抗生素合理應(yīng)用精華

1、臨床標(biāo)本的正確采集,1）部位準(zhǔn)確：痰清潔口腔，咳深部痰 （2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿清晨；敗血癥寒戰(zhàn)前 （3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)成人10ml，嬰幼兒1-3ml （4）即采即送；如果不能，血培養(yǎng)標(biāo)本放于室溫，痰、 其他體液標(biāo)本放于4冰箱。 (5）應(yīng)急方法：涂片G（Gram）染色染色蘭色（+） 紅色G-抗酸染色紅色檢出結(jié)核桿菌及分支桿菌。 如懷疑隱球菌感染應(yīng)行墨汁染色,關(guān)于咳痰標(biāo)本,在抗生素應(yīng)用前采集痰標(biāo)本; 標(biāo)本采集后12h內(nèi)必須立即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室處理； 咳痰標(biāo)本應(yīng)用最早且廣泛，但也是最受爭(zhēng)議的標(biāo)本 ; 取標(biāo)本前應(yīng)摘去牙托，清潔口腔如刷牙和漱口; 深咳，采集標(biāo)本過程中要有專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo); 無痰可用35N

2、aCl 5ml霧吸約5min導(dǎo)痰； 也可用物理療法、體位引流、鼻導(dǎo)管抽吸等法取痰； 對(duì)于細(xì)菌性肺炎，痰標(biāo)本送檢每天1次，連續(xù)23天。不建議24h內(nèi)多次采集，除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變； 懷疑分枝桿菌感染者，應(yīng)連續(xù)收集3天清晨痰液送檢,1）確認(rèn)合格標(biāo)本：痰標(biāo)本直接涂片鏡檢，若每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞25個(gè)為合格（即受污染較少的標(biāo)本，可信度高） 2）排除正常寄生在人體各部位的細(xì)菌 3）培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌數(shù)107/ml，病原菌成立；105/ml，但重復(fù)性好，亦視為致病菌,正確判斷結(jié)果,真菌生長報(bào)警時(shí)間 （177株，19932000年,報(bào)警時(shí)間 48h 90 72h 99,天,株數(shù),曲菌需要延長培養(yǎng)時(shí)間,二）對(duì)

3、抗菌藥物的了解,1、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論在抗菌藥物臨床治療中的應(yīng)用 2、臨床常用抗菌藥物及評(píng)價(jià),藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic, PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分。 PK/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案?jìng)涫荜P(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論,抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic，PK,經(jīng)典定義：是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E,Distribution,Oral Inge

4、stion,Absorption,Blood,Excretion,Metabolism,IV,藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù),吸收參數(shù)：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結(jié) 合率、血藥濃度 分布參數(shù)：表觀分布容積（Vd）、組織分布、 組織藥物濃度 清除參數(shù)：清除途徑、清除半衰期（T1/2,藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamic,PD,定義：是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。 主要參數(shù)：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等,藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),最小抑菌濃度（minimum inhi

5、bitory concentration,MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。 最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo) MIC和MBC參數(shù)的不足;反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)的時(shí)間過程,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic effect,PAE,指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長仍然受到 持續(xù)的抑制效應(yīng)。 即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1

6、log10單位）所需的時(shí)間與對(duì)照組的差值。 反應(yīng)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistent effect） 對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE. 對(duì)G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故-內(nèi)酰胺類對(duì)該類菌無PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓?duì)綠膿桿菌的PAE較長,抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE,在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。 有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)

7、酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常可使PAE延長一倍（對(duì)G-菌,防突變濃度（MPC）與耐藥問題,Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。 MPC：即在接種菌量1010 CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。 MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutant selection window,MSW,耐藥菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn),既然敏感菌( )能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制

8、耐藥菌( )所必需的濃度 那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度,MPC (防突變濃度) 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度 能防止突變發(fā)生的濃度 耐藥菌的MIC,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press,防突變濃度 (MPC,18-24h 培養(yǎng) (3 x 108 UFC/ml,藥物的防突變濃度selection index,SI,SI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng)。 根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小

9、的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生,抗菌藥的PK/PD參數(shù),AUC0-24/MIC Cmax/MIC TMIC%（藥物濃度高于MIC時(shí)間占給藥間隙的百分比,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,mg/L,時(shí)間（h,過去十多年通過動(dòng)物、人體的試驗(yàn)與體外抗菌作用相結(jié)合的試驗(yàn)已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式： 1. 時(shí)間依賴性(Time-dependent) 。如-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 濃度依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等,抗生素PK/PD結(jié)合模型與臨床應(yīng)用

10、研究,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,對(duì)致病菌的殺菌作用 取決于峰濃度,抗菌作用與 同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且 PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數(shù)-內(nèi)酰胺類、 林可霉素類 惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、 碳青霉烯類、糖肽類、 大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù) AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要參數(shù) TMIC AUCMIC,主要參數(shù) TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,濃度依賴性,這類抗生素的PD參數(shù)為TMIC，其超越MIC或M

11、BC的時(shí)程。 本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。 多無PAE，濃度降至MIC時(shí)間至少是給藥間隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。 頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。 碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案,內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案,大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。 紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具

12、有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合TMIC, TMIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。 克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。 持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC, 對(duì)常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。 PAE也具有濃度依賴性 建議一日單次足量給藥：

13、耳、腎細(xì)胞對(duì)該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長。 PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， AUC0-24/MIC 期望值必須100-125, Cmax/MIC一般要求8 毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭(zhēng)議較大。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請(qǐng),表4 濃度-依賴性抗生素的PD特性,三）對(duì)機(jī)體病理生理免疫狀態(tài)的了解,老年患者 孕婦 哺乳期婦女 新生兒,腎功能減退 肝功能減退

14、免疫缺陷患者 考慮生理屏障的作用,1老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),1）老年人的生理特點(diǎn)： 脂肪增多水份減少 血漿白蛋白水平降低 肝血流量減少 腎臟萎縮腎功能減退 （2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 選用殺菌劑：-內(nèi)酰胺類磷霉素 劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@ 大劑量青霉素易致青霉素腦病,B類 C類 D類 X類 青霉素類 克拉霉素 鏈霉素 利巴韋林 頭孢菌素類 復(fù)方新諾明 妥布霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 慶大霉素 四環(huán)素類 林可霉素類 氟喹諾酮類 萬古霉素 異煙肼 利福平,2妊娠期婦女用藥注意點(diǎn),3哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用,1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物 磺胺藥異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

15、 氯霉素四環(huán)素紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度 的1/2 （2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物 青霉素頭孢菌素類：乳汁中濃度較低 氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本 不吸收,4新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn),1）新生兒的生理特點(diǎn)： 體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏 血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱 細(xì)胞外液容積較大 腎功能發(fā)育不全 （2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)： 首選-內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類 慎用氨基糖苷類氟喹諾酮類 不用氯霉素、磺胺藥,5肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,1）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類青霉素頭孢唑啉 頭孢他啶磷霉素萬古霉素 （2）肝功能減退時(shí)需減量應(yīng)用的藥物

16、 哌拉西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟 （3）肝功能減退時(shí)應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素利福平紅霉素酯化物異煙肼 兩性霉素B酮康唑,6腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,1）腎功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物 大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）氯霉素異煙肼 利福平強(qiáng)力霉素 （2）腎功能減退時(shí)應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物 兩性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -內(nèi)酰胺類萬古霉素氨基糖苷類林可霉素 （3）腎功能減退時(shí)不宜使用： 四環(huán)素磺胺類呋喃類頭孢噻啶,7免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用,1）盡早開始經(jīng)驗(yàn)治療 （2）盡快明確病原體 （3）所選抗菌藥物的要求： 殺菌劑；對(duì)致病菌有高度活性； 在感染部位可達(dá)到有效治療濃度；對(duì)胞內(nèi)微生物

17、有效； 毒性低；可采用聯(lián)合療法。 （4）足量連續(xù)靜脈給藥 （5）積極糾正免疫缺陷,8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙 前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素 膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大等、氨芐、哌拉 漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSF中濃度難測(cè) CSF濃度MIC CSF濃度MIC CSF濃度MIC 氯 青 鏈 芐星青 SD 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢 他定 苯 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 頭孢唑 多粘 INH 噻肟 阿

18、莫西林 伊曲康唑 利福平 呋新 兩性B 氟康唑 西丁 頭孢噻吩 甲硝唑 氨曲南 氧氟沙星 美羅培南 阿昔洛韋 環(huán)丙 培氟 阿米卡星 萬古,8.抗菌藥物在不同組織中濃度（2,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,按抗菌藥的作用性質(zhì)分四類： 第一類為繁殖期殺菌劑,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類。 第二類：靜止期殺菌劑,如氨基苷類、多粘霉素類。 第三類：快效抑菌劑,如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類。 第四類：慢效抑菌劑,如磺胺藥,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用 第三類與第一類合用有導(dǎo)致后者活性減弱的可能 第三類與第二類可獲得累加或協(xié)同作用 第三與第四類可獲得累加作用 藥物劑量和給藥順序也會(huì)影響結(jié)果,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證,病因未查明的嚴(yán)重感染，多見于有基礎(chǔ)疾病和免疫缺陷者。 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染，見于感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。 單一藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染，2種或2種以上的病原菌感染，常見于胃腸穿孔引起的腹膜炎及胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)的感染。 長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染，主要見于結(jié)核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。 降低藥物毒