藥理學(xué)――抗心力衰竭藥物ppt課件

1、1,治療心力衰竭的藥物,2,概述,充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF)也稱為慢性心功能不全，是一種多原因多癥狀的“超負(fù)荷心肌病”，作為多種心臟病的終末階段，CHF是指在有充分的靜脈回流下，心輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織需要的一種病理狀態(tài)。,3,病因 臨床癥狀,左心衰竭 肺循環(huán)淤血 右心衰竭 體循環(huán)淤血,4,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及藥物分類,功能變化： 收縮力減弱 心率加快 前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加 心臟收縮和舒張功能障礙 結(jié)構(gòu)變化： 心肌細(xì)胞凋亡（缺血、缺氧、能量產(chǎn)生障礙、過 度牽張、鈣超載） 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）各種成分增多 心肌肥厚與

2、重構(gòu),5,交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心肌收縮力增強(qiáng)、血管收縮等。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活：血管收縮、心肌肥厚等(腎血流量減少，激活RAAS） 其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化,二、神經(jīng)內(nèi)分泌變化,6,三、CHF時(shí)心肌腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,心肌1受體下調(diào)：保護(hù)心臟免受過多的去甲腎上腺素之害。 1受體與興奮性Gs蛋白脫藕聯(lián)或減敏，心肌收縮功能障礙,7,8,四、治療CHF藥物分類,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利 （2）血管緊張素受體拮抗藥：氯沙坦等 （3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯 利尿藥 氫氯噻嗪、呋噻米等 受體阻斷藥 美托洛爾、卡維地洛等 強(qiáng)心苷類

3、藥 地高辛等 擴(kuò)血管藥 硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等 非苷類正性肌力藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,9,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利 （captopril） 依那普利 （enalapril） 希拉普利 （cliazazapril） 貝那普利 （benazapril） 培哚普利 （peridopril） 雷米普利 （ramipril） 福辛普利 （fosinopril）,10,11,治療CHF的作用機(jī)制,降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷 減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷 抑制心肌及血管重構(gòu) Ang及醛固酮是促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、膠原含量增

4、加，心肌間質(zhì)纖維化、導(dǎo)致心肌及血管重構(gòu)的主要因素。 小劑量ACE抑制藥即可減少Ang及醛固酮生成，防止和逆轉(zhuǎn)心肌及血管重構(gòu)。 改善血流動(dòng)力學(xué) （1） 血管阻力， 心排出量，改善心臟的舒張功能 （2） 降低腎血管阻力，增加腎血流量 降低交感神經(jīng)活性,12,【臨床應(yīng)用】,ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。 現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療CHF的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。,13,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的Ang，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路）產(chǎn)生的Ang，能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，降低CHF患者再住院率和

5、病死率。 抗CHF作用與ACEI類似，與ACEI合用可增強(qiáng)療效，常作為ACE抑制藥不耐受者的替代品。 不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。 藥物有：氯沙坦，維沙坦（又稱纈沙坦）,二、Ang受體（AT1受體)拮抗藥,14,三、抗醛固酮藥-螺內(nèi)酯,醛固酮： 保鈉排鉀 成纖維細(xì)胞增殖 心房、心室、大血管重構(gòu)； 心肌攝取NE 誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)猝死的可能性 螺內(nèi)酯(spironolacton) 與ACEI合用： Ang及醛固酮水平 病死率、 室性心律失常 治療：CHF，與ACE抑制藥合用。,15,第三節(jié) 利尿藥,【作用】 鈉、水排泄 血容量 心前負(fù)荷 消除或緩解靜脈淤血及其所

6、致的肺水腫和外周水腫，對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適宜。 【應(yīng)用】CHF 輕度：氫氯噻嗪 中度：呋噻米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用 重度：呋噻米（iv） 推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI及受體阻斷藥 【注意事項(xiàng)】1，劑量不宜過大；2.補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥; 3. 可導(dǎo)致糖代謝紊亂和高脂血癥,16,第四節(jié) -受體阻斷藥,（一）傳統(tǒng)理論： 因受體阻斷藥 心肌收縮力 加重心動(dòng)障礙；故一般禁用于心力衰竭； （二）新理論： 長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高攝血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率，目前已被推薦為治療CHF的常規(guī)用藥，是CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。,17,【治療CH

7、F的作用機(jī)制】,抗交感神經(jīng)作用 拮抗交感活性 阻斷1受體，拮抗過量?jī)翰璺影穼?duì)心臟的毒性作用，避免心肌細(xì)胞壞死，改善心肌重構(gòu)。 減少腎素釋放 抑制RAAS系統(tǒng)，防止高濃度Ang對(duì)心臟的損害，使心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)，心臟后負(fù)荷進(jìn)一步減輕，心功能進(jìn)一步改善。,18,抗心律失常與抗心肌缺血： -受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，這也是其降低CHF病死率和猝死的重要機(jī)制。 卡維地洛兼有阻斷1受體、抗氧化等作用、表現(xiàn)出較全面的抗交感作用。,19,【臨床應(yīng)用】,用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致的CHF。長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。治療量應(yīng)從小劑量開始，并

8、與強(qiáng)心苷合用。,20,【注意事項(xiàng)】,正確選擇適應(yīng)癥，以擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。 長(zhǎng)期應(yīng)用：3個(gè)月改善心功能，心功能改善與治療時(shí)間呈正相關(guān)。 治療應(yīng)從小劑量開始。 應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等。 嚴(yán)重心動(dòng)過速，傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用。,21,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類,定義：是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，由苷元和糖結(jié)合而成，代表藥物有洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、毛花苷丙(lanatoside)和毒毛花苷K(strophantin K) 主要來(lái)源于植物毛花洋地黃和紫花洋地黃。,22,23,24,25,26,【體內(nèi)過程】,27,【藥理作用】,（

9、一）對(duì)心臟的作用 1.正性肌力作用 positive inotropic action 顯著加強(qiáng)衰竭心臟收縮力，增加心輸出量 （1）心肌纖維最大收縮速率，縮短收縮時(shí)間，心肌收縮敏捷，舒張期響度延長(zhǎng)。 （2）增強(qiáng)衰竭心肌收縮力，在增加心衰患者的心輸出量的同時(shí)，并不能增加心肌耗氧量，甚至使心急耗氧量有所降低。,28,強(qiáng)心苷對(duì)心肌耗氧量的影響,影響心肌耗氧量因素：心肌收縮力、心率、心室壁張力或心室容積 心衰時(shí)：心肌收縮力 心室容積擴(kuò)大 心率 用強(qiáng)心苷后： 心肌收縮力 耗氧量 心臟內(nèi)殘余血量 心室容積 耗氧量 心率 耗氧量,耗氧量,29,30,【正性肌力作用機(jī)制及中毒機(jī)制】,治療量強(qiáng)心苷 適度抑制心肌

10、細(xì)胞Na+-K+-ATP酶 Na+-K+主動(dòng)交換 胞內(nèi)Na+ 、 K+ Na+-Ca2+ 雙向交換 Na+ 外流 、Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 心肌收縮力 中毒量強(qiáng)心苷 強(qiáng)烈抑制Na+-K+-ATP酶 胞內(nèi)Na+ 、 Ca2+ ， K+ 心肌細(xì)胞自律性 、傳導(dǎo)性 心律失常,31,心衰： 心肌收縮力 心博出量 交感N興奮 ，迷 走N興奮 心率 應(yīng)用強(qiáng)心苷后： 1.心肌收縮力 心輸出量 迷走N興奮 心率 2. 心肌對(duì)迷走N的敏感性,負(fù)性頻率作用 negative chronotropic action,32,心率,心臟作功 ，耗O2 舒張期延長(zhǎng)，靜脈回心血量 舒張期延長(zhǎng)，心臟充分休息 冠A血液灌

11、注時(shí)間 ，心肌自身供血,有利于心功能恢復(fù),33,對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理影響,表26-1 強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響 自律性 傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期,34,自律性,（1）降低竇房結(jié)自律性： 迷走N活性 K+ 外流 最大舒張電位下移 自律性 （2）提高浦氏纖維自律性： 抑制Na+-K+-ATP酶 胞內(nèi)K+ 最大舒張電位上移 自律性,35,傳導(dǎo)性,(3) 抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：治療量 迷走N活性，K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流 0相上升最大速率與幅度 傳導(dǎo)減慢； (4) 加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N， K+外流 最大舒張電位下移 傳導(dǎo)加快。 (5)抑制普肯野纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶 胞內(nèi)K+ 最大舒張電位上

12、移 0相上升最大速率與幅度 傳導(dǎo)減慢,36,有效不應(yīng)期(ERP),心房不應(yīng)期 ：迷走N活性 K+外流 浦氏纖維不應(yīng)期 ：抑制Na+-K+-ATP酶 胞內(nèi)K+ K+外流減少 ERP,37,38,對(duì)心電圖的影響,治療量強(qiáng)心苷： T波低平或倒置呈魚鉤狀； P-R間期延長(zhǎng)； Q-T間期縮短； P-P間期延長(zhǎng) 中毒量強(qiáng)心苷： 可導(dǎo)致各種類型的心律失常，心電圖發(fā)生相應(yīng)的 變化,39,（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用,興奮CTZ 嘔吐 興奮交感中樞 快速型心律失常 興奮腦干副交感神經(jīng)中樞 心率 、 房室傳導(dǎo),中毒量,40,（三）利尿作用 腎血流 、腎小球?yàn)V過功能 直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶 ，減少腎小

13、管對(duì)Na+ 的重吸收，促進(jìn)Na+和水排出。,41,【臨床應(yīng)用】,慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別。 伴有房顫和心率加快的CHF效果最好 瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓性心臟病，冠脈硬化性心臟病引起的心衰效果較好 對(duì)肺源性心臟病、活動(dòng)性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷，效果較差 因心肌缺氧和能量產(chǎn)生障礙而療效差，且容易發(fā)生中毒。 對(duì)擴(kuò)張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭患者療效較差。,42,治療某些心律失常 （1）心房纖顫（400-600次/min) atrial fibrillation 通過興奮迷走神經(jīng)或直接作用于房室結(jié)抑制房室傳 導(dǎo)，增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)，使較多沖動(dòng)不能透過 房室結(jié)

14、到達(dá)心室，減慢心室頻率，增加心排出量，不 能終止房顫發(fā)作。 （2）心房撲動(dòng)（250-350次/min）atrial flutter 通過縮短心房的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后 在發(fā)揮治療房顫的作用。部分病例可恢復(fù)竇性節(jié)律。 （3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 迷走神經(jīng)功能，降低心房的 興奮性。,隱匿性傳導(dǎo)：指來(lái)自心房的沖動(dòng)傳入房室結(jié)后，由于傳導(dǎo)衰減不能穿過房室結(jié)進(jìn)入心室而隱沒于房室結(jié)中，留下了不應(yīng)期，反而阻礙了沖動(dòng)的傳遞。,43,【不良反應(yīng)及防治】 安全范圍??；個(gè)體差異大；誘發(fā)因素多。,1.心臟毒性：最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng) （1）快速型心律失常：室早，二三聯(lián)律，室速， 室顫。原因是藥物抑制Na+

15、-K+-ATP酶引起遲 后除極。出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早。 為停藥質(zhì)征之一。 （2）緩慢性心律失常： 房室傳導(dǎo)阻滯 與提高迷走神經(jīng)興奮性、高度 抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。 竇性心動(dòng)過緩(60bpm) 因藥物抑制竇房結(jié)降 低其自律性。為停藥質(zhì)征之一。,44,2.胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀，厭食、 惡心，嘔吐，腹瀉。 3.CNS反應(yīng)：頭痛，失眠，頭暈，疲乏，視覺異常 停藥指征： a 視覺障礙：視力模糊，復(fù)視 b 色覺障礙：黃視，綠視。為停藥質(zhì)征之一。,【不良反應(yīng)及防治】,45,【中毒的防治】,（1）預(yù)防： 注意避免誘發(fā)因素 電解質(zhì)紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可 與強(qiáng)心

16、苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體，Mg2+是Na+- K+-ATP酶的輔酶 疾病因素：心肌缺氧、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。 識(shí)別中毒先兆，了解停藥指征如一定次數(shù)的室性 早搏、竇性心動(dòng)過緩（少于60bpm）、視覺異常等。,46,（2）治療： 及時(shí)停用強(qiáng)心苷 補(bǔ)K+：氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷中毒所致的輕度 快速型心律失常的有效藥物，輕者口服，重者靜 滴；K+可減少?gòu)?qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，阻 止毒性發(fā)展。 對(duì)重癥快速型心律失常使要用抗心律失常藥 -室早、室速、室顫： 苯妥英鈉（Phenytoin sodium） 、 利多卡因（Lidocaine） 竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品（Atropine）

17、 嚴(yán)重危及生命的地高辛中毒：地高辛抗體的Fab 片段.與強(qiáng)心苷有高度選擇性和強(qiáng)大結(jié)合力，能使 強(qiáng)心苷自Na+-K+-ATP酶的結(jié)合中解離出來(lái)，對(duì)嚴(yán)重 中毒有明顯效果,【中毒的防治】,47,【藥物相互作用】,許多藥物干預(yù)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)變化而影響其 血藥濃度。 奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃增加一倍，易發(fā)生中毒，合并用藥時(shí)宜酌減地高辛用量約 30%50%； 維拉帕米也能升高地高辛的血藥濃度。 苯妥英鈉能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。,48,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,【機(jī)制】 擴(kuò)V- 前負(fù)荷 肺淤血 擴(kuò)A- 后負(fù)荷 心排出量 動(dòng)脈供血組 織缺血等。 改善心衰癥狀、病死率、 生命質(zhì)量。 【藥物】 硝酸甘油、硝酸異山梨醇：擴(kuò)張靜脈及冠脈，耐受性 肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，激活交感神經(jīng)及RAAS。 硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈,49,第七節(jié)、非苷類正性肌力藥,（一） -