MRSA感染的問題和治療策略ppt課件

1、.,1,MRSA感染的問題和治療策略,2,.,金黃色葡萄球菌是常見的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解-內(nèi)酰胺環(huán)，對青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和

2、社區(qū)感染的重要病原菌之一。,3,.,MRSA的耐藥機(jī)制,在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。 MSSAmecA基因編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2) PBP2能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生長產(chǎn)生耐藥性 MRSA,4,.,MRSA基本特點(diǎn),金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%) 醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)

3、院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見于老年人和危重患者 社區(qū)獲得性MRSA感染越來越受到關(guān)注，且感染菌株的基因類型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同 MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等 MRSA傳播幾乎總是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致 近幾年出現(xiàn)了VRSA、VISA和hVISA 1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;

4、24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,5,.,Europe MRSA 28% VRE (E. faecium) 8 (22)% S pneumoniae/penicillin 15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,United States MRSA 54% VRE (E.faecium) 27 (72)% S.pneumoniae/penicillin 15%,Asia Pacific MRSA 42%

5、 VRE (E. faecium) 5 (10)% S pneumoniae/penicillin 32%,Latin America MRSA38% VRE (E. faecium) 9 (36)% S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐藥狀況 （2005-2006),6,.,不同地區(qū)MRSA發(fā)生率（GPRS),7,.,我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%),8,.,MRSA感染的危害,MRSA感染可能 增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1 增加患病率2,3 延長住院時(shí)間2,3 增加住院費(fèi)用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1

6、999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相關(guān)

7、性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,9,.,美國部分感染病的年死亡數(shù),10,.,低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9% 低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治療: 黃金6小時(shí),Crit Care Med 2006; 34:15891596,11,.,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Che

8、st. 2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血癥1,呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2,病死率 (患者的%),早期治療,延誤治療,P,= .05,P, .01,金葡菌,延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升,早期12.5h 晚期28.6h 2,“延遲”、“及早” 分界點(diǎn)為44.5h 1,12,.,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol

9、 Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,a 研究使用了名詞“不充分治療”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血癥,社區(qū)獲得性-,菌血癥,金葡菌,菌血癥,呼吸機(jī)相關(guān),肺炎,病死率(患者% ),正確的

10、抗菌治療,不恰當(dāng)?shù)目咕委?P, .001,1a,3,P, .05,P,= .02,2,4a,P =,.02,不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響,不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升 研究顯示， 不恰當(dāng)治療是病死率高的 重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-4,不恰當(dāng)初始治療定義為： 分離到的病原菌對 所使用的藥物不敏感5,13,.,PA: Pseuso aeruginosa; SA:Staphylococcus aureus; AS: Acinetobacter species; KP: Klebsiella pneumoniae; ES: Enterobacter species; SP: Strep pneumoni

11、ae Other: E coli, Haemophilus influ, Serratia,Kollef MH Clinical Inf Dis 2000, 31 (S4):131-8,VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例,銅綠假單胞菌,金葡菌,不動(dòng)桿菌屬,14,.,由此可見目前臨床上MRSA感染發(fā)生率高，死亡率高，而延誤早期治療和不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熓撬劳雎矢叩闹饕?。因此臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分考慮MRSA感染的危險(xiǎn)因素，不能因?yàn)榈却≡瓕W(xué)診斷而延誤早期經(jīng)驗(yàn)性治療的針對性。,15,.,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣 基本參考依據(jù) 病原菌的分布頻率 某類病原菌感染的危險(xiǎn)因素 當(dāng)?shù)厮幟糍Y

12、料 指南推薦,16,.,HA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 長期住院 生活在護(hù)理院 侵襲性治療 透析 插管 腸道營養(yǎng) 近期使用抗生素,CA-MRSA 當(dāng)?shù)貦z出率高 有MRSA感染或定植病史 與感染患者有密切接觸 群聚/不健康的生活方式 監(jiān)獄 軍營 免疫功能低下 某些體育運(yùn)動(dòng) 共用器械/毛巾 吸毒,1. MRSA Infection. MayoC 2007. Availabe at: 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, M

13、aki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA 感染的危險(xiǎn)因素,17,.,肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮,流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎 已接受多種抗GNB治療不效 接受侵入性監(jiān)測或治療 所在社區(qū)流行MRSA 免疫功能低下 吸毒者 MV7d 氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC,18,.,治療MRSA感染的藥物,具有抗MRSA活性的藥物包括:,萬古霉素,替考拉寧,米諾環(huán)素,SMZ-CO,利福霉素,利奈唑胺,19,.,萬古霉素

14、的發(fā)展史,1952年Kornfeld EC博士（ Eli Lilly 化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）活性。經(jīng)純化獲得臨床可用制劑，命名Vancomycin（萬古霉素）。 1958年根據(jù)萬古霉素治療耐青霉素金葡菌（PRSA）的開放性研究資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬古霉素上市。 1950后期和60初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治療PRSA感染。萬古霉素未能成為治療PRSA的主流藥物。 60初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA），隨之證明萬古霉素對MRSA有高度抗菌活性 近30余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。,20,.

15、,隨著MRSA 的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過對抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。 萬古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬古霉素的過多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢。 日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬古霉素中介耐藥的MRSA以來，MRSA對萬古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。,.,21,萬古霉素進(jìn)入過時(shí) VS決未過時(shí)的爭論,Enters Obsolescence Or Not Obsolescence,22,.,漸漸過時(shí)論（ Obsolescence ）,“MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范圍的上界(2 g/ml)出現(xiàn)治療失

16、敗 出現(xiàn)了VISA和VRSA 由于分子量大（約1449Daltons）和親水性，其組織穿透力差。 增加劑量以克服其不足的努力會(huì)涉及安全性和有效性,23,.,決未過時(shí)論（Not Obsolescence）,VRSA和VISA很少，hVISA檢測技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。19972000年12個(gè)亞洲國家監(jiān)測，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測hVISA5.3%7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢。 CLSI將金葡菌萬古霉素這點(diǎn)從MIC4g/mL改為2g/mL。但FDA規(guī)定的折點(diǎn)仍是4g/mL 萬古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成

17、功率之間沒有聯(lián)系。 與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。萬古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實(shí)驗(yàn)均以其作對照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點(diǎn)，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。 萬古霉素另有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，即沒有藥物相互作用。 盡管萬古霉素使用說明書羅列了一系列副作用，但實(shí)際臨床應(yīng)用非常安全。,24,.,國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素始終保持100%敏感率,1998-2006全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果,1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001;81(1):8-16 2-7. 國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心監(jiān)測數(shù)據(jù)總結(jié),25,.,利奈唑胺,

18、利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類藥物，也是繼磺胺和喹諾酮后，第三個(gè)合成的抗菌素 靜脈、口服兩種劑型，口服吸收迅速完全，絕對生物利用度約為100% ，可進(jìn)行序貫治療 作用機(jī)制 與核糖體50S結(jié)合，阻止30S-mRNA復(fù)合物的形成，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而具有殺菌作用，且于其他抗菌素幾乎無交叉耐藥 全面覆蓋G菌金葡菌、腸球菌、鏈球菌 獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物快速分布于灌注良好的組織，具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性 藥物不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，輕、中度肝功不全患者無需調(diào)整劑量。藥物對腎功能無影響。,26,.,利奈唑胺強(qiáng)大的組織穿透性,斯沃在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90,27,.,組織濃度與血漿濃度的比例,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,28,.,萬古霉