藥物化學課之循環(huán)系統(tǒng)受體阻滯劑

藥物化學課之循環(huán)系統(tǒng)受體阻滯劑受體阻滯劑藥物競爭性與受體結(jié)合,結(jié)合后妨礙正常遞質(zhì)與受體得結(jié)合,結(jié)果阻滯原有得作用,稱為受體阻滯劑。腎上腺素受體α型β型

β1

部位:心臟效應(yīng):使心肌收縮力增強,心輸出量增加

β2

部位:平滑肌(支氣管、骨骼肌)效應(yīng):血管擴張,平滑肌松弛

β受體阻滯劑β-受體阻滯劑得臨床應(yīng)用高血壓

高血壓得產(chǎn)生就是交感神經(jīng)興奮得結(jié)果,交感神經(jīng)興奮,去甲腎上腺素釋放增加,作用于β受體,使心肌收縮,心輸出量增加而血壓升高。β-受體阻滯劑可使心輸出量下降而發(fā)揮降血壓作用。心絞痛

由于β受體興奮時心肌收縮力增強,做功增加,心臟耗氧量增加,心肌缺氧產(chǎn)生心絞痛,因此β-受體阻滯劑通過減弱心肌收縮力而治療心絞痛。心律失常

β-受體阻滯劑阻滯心臟β受體,抑制交感神經(jīng)興奮所致得鈉電流和鈣電流,通過減慢傳導來治療心律失常。β-受體阻滯劑分類①非選擇性β-受體阻滯劑:同一劑量對β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度得拮抗作用②選擇性β1受體阻滯劑③非典型得β受體阻滯劑:對α受體、β受體都有阻滯作用第一類非選擇性β-受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾213化學名:

1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽普萘洛爾得結(jié)構(gòu)特點

芳環(huán)結(jié)構(gòu):萘氧基仲醇結(jié)構(gòu):丙醇異丙胺屬于芳氧丙醇胺類藥物*C2為手性碳,S構(gòu)型(左旋體)活性強,藥用品為外消旋體213普萘洛爾得發(fā)現(xiàn)過程異丙腎上腺素二氯異丙腎上腺素丙萘洛爾丙萘洛爾普萘洛爾發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型50年代中期Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素(DCI)得發(fā)現(xiàn)大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性,但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性,也無致癌傾向1964年正式用于臨床普萘洛爾得合成

三個部分α-萘酚氯代環(huán)氧丙烷異丙胺普萘洛爾得合成路線普萘洛爾合成中雜質(zhì)得檢查未反應(yīng)完得α-萘酚,與對重氮苯磺酸鹽反應(yīng)出現(xiàn)橙紅色鹽酸普萘洛爾得理化性質(zhì)強堿弱酸鹽在酸溶液中,側(cè)鏈氧化分解溶于水、乙醇,微溶于氯仿對熱穩(wěn)定注意避光保存普萘洛爾得體內(nèi)代謝

水解成α-萘酚側(cè)鏈氧化成羧基其她非選擇性β-受體阻滯劑

艾司洛爾:超短效β-受體阻滯劑,t1/2為8分鐘氟司洛爾:超短效β-受體阻滯劑,

t1/2為7分鐘艾司洛爾其她非選擇性β-受體阻滯劑

——結(jié)構(gòu)改造得長效藥物(降壓藥)

吲哚洛爾:每周只需服藥1-2次波引洛爾:可產(chǎn)生96h作用前藥化納多洛爾:每日只需服一次非選擇性β受體阻滯劑得缺點阻滯β2受體→支氣管收縮,對支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可誘發(fā)或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制第二類選擇性β1受體阻滯劑

心房以β1為主,但支氣管平滑肌以β2受體為主選擇性β1受體阻滯劑,降低了藥物得副作用4-醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物阿替洛爾美托洛爾主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物４４酒石酸美托洛爾得體內(nèi)代謝口服吸收完全,半衰期3～7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化酒石酸美托洛爾得合成路線第三類非典型得β受體阻滯劑α1興奮引起血管收縮,藥物同時具α1和β受體阻滯作用,具有協(xié)同作用設(shè)計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用得藥物用于重癥高血壓代表藥:拉貝洛爾、卡維地洛非典型β受體阻滯劑拉貝洛爾

卡維地洛labetalolcarvedilol拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類,氮原子上有苯烷基取代基,母核就是水楊酰胺,她對α1和β受體均有阻滯作用,對突觸前α2受體無作用,就是一個兼有血管擴張作用得β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?或用于嗜鉻細胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類,除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外,最近研究顯示,她在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般得選擇性β受體阻