命質(zhì)量相關(guān)[\t"/CN112137202038/_blank"61,\t"/CN112137202038/_blank"62]。上述合并癥可通過改變哮喘藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，影響哮喘的治療效果。此外，治療過程中還應(yīng)注意伴隨的非呼吸疾病藥物，其可能影響呼吸藥物療效[\t"/CN112137202038/_blank"63]。七、ACOACO既是老年人哮喘的特殊表型，也是一種老年人哮喘合并癥，考慮其在老年患者中的普遍性及重要的臨床意義，故單獨(dú)闡述。（一）定義和流行病學(xué)GINA2019[\t"/CN112137202038/_blank"1]對ACO描述為部分老年患者具有哮喘和慢阻肺的特征，并存在持續(xù)性氣流受限（使用支氣管舒張劑后，氣流受限不完全可逆）。ACO并不是一種病名，是臨床上對同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征的一種描述性用語，其包含了不同的臨床表型和不同的發(fā)病機(jī)制。ACO的患病率約為15%~20%[\t"/CN112137202038/_blank"1]。（二）臨床特征與診斷目前ACO尚無可普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)主要臨床特征的情況進(jìn)行分析，考慮ACO診斷（\t"/CN112137202038/_blank"表1，\t"/CN112137202038/_blank"表2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。為了加強(qiáng)對ACO的認(rèn)識，給臨床醫(yī)師（尤其是基層醫(yī)師）提供參考，本共識依據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、國內(nèi)外指南文件和專家組的意見，認(rèn)為符合如下標(biāo)準(zhǔn)的老年患者需考慮ACO診斷。表1哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重疊主要臨床特征表2哮喘、慢阻肺、哮喘-慢阻肺重疊（ACO）主要肺功能特征1．已診斷慢阻肺的患者，如存在可逆的氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1改善率>12%，且絕對值增加>200ml）、FeNO增高、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞增高、既往有哮喘病史，需考慮ACO診斷[\t"/CN112137202038/_blank"64,\t"/CN112137202038/_blank"65]。2017年西班牙慢阻肺管理指南（GesEPOC）和西班牙哮喘管理指南（GEMA）提出：慢阻肺患者同時(shí)滿足指南規(guī)定的哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或臨床癥狀符合哮喘特征，如支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽性[FEV1增加>400ml，且改善率>15%，和（或）外周血嗜酸性粒細(xì)胞>300/mm3]，即可診斷為ACO[\t"/CN112137202038/_blank"66]。2．已診斷哮喘的患者，經(jīng)過3~6個(gè)月規(guī)范治療后，仍然存在持續(xù)氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%），存在有害氣體或物質(zhì)暴露史（吸煙或既往吸煙≥10包年），可考慮ACO診斷[\t"/CN112137202038/_blank"64]。（三）ACO治療1．避免危險(xiǎn)因素接觸和暴露，包括戒煙。2．ICS/長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）為首選藥物治療。ACO常表現(xiàn)為較明顯的支氣管嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，ICS/LABA能夠改善肺功能和呼吸道癥狀，減少急性加重次數(shù)[\t"/CN112137202038/_blank"67]。對ACO的藥物治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限。ICS/LABA對ACO患者的FEV1改善效果比單純的慢阻肺患者更好，尤其在輕度到中度氣流受限患者中作用更為明顯[\t"/CN112137202038/_blank"68]。使用ICS/LABA治療，住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較單獨(dú)使用LABA治療明顯低[\t"/CN112137202038/_blank"69]。3．重癥ACO患者可考慮ICS/LABA/長效抗膽堿藥物（LAMA）三聯(lián)治療[\t"/CN112137202038/_blank"70]。ACO患者在使用ICS/LABA基礎(chǔ)上加用噻托溴銨，可以明顯減少對按需緩解藥物的需求，肺功能和癥狀也可以得到明顯的改善[\t"/CN112137202038/_blank"71]。4．定期隨訪，評估治療反應(yīng)。與哮喘類似，在ACO患者中嘗試減少ICS劑量，直至最小有效劑量，但不建議撤除ICS[\t"/CN112137202038/_blank"72]。對ACO的認(rèn)識仍然處于初步階段。針對性證據(jù)的缺乏是主要限制因素。大多數(shù)關(guān)于哮喘或慢阻肺臨床研究所涉及的入組患者有特定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，ACO患者往往被排除在研究之外。八、藥物治療現(xiàn)有哮喘國內(nèi)外指南明確建議對哮喘患者進(jìn)行個(gè)體化治療，而老年人群存在一些重要的與年齡相關(guān)的病理生理學(xué)和免疫學(xué)變化，使哮喘的臨床表現(xiàn)、診斷和治療復(fù)雜化。因此，老年人哮喘更需要明確針對潛在病理生理學(xué)的特點(diǎn)探索最佳治療方案。此外，老年患者應(yīng)用哮喘常用治療藥物時(shí)，還需考慮高齡常伴隨的肝腎功能減退可能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)，因而在藥物使用過程中可能有更多的注意事項(xiàng)。目前已有研究針對老年人哮喘的藥物療效和安全性進(jìn)行評估，基于現(xiàn)有證據(jù)和廣泛人群的藥物指南，就老年人哮喘的藥物治療給出初步的建議，而且未來新證據(jù)的出現(xiàn)將會促進(jìn)老年人哮喘的藥物治療方案更加完善。（一）慢性持續(xù)期治療老年人哮喘的慢性持續(xù)期治療藥物主要是控制藥物，即需要每天使用，并長時(shí)間維持應(yīng)用的藥物，主要通過其抗炎作用使哮喘患者維持在臨床控制狀態(tài)。由于老年人多存在認(rèn)知功能受損，健忘等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)均能影響老年人哮喘患者治療的依從性和對吸入技術(shù)的掌握程度等。美國一項(xiàng)老年人哮喘患者的隊(duì)列研究顯示，61.8%的患者沒有堅(jiān)持使用哮喘控制藥物，47.6%的患者沒有掌握正確的干粉吸入器（DPI）吸入技術(shù)，62.4%的患者沒有掌握正確的手撳式定量吸入器（MDI）吸入技術(shù)[\t"/CN112137202038/_blank"73]。因此，老年哮喘患者慢性持續(xù)期治療需要全面考慮藥物的療效及依從性。主要推薦的藥物包括：1．糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物。慢性持續(xù)期哮喘主要通過吸入和口服途徑給藥，吸入給藥為老年患者首選給藥途徑。對于ICS/LABA仍不能控制的慢性持續(xù)性哮喘和激素依賴型哮喘，可以疊加小劑量口服激素維持治療，但關(guān)于口服激素維持治療的療程尚缺乏臨床研究證據(jù)。ICS可以有效地控制老年人哮喘患者的氣道炎癥，顯著改善肺功能和哮喘控制，降低住院率和死亡率[\t"/CN112137202038/_blank"74]。由于老年患者對藥物反應(yīng)較差，ICS使用劑量往往不足[\t"/CN112137202038/_blank"75]。霧化吸入糖皮質(zhì)激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松。2．β2受體激動(dòng)劑：可分為短效β2受體激動(dòng)劑（SABA，維持時(shí)間4~6h）和LABA（維持時(shí)間10~12h）。SABA常用藥物如沙丁胺醇和特布他林，可以通過吸入方式按需使用，不宜長期、單一、過量應(yīng)用，而口服和注射給藥方式不良反應(yīng)明顯。LABA又分為快速起效（例如，福莫特羅）和緩慢起效（例如，沙美特羅）兩型，福莫特羅因起效快，可作為緩解藥物按需使用。通常在吸入ICS的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用LABA。長期單獨(dú)使用LABA有增加老年人哮喘患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦作為臨床一線藥物單獨(dú)使用[\t"/CN112137202038/_blank"76]。ICS/LABA復(fù)合制劑：ICS和LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效，并可增加患者的依從性，減少激素負(fù)荷，尤其適合于中重度持續(xù)哮喘患者的長期治療[\t"/CN112137202038/_blank"77]。3．抗膽堿藥物：分為短效抗膽堿藥物（SAMA，如異丙托溴銨）和LAMA（如噻托溴銨、格隆溴銨、烏美溴銨）兩種，均具有一定的支氣管舒張作用，對老年患者具有良好的耐受性，但效果弱于β2受體激動(dòng)劑。該藥物用于老年人哮喘患者，主要不良反應(yīng)為口干、視力模糊，還可能誘發(fā)尿潴留、便秘和青光眼等。目前，一些新型LAMA也并未更好地改善這些藥物的安全性問題，因此僅推薦LAMA作為中高劑量ICS/LABA不能控制癥狀的老年人哮喘患者的輔助治療藥物。ICS/LABA/LAMA三聯(lián)制劑：與LAMA、ICS/LABA或LAMA/LABA相比，三聯(lián)制劑可以顯著降低慢阻肺患者病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者肺功能和健康狀況[\t"/CN112137202038/_blank"78]，可作為重癥哮喘患者和ACO患者的治療選擇。老年人哮喘患者合并慢阻肺較常見，目前該類藥物針對ACO患者的療效正在研究中。4．白三烯受體拮抗劑（LTRA）：服用方便，其抗炎作用不如ICS，GINA2019推薦LTRA作為哮喘治療的二線選擇。5．茶堿：具有舒張支氣管平滑肌及強(qiáng)心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶堿具有一定的抗炎作用。國內(nèi)有研究結(jié)果認(rèn)為，小劑量茶堿聯(lián)合ICS治療哮喘的作用與較高劑量ICS具有同等療效，其對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則比高劑量ICS弱[\t"/CN112137202038/_blank"79]。由于茶堿的治療窗較狹窄，使用過程中需要密切監(jiān)測血漿茶堿濃度，控制其血藥濃度在5~10mg/L[\t"/CN112137202038/_blank"7]。老年人哮喘患者優(yōu)先推薦緩釋茶堿。6．生物靶向治療：目前主要拮抗的靶點(diǎn)包括IgE、IL-4受體、IL-5及其受體。抗IgE抗體主要用于對ICS或ICS/LABA和（或）LAMA治療無反應(yīng)的老年人哮喘，尤其適用于過敏性哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"80]。IL-4受體拮抗劑主要用于重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘或高劑量ICS/LABA沒有控制的哮喘、或需要口服糖皮質(zhì)激素維持治療的2型哮喘患者[\t"/CN112137202038/_blank"81]。IL-5及IL-5受體拮抗劑主要用于重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘或高劑量ICS/LABA沒有控制的哮喘患者，可改善患者癥狀、肺功能和生命質(zhì)量，同時(shí)降低口服激素的劑量[\t"/CN112137202038/_blank"82,\t"/CN112137202038/_blank"83,\t"/CN112137202038/_blank"84]。（二）急性發(fā)作期治療老年人哮喘的急性發(fā)作期治療藥物主要是緩解藥物，也稱急救藥物，是當(dāng)患者出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀時(shí)按需使用的藥物，主要通過其迅速解除支氣管痙攣從而緩解患者的哮喘癥狀，處理原則與成人一致，但老年患者合并癥較多、病情變化快，需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及時(shí)監(jiān)測和評估治療后反應(yīng)，主要藥物包括：1．SABA：用作急性癥狀的首選急救藥物。常用藥物如沙丁胺醇和特布他林等。主要通過吸入途徑給藥，院內(nèi)建議霧化吸入。這類藥物松弛氣道平滑肌作用迅速，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，且耐受性良好，可降低哮喘患者住院率。由于患者氣道平滑肌β2受體隨年齡增加而減少，對SABA的應(yīng)答也隨年齡增長而減弱[\t"/CN112137202038/_blank"85]，對藥物的有效性可能會降低[\t"/CN112137202038/_blank"86,\t"/CN112137202038/_blank"87]。此外，β2受體激動(dòng)劑存在一定心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（例如心律失常、心絞痛等），尤其是合并心血管疾病的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，并且更加嚴(yán)重[\t"/CN112137202038/_blank"88,\t"/CN112137202038/_blank"89,\t"/CN112137202038/_blank"90]。老年人哮喘患者使用過程中需要注意藥物劑量及監(jiān)測血鉀濃度。2．SAMA：異丙托溴銨是目前應(yīng)用最廣泛的SAMA類藥物。SAMA療效弱于β2受體激動(dòng)劑，起效也較慢，一般不作為首選緩解藥物。但與SABA不同，老年人哮喘患者對異丙托溴銨的應(yīng)答不隨年齡增長而減弱[\t"/CN112137202038/_blank"91]，因此對此類藥物應(yīng)答情況良好。中重度發(fā)作的患者建議在使用SABA的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SAMA。3．糖皮質(zhì)激素：急性哮喘發(fā)作時(shí)激素可通過口服、靜脈輸注和霧化吸入給藥?？诜に匾话阌糜谥卸纫陨习l(fā)作和初始治療效果不好的患者，一般在社區(qū)使用?？诜娔崴晌湛欤疑锢枚雀?，急性發(fā)作時(shí)可首選口服潑尼松（龍）30~50mg或等效的其他口服激素，但需注意藥物副作用。靜脈輸注激素效果更快。聯(lián)用霧化吸入激素與支氣管舒張劑，療效優(yōu)于單用支氣管舒張劑。霧化吸入激素的患者耐受性良好，可減少口服激素劑量、減少全身激素的不良反應(yīng)發(fā)生。大劑量霧化吸入激素可部分替代全身激素。（三）分級治療推薦一旦哮喘診斷明確，應(yīng)盡早開始規(guī)律地控制藥物治療，根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)選擇最佳的治療方案。起始治療方案應(yīng)按照病情嚴(yán)重程度（間歇狀態(tài)、輕度持續(xù)、中度持續(xù)、重度持續(xù)）進(jìn)行分級，并在治療過程中不斷反復(fù)評估哮喘控制水平，根據(jù)控制水平的變化調(diào)整（升級或降級）治療方案。整個(gè)哮喘的治療過程需要對患者進(jìn)行連續(xù)性的評估，觀察療效并適時(shí)調(diào)整治療方案（\t"/CN112137202038/_blank"圖2）[\t"/CN112137202038/_blank"1]。圖2哮喘的分級治療哮喘癥狀控制及肺功能維持3個(gè)月以上可以考慮降級治療，但如果患者有哮喘急性發(fā)作的高危因素，則不要輕易降級治療。治療降級可以將藥物方案中的ICS逐漸減量。（四）用藥注意事項(xiàng)盡管老年人哮喘藥物治療有相對明確的建議，但考慮到合并癥可能導(dǎo)致哮喘加重或影響治療，混雜的藥物交叉反應(yīng)，以及藥物存在的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)等因素，制定治療方案時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎評估、權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益給出最終的治療建議。合并癥可改變哮喘藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，從而影響哮喘的治療效果。腎臟或肝臟疾病會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，有增加藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137202038/_blank"92]。因此臨床治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評估可能的不良反應(yīng)，選擇合適劑量。治療過程中需要注意藥物相互作用，要特別關(guān)注非呼吸系統(tǒng)用藥的影響。例如，患有心血管疾病的老年人使用β受體阻滯劑，或者青光眼患者使用降眼壓滴眼劑，均可誘發(fā)支氣管痙攣；治療高血壓病、充血性心力衰竭、關(guān)節(jié)病等合并癥的藥物如阿司匹林、非甾體抗炎藥、膽堿能藥物等也可能會加重哮喘[\t"/CN112137202038/_blank"93]。對乙酰氨基酚和一些選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，如塞來昔布和依托咪昔布，以及一些新型β受體阻滯劑可能是一種更安全的替代品[\t"/CN112137202038/_blank"94,\t"/CN112137202038/_blank"95]。茶堿主要通過肝細(xì)胞色素P450酶的CYP1A2代謝，血清茶堿水平可能受肝細(xì)胞色素P450酶通路代謝藥物影響；苯妥英鈉、苯巴比妥或利福平等藥可增強(qiáng)P450活性，增加茶堿代謝分解，如同時(shí)服用需增加茶堿劑量；而紅霉素、喹諾酮類抗菌藥物、別嘌呤醇、西米替丁和5-脂氧合酶抑制劑齊留通（Zileuton）都會干擾CYP1A2的功能，如同時(shí)使用應(yīng)適當(dāng)減少茶堿劑量。九、長期管理（一）長期管理的目標(biāo)通過有效、持續(xù)的管理，可以使哮喘病情得到理想控制。老年人哮喘長期管理的目標(biāo)是：（1）達(dá)到良好的癥狀控制，并維持正?；顒?dòng)水平；（2）最大程度減少哮喘發(fā)作、肺功能損害和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN112137202038/_blank"1]。在基于控制水平的哮喘管