硝普鈉的使用

1、硝普鈉的使用,邵東縣人民醫(yī)院急診科姜峰爵,主要內(nèi)容,一、硝普鈉簡介,化學(xué)名：亞硝基鐵氰化鈉 （Sodium nitroprusside ，SNP） 分子式: Na2Fe(CN)5NO2H2O 結(jié)構(gòu)式：,硝普鈉特性,1 、體外對光不穩(wěn)定，光分解產(chǎn)物含氰化物CN- 2、 體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生氰化物CN-和硫氰酸鹽； 3、 特殊的不良反應(yīng)：氰化物CN-和硫氰化物中毒、光敏反應(yīng)、甲狀腺功能低下,體外硝普鈉水溶液特性：對熱穩(wěn)定,張新民，等 。硝普鈉水溶液的光反應(yīng)研究 蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報 1989 ；15：4,805h后SNP的紫外吸收值無明顯變化，即SNP濃度無明顯變化,室溫20265h后SNP的紫外吸收值無

2、明顯變化，即SNP濃度無明顯變化,體外硝普鈉水溶液特性：對光不穩(wěn)定光分解速率與光照強(qiáng)度I 和 硝普鈉濃度C 正相關(guān)。,張新民，等。 硝普鈉水溶液的光反應(yīng)研究 蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報 1989 ；15：4,體外硝普鈉水溶液光分解速率公式,r =3.3810-7 I0（1-e EL Ci ） r：硝普鈉水溶液光分解速率 I0:光照強(qiáng)度 , Ci:某時間硝普鈉濃度 所以，配置硝普鈉溶液時必須避光， 另外，從降低光分解速率的角度來講，硝普鈉配置應(yīng)該盡量選用低濃度稀配，而不是濃配。 張新民，等。硝普鈉水溶液的光反應(yīng)研究 蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報 1989 ；15：4,硝普鈉水溶液體外光分解的機(jī)理,對硝普鈉初級光解過程，許

3、多文獻(xiàn)提出了不同的機(jī)理，其中以Frank 和 Van Loenen提出的兩種機(jī)理尤為常用。,Frank機(jī)理（1）,Fe(CN)5 NO -2 hv Fe(CN)5H2O2 -2 hv 快 慢 Fe(CN)5H2O-3 是激發(fā)態(tài)的硝普鈉 是被還原的水合亞鐵氰根Fe(CN)5H2O-3 。 (1)Frank MJ , et al. SpectroPhotometric detemination of sodium nitroprusside and its photodegradation products . J Pharm Sci 1976;65,Van Loenen機(jī)理（2）,Fe(CN)5

4、 NO -2 +H2O Fe(CN)5H2O -2 +NO Fe(CN)5H2O -2 5CN- +光解產(chǎn)物 Fe(CN)5H2O -2 + CN- Fe(CN)6 -3 +H2O 光解過程中產(chǎn)生水合鐵氰根 Fe(CN)5H2O -2 ，其溶液顏色隨濃度變化可變現(xiàn)為紅色或紅棕色； 氰酸根CN- 及 普魯士藍(lán) Fe(CN)6 -3 （溶液為藍(lán)色）。 同時，很多實驗結(jié)果觀察:長時間輻照硝普鈉會使其溶液顏色由紅棕色變?yōu)辄S色甚至為藍(lán)綠色,預(yù)示著有 Fe(CN)5H2O -2 和Fe(CN)6 -3 基團(tuán)形成。 (2)Hartley TF , et al. Tow methods monitoring

5、the photo-decompositon of sodium nitroprusside in aqueous and glucose solutions . J Pharm Sci 1985;74(4):668,硝普鈉體內(nèi)代謝過程,硝普鈉與紅細(xì)胞壁內(nèi)和組織內(nèi)的巰基結(jié)合 CN- NO 肝中硫氰酸酶 肺 硫氰酸鹽（毒性不及氰化物的1%） HCN 由尿排出 經(jīng)肺排出,人體內(nèi)氰化物自身解毒機(jī)制,機(jī)制一：紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白 HCN+高鐵血紅蛋白 氰化高鐵血紅蛋（無毒） （正常人體內(nèi)高鐵血紅蛋白儲備量可轉(zhuǎn)化18mg硝普鈉） 機(jī)制二： 肝臟硫氰酸酶 硫氰酸酶 HCN+硫代硫酸鹽 硫氰酸鹽（低毒） （

6、正常人硫代硫酸鹽儲備量可轉(zhuǎn)化50mg硝普鈉）,氰化物的中毒機(jī)理,CN-能抑制組織細(xì)胞內(nèi)42種酶的活性。其中，細(xì)胞中線粒體上的細(xì)胞色素氧化酶對氰化物最為敏感 。 CN-中毒生物化學(xué)機(jī)制 CN- 與 細(xì)胞色素氧化酶中Fe3 +的結(jié)合 阻止其還原成二價鐵 中斷了氧化呼吸鏈 ATP合成減少、組織細(xì)胞不能利用血液中的氧而造成細(xì)胞內(nèi)窒息。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對缺氧最為敏感，故大腦首先受累，呼吸衰竭是氰化物中毒的最嚴(yán)重的表現(xiàn)。,停止輸入硝普鈉,使用拮抗藥物治療,觀察生命體征 及神志的變化,中毒反應(yīng)的處理,監(jiān)測血漿中 氰化物硫氰酸鹽濃度,觀察患者神志的變化,血液透析治療,硫氰酸鹽200g/ml 危及生命,氰化物40

7、mol/l 應(yīng)該進(jìn)行干預(yù),中毒后使用拮抗藥解毒,亞硝酸鹽+硫代硫酸鈉（此組合為氰化物和氰酸中毒的最好治療劑） 乙二胺四乙酸二鈷 （Co-EDTA ） 羥鈷銨（Vitamin B12a ） 亞硝酸異戊酯 高濃度的美藍(lán)溶液,亞硝酸鹽-硫代硫酸鈉解毒機(jī)制：,模擬自身解毒機(jī)制一：利用高鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)換機(jī)制： 亞硝酸鹽亞硝酸鹽+紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白 高鐵血紅蛋白 與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合的CN-+高鐵血紅蛋白 氰化高鐵血紅蛋白（無毒） 模擬自身解毒機(jī)制二：肝臟代謝缺協(xié)同底物機(jī)制： 肝臟硫氰酸酶 HCN+硫代硫酸鹽 硫氰酸鹽（低毒）,亞硝酸鹽-硫代硫酸鈉藥物使用方法 step1:盡快配制1亞硝酸鈉溶液依年齡大小用1

8、025ml（或10mg/kg），加入25%葡萄糖液20ml，由靜脈每分鐘注入23ml（密切注意血壓，如血壓下降即肌注腎上腺素，血壓明顯下降時應(yīng)暫停注亞硝酸鈉）；或用1美藍(lán)每次10mg/kg（即每次1溶液1ml/kg），加2550葡萄糖20ml靜脈注射。注射時觀察口唇，出現(xiàn)暗紫發(fā)紺即可停藥。 step2:然后再用25硫代硫酸鈉按每次0.250.5g/kg，于1020分鐘內(nèi)靜脈緩慢注入。注射后如果氰中毒癥狀未消或以后癥狀反復(fù)，可重復(fù)上述藥物一次，劑量減半或全量，以后酌情重復(fù)使用。 注意：亞硝酸鈉、美藍(lán)和硫代硫酸鈉用量過大都可引起中毒，注射時應(yīng)格外細(xì)心，嚴(yán)密觀察病人，防止過量中毒。,其他促進(jìn)腦功能恢

9、復(fù),細(xì)胞色素C、 胞二磷膽堿 ATP改善腦細(xì)胞代謝，也有助于肝功能恢復(fù)。 恢復(fù)期可用大劑量維生素C，以使治療中產(chǎn)生的高鐵血紅蛋白還原。,硫氰酸鹽,2002,氰化物,硝普鈉特殊不良反應(yīng)-氰化物或硫氰化物中毒 建議連續(xù)用藥三天后檢測氰化物或硫氰化物濃度！,硝普鈉特殊ADR：光敏感反應(yīng),用藥劑量有關(guān) 皮膚石板藍(lán)樣色素沉著 停藥后經(jīng)較長時間（12年）才漸退。,硝普鈉特殊ADR: 硫氰化物蓄積引起甲低。（硫氰酸鹽經(jīng)腎從尿排出，腎功能正常者半衰期為7天）,氰化物的代謝產(chǎn)物硫氰化物在體內(nèi)蓄積 妨礙甲狀腺素的合成。 引起甲狀腺功能低下。 甲狀腺不同程度的腫大。,主要內(nèi)容,滴速調(diào)整頻率,滴注開始30分鐘內(nèi)應(yīng)每5

10、-10分鐘測量血壓1次，如果病人血壓在以一個5分鐘不下降，在原有的基礎(chǔ)上逐漸加入滴入速度。 0.5小時至2小時內(nèi)每半小時測量一次 輸入硝普鈉30分鐘內(nèi)至24小時，血壓保持平穩(wěn)狀態(tài)。,血壓的理想水平,參考心血管診療、內(nèi)科學(xué)(第七版),三、使用硝普鈉的護(hù)理,用前將本品50mg（1支）溶解于5ml 5%葡萄糖溶液中， 再稀釋于250ml1000ml 5%葡萄糖液中,使用避光可調(diào)輸液器,根據(jù)患者的血壓變化情況調(diào)整輸液的速度,二、硝普鈉藥品說明書規(guī)定的用法,初始量,每次調(diào)整幅度,常用劑量,極量,3g/kg.min,0.5g/kg.min,10g/kg.min,二、硝普鈉藥品說明書規(guī)定的用量,成人常用量,

11、小兒常用量： 1.4ug/kg.min,硝普納的計算方法,情況一：按照藥品說明書的配置，將硝普鈉50mg溶于250ml葡萄糖，則初始設(shè)定的微泵的速度值是多少ml/h？ 計算公式：體積總量/體積速度=質(zhì)量總量/質(zhì)量速度,第一步先求質(zhì)量速度：若患者的體重為50kg， 則質(zhì)量速度為50kg* 0.5g/kg.min=25ug/min.,第二步列式： 250ml：x=50mg：25ug/min,解求得x=7.5ml/h。,硝普納的計算方法,情況二，按照我們病區(qū)實際配置，我們病區(qū)是將硝普鈉50mg溶于50ml葡萄糖中，則初始設(shè)定的微泵的速度值是多少ml/h？ 計算公式：體積總量/體積速度=質(zhì)量總量/質(zhì)量

12、速度,第一步先求質(zhì)量速度：若患者的體重為50kg， 則質(zhì)量速度為50kg* 0.5g/kg.min=25ug/min.,第二步列式： 50ml：x=50mg：25ug/min,解求得x=1.5ml/h。,初始量,每次調(diào)整幅度,常用劑量,極量,9ml/h,1.5ml/h,30ml/h,二、按照我們病區(qū)的溶液配置將硝普鈉50mg溶于50ml葡萄糖中,對于一個 50kg的成人,關(guān)于硝普鈉的幾個爭議的問題,關(guān)于硝普鈉能否用氯化鈉配置的問題 關(guān)于新配置的硝普鈉的使用時間的問題,文獻(xiàn)試驗資料表明硝普鈉可以用氯化鈉配置,注：此試驗中A和B組的區(qū)別 為硝普鈉配置溶液濃度不同。 A組為4支硝普鈉溶解 在1000

13、ml氯化鈉溶液中， B組為1支硝普鈉溶解 在1000ml氯化鈉溶液中。,藥品說明書的局限性,商業(yè)利益一般藥企只有為擴(kuò)大藥品適應(yīng)癥才會再次進(jìn)行新的臨床試驗，進(jìn)而對藥品說明書進(jìn)行修訂。 與個體化用藥存在一定的矛盾。 信息量少：藥物臨床試驗樣本量有限，試驗進(jìn)行時間短。無法發(fā)現(xiàn)長期使用后的相關(guān)問題。,超藥品說明書用藥相關(guān)立法與法律責(zé)任,目前，全球有與超說明書用藥相關(guān)立法的國家僅 7 個，其中 3 個（美國、新西蘭、印度在法律層面明確規(guī)定是否允許超說明書用藥；印度是唯一禁止超說明書用藥的國家。 其余4個國家因其法律中未明確禁止超說明書用藥，且有對超說明書用藥的相關(guān)規(guī)范，故視其允許超說明書用藥。 張伶俐等

14、，15國超說明書用藥政策的循證評價 ，中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2012.(04):426一 435.,美國 超藥品說明書用藥的相關(guān)政策,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過了有關(guān)文件確認(rèn)了unlabeled use的合法性并加以限制,其內(nèi)容包括: (1)超說明書用藥可能是合理的并可能是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案； (2)藥品生產(chǎn)廠商不得主動提供藥品在說明書之外的用法的相關(guān)資料； (3)不限制其他組織或機(jī)構(gòu)進(jìn)行說明書之外用法的研究； (4)處方者或其他組織機(jī)構(gòu)在臨床需要的情況下可以從藥品公司獲得說明書之外用法的相關(guān)資料。 張伶俐等，15國超說明書用藥政策的循證評價 中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2012.(04):426一

15、435.,處方管理辦法,中華人民共和國衛(wèi)生部令 第53號處方管理辦法已于2006年11月27日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議討論通過，現(xiàn)予發(fā)布，自2007年5月1日起施行。部長 高強(qiáng) 二七年二月十四日 第六條 （九）藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時，應(yīng)當(dāng)注明原因并再次簽名。 第十四條醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方。,張伶俐等，15國超說明書用藥政策的循證評價 中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2012.(04):426一 435.,美國超說明書用藥依據(jù),在美國，醫(yī)師往往從以下幾個

16、方面獲得信息: 研究機(jī)構(gòu)，專業(yè)雜志，專業(yè)藥品使用書籍。權(quán)威資料主要有以下三種： American Medical Association ：Drug Evaluations，該出版物每年更新一次，覆蓋了藥品在目前醫(yī)療專家中的各種用法，包括注冊之外的用法，其序言中寫道“FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證往往滯后于文獻(xiàn)、醫(yī)療實踐”。 US Pharmacopoeia ：Drug Information也是每年更新一次，美國藥典委員會顧問小組根據(jù)目前的文獻(xiàn)資料、臨床實踐中的用法及合理用藥等知識將藥品“注冊之外的用法”列為“已接受的用法”，“不可接受的用法(unaccepted uses)”，其中不可接受的用法下包括

17、 “不合適的用法(inappropriate uses)”、“未被驗證的用法(unproved uses)”及“過時的用法 (obsolete uses)”等。 American Hospital Formulary Service ：Drug Information。,中國臨床用藥參考依據(jù),目前國內(nèi)臨床用藥權(quán)威的參考書有中國藥典新編藥物學(xué)和臨床用藥須知等，但這些書籍普遍只記載說明書的用法， 對“藥品未注冊用法”幾乎未提及，而且這些書更新不及時， 中國藥典5年更新一次。在缺乏權(quán)威的指引的情況下，很難規(guī)范醫(yī)師的藥品未注冊用法的適用。,在目前中國法制條件下超說明書用藥建議操作流程,有權(quán)威文獻(xiàn)雜志支

18、持,醫(yī)生書面告知患者“超說明書用藥”的性質(zhì) 和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險,患者表示理解后簽署知情同意書,應(yīng)向醫(yī)院藥事會及倫理會提出申請，上交相關(guān)資料， 由藥事會及倫理會充分研究后決定并進(jìn)行備案， 獲得同意后方可進(jìn)行超說明書用藥。,爭議二：關(guān)于新配置的硝普鈉的使用時間,中國藥典臨床用藥須知 不超過24小時 硝普鈉說明書 溶液的保存與應(yīng)用不應(yīng)超過24小時 新編藥物學(xué) 12小時更換一次 常用藥物手冊 8小時更換一次 臨床護(hù)士藥物使用手冊 6小時更換一次 中華臨床藥物學(xué) 4小時更換一次 建議：靜滴4h后，注意觀察溶液顏色變化，如果溶液變?yōu)榧t棕色、黃色、藍(lán)色，立即更換。,文獻(xiàn)試驗研究結(jié)論：硝普鈉

19、與葡萄糖注射液配伍，避光條件下26h內(nèi)穩(wěn)定,結(jié)論：在室內(nèi)自然光條件下，常規(guī)避光條件下26小時內(nèi)是穩(wěn)定的 。,試驗條件下：用150W白熾燈相距20cm照射條件下，硝普鈉含量隨著時間逐漸降低。,有避光 套組,無避光 套組,硝普鈉與硝酸酯藥物的區(qū)別,降壓特點不同 適用于不同類型心衰 硝酸酯類易耐藥,降壓的相同點：,起效快、作用時間短、易調(diào)節(jié)。 降壓作用強(qiáng)，都能直接擴(kuò)張動脈和靜脈。 降壓時反射性心率加快 可升高顱內(nèi)壓 是用于高血壓的急救常用藥物。目前的主流的藥理學(xué)書籍都是講兩類藥物的作用機(jī)制都是通過釋放外源性NO擴(kuò)張血管藥降壓，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP（環(huán)磷酸鳥苷 ）濃度升高，從而舒張血管平滑肌。

20、 但鑒于二者擴(kuò)管特點和在耐藥性等特點上明顯不同，我猜想硝普納作用機(jī)制上可能不是簡單的NO供體藥物或者二者產(chǎn)生活化的NO的機(jī)制不同。 尤啟東主編 ，藥物化學(xué)第二版,降壓不同點,硝普鈉擴(kuò)張動脈和靜脈程度相同，無選擇性，與劑量無關(guān)。 而硝酸甘油 擴(kuò)張靜脈強(qiáng)于動脈，呈劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 。,硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng),小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP 中劑量：大的傳輸動脈擴(kuò)張（心外膜下冠狀A(yù)） 大劑量：阻力小動脈擴(kuò)張 BP ,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am

21、Heart J, 110; 216-24, 1985,基線,Nitrate dose,治療心衰硝酸酯類優(yōu)于硝普納的情形：,急性冠脈綜合癥所致心衰病人，硝酸鹽的使用要優(yōu)于硝普鈉。硝普鈉因擴(kuò)張微動脈作用易導(dǎo)致冠脈“竊血”現(xiàn)象。缺血區(qū)心肌由于組織代謝的原因，微動脈已經(jīng)出現(xiàn)擴(kuò)張，硝普鈉具有擴(kuò)張微動脈作用，應(yīng)用后主要使非缺血區(qū)的微動脈擴(kuò)張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現(xiàn)象。而硝酸酯類藥物在臨床常用劑量范圍內(nèi)，無冠脈“竊血”現(xiàn)象發(fā)生。 舒張性心衰：不推薦使用硝普納。 肺心病心衰：慎用硝普納。因為肺功能不全時，硝普納可能加重低氧血癥。 肝腎功能不全患者由于硝普鈉代謝及清除受到影響，易致氰化

22、物蓄積。,硝普納優(yōu)于硝酸酯的心衰情形,嚴(yán)重心衰和原有后負(fù)荷增加的病人（如高血壓心衰或二尖瓣反流）推薦使用硝普鈉。 在以心排出量降低、左心室充盈壓和體血管阻力增高為特征的晚期心力衰竭病人中，靜脈滴注硝普鈉將特別有效。,硝酸酯類易耐藥,任何硝酸酯類制劑連續(xù)應(yīng)用 4872h 后，均可產(chǎn)生耐藥，而經(jīng)過一個短的停藥期(24h)后，耐藥迅速消失。 預(yù)防方法：保證8-12小時的無硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期（nitrate low interval）,硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因,巰基耗竭學(xué)說 鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降學(xué)說 神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活學(xué)說 氧自由基的增

23、加破壞NO的生成學(xué)說,硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識 中華心血管病雜志2010；38（9）：770-774,硝普鈉和多巴胺的聯(lián)合應(yīng)用,多巴胺的藥理作用： （1）小劑量的多巴胺：即用量2-5微克（公斤分）。主要是通過激動多巴胺受體起作用。使血管擴(kuò)張，腎血流量增加尤其明顯，腎小球濾過率增加，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用，并使尿鈉增加。小劑量的多巴胺還能使總血管外周阻力降低，血壓下降。,（2）中等劑量的多巴胺：即用量6-10微克（公斤分）。可直接興奮心臟的1-受體，使心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，對心率影響不明顯；能擴(kuò)張冠狀動脈；還能作用于交感神經(jīng)末梢，使之釋放去甲腎上腺素。（3）大劑量的多巴胺：即用量10微克（公斤分）。主要興奮血管受體，對全身血管（除冠狀動脈外）均產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮反應(yīng)，使血壓升高。,多巴胺的藥理作用,合用抗心衰效果,增加左心室的輸出量，降低左心室舒張末壓。多巴胺中等劑量使用時有正性肌力作用，同時無明顯心率和血壓的變化，可增加心排量，降低肺和體動脈阻力，改善心功能。尚可用于心臟手術(shù)后低排高阻型心功能不全。 減少心臟前后負(fù)荷，降低外周血管阻力。硝普鈉具有很強(qiáng)的擴(kuò)張動靜脈作用，在減輕心臟前后負(fù)荷的同時還能具有減輕肺循環(huán)阻力，擴(kuò)張冠狀動脈作用。 增加心肌血液供應(yīng) ,減少缺血損傷,縮小梗死面積,增加心肌收縮力 , 從而使心排血量增多并阻斷血液動力學(xué)