替格瑞洛分子及其早期研發(fā)

1、15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)分子及其早期研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 回顧P2Y12 受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P2Y12

2、受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 斑塊破裂導致血小板斑塊破裂導致血小板 粘附在暴露的血管內(nèi)粘附在暴露的血管內(nèi) 皮下組織皮下組織 粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活 激活的血小板不斷聚集，在受損部激活的血小板不斷

3、聚集，在受損部 位聚合，形成由激活的致血栓性血位聚合，形成由激活的致血栓性血 小板膜構(gòu)成的塊狀物小板膜構(gòu)成的塊狀物 2 1 3 Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. ACS：急性冠脈綜合征 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 在激活及血凝塊形成過程中，在激活及血凝塊形成過程中， 血小板形態(tài)的改變血小板形態(tài)的改變 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22

4、:329-334. 流動的流動的 圓盤狀血小板圓盤狀血小板 滾動的滾動的 球狀血小板球狀血小板 半球狀血小板半球狀血小板 血凝塊形成血凝塊形成 伸展的血小板伸展的血小板 血小板激活，血小板激活， 釋放釋放ADP ADP：二磷酸腺苷 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Angiolillo DJ 4:411414 直接作用直接作用前體藥物前體藥物 西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 腸道吸收腸道吸收腸道吸收腸道吸收 血小板激活血小板激活 啟動血小板聚集啟動血小板聚集 穩(wěn)定血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集 血小板激活血小板

5、激活 血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 酯酶酯酶 顆粒分泌顆粒分泌Ca2+活化活化 Ca2+ 流出流出 形狀改變形狀改變 無活性代無活性代 謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 活性代謝活性代謝 產(chǎn)物產(chǎn)物 細胞外 細胞內(nèi) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259 抗血小板治療的靶點抗血小板治療的靶點 血栓素血栓素 A2 5HT P2Y 12 ADPADPADP 5HT 血小板激活血小板激活 P2Y 1 5HT 2

6、A PAR-1 PAR-4 致密致密 小體小體 血栓形成血栓形成 形狀改變形狀改變 IIb3 IIb 3 纖維蛋白原纖維蛋白原 IIb 3 聚集聚集 Alpha 小體小體 凝血因子凝血因子 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) TPa 凝血凝血 GPVI 膠原膠原 ATPATP P2X 1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性活性 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 依利格雷依利格雷 GP IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 x E5555 x x 肝素肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 比伐盧定比伐盧定 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 達比加群達比加群

7、凝血酶凝血酶 x GP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 P2Y12 受體抑制劑受體抑制劑: 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷a 2小時的平均血小板聚集抑制小時的平均血小板聚集抑制 (IPA) 38%Gurbel 2009:D 2小時的小時的IPA程度程度16% 的患者2小時時的IPA 70% Gurbel 2009:E 最大的平均最大的平均IPA 58%Gurbel 2009:F 血小板功能恢復血小板功能恢復710 天Plavix PI 2010

8、:A; Plavix Smpc 2010:A Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 數(shù)據(jù)來自 數(shù)據(jù)來自O(shè)NSET/O

9、FFSET 研究，該研究在穩(wěn)定性冠心病人群中進行研究，該研究在穩(wěn)定性冠心病人群中進行 S N O Cl OCH3 N HS COOH O Cl OCH3 *替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 氯吡格雷的潛在局限性氯吡格雷的潛在局限性 藥效學上中度的總體血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的應(yīng)答存在高度變異性 25-30%的患者血小板抑制水平非常低 抗血小板作用起效緩慢 急性期需要 300-600mg 的負荷劑量 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)

10、療專業(yè)人士參考 1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP誘導的血小板功能的抑制情況 Hochholzer W. Circulation. 2005;111:2560-4 5mol/L ADP誘導的 最大血小板聚集（%） 20 mol/L ADP誘導的 P選擇素表達抑制（%） 從負荷劑量至行導管介入治療的時間（h） 氯吡格雷應(yīng)答的變異性氯吡格雷應(yīng)答的變異性 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J In

11、v Cardiol; 2009:172175. P-糖蛋白糖蛋白 (ABCB1 基因多態(tài)性基因多態(tài)性) ? 腸道腸道 吸收吸收 酯酶酯酶 85% 兩步轉(zhuǎn)換兩步轉(zhuǎn)換 肝臟肝臟 細胞色素細胞色素P450 15% 2C19, 1A2, 2B6 2C19, 2C9, 3A4, 2B6 生成具有變異性的活性代謝產(chǎn)物生成具有變異性的活性代謝產(chǎn)物 遺傳多態(tài)性，以及藥物間相互作用遺傳多態(tài)性，以及藥物間相互作用 廣泛的藥效學應(yīng)答、無應(yīng)答廣泛的藥效學應(yīng)答、無應(yīng)答 更差的臨床預后更差的臨床預后? 吸煙吸煙 他汀他汀, CCB PPI R-華法林華法林 *2,*17 *2,*17 PPI S-華法林華法林 遺傳多態(tài)性

12、可能導致氯吡格雷應(yīng)答的變異性遺傳多態(tài)性可能導致氯吡格雷應(yīng)答的變異性 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 對于對于P2Y12 拮抗劑，我們還可以做什么拮抗劑，我們還可以做什么? 提高提高IPA的水平的水平? 減少變異性減少變異性? 加快起效時間加快起效時間? 圖例說明，無真實數(shù)據(jù)圖例說明，無真實數(shù)據(jù) 氯吡格雷-tIPAmax=7.8小時1 1.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P2Y12

13、受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 直接直接P2Y12 抑制劑的發(fā)現(xiàn)抑制劑的發(fā)現(xiàn) ATP競爭性拮抗ADP誘導的聚集 ATP不穩(wěn)定，效力低 尋找親和力更高的，穩(wěn)定的類似物 取代腺嘌呤上第2位 增加親和力 取代三磷酸根上, 位上的亞甲基 增加穩(wěn)定性 Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;3

14、1:195204. 半衰期短半衰期短 CPTP 坎格雷洛（坎格雷洛（IV） ATP類似物類似物 CPTP（環(huán)戊基三唑嘧啶）（環(huán)戊基三唑嘧啶） AZD6140即替格瑞洛 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑 (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F 替格瑞洛替格瑞洛 直接起效的 P2Y12 受體抑制劑 直接起效；無需代謝激活 與氯吡格雷相比，對P2Y12 受體的抑制效應(yīng)更加快速起效 第一個可逆性結(jié)合的口服ADP 受體抑制劑 給藥期間體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在 與氯吡格雷相比，抗血小板作用更強、更為一致

15、15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565 ADP P2Y12 受體受體ADP 與受體結(jié)合并激活受體與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導構(gòu)象變化，信號傳導 替格瑞洛的結(jié)合替格瑞洛的結(jié)合 遠離遠離ADP位點位點 ADP 可以與受體可逆結(jié)合，可以與受體可逆結(jié)合， 但不引起構(gòu)象改變或信號傳導但不引起構(gòu)象改變或信號傳導 解離后受體結(jié)構(gòu)完整解離后受體結(jié)構(gòu)完整 替格瑞洛替格瑞洛 與與P2Y12 受體的結(jié)合受體的結(jié)合 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)

16、人士參考Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111. 替格瑞洛替格瑞洛: 無需無需代謝激活以形成活性藥物 氯吡格雷氯吡格雷: 前體藥物; 需要代謝激活以形成活性藥物 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 活性物質(zhì)活性物質(zhì) 中間代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物 前體藥物前體藥物 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 結(jié)合結(jié)合 P2Y12 替格瑞洛：替格瑞洛： 無需肝臟代謝激活無需肝臟代謝激活 血小板血小板 15,008.022 -20

17、14/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛替格瑞洛 藥代動力學參數(shù)藥代動力學參數(shù) 吸收吸收 吸收迅速，中位 Tmax 約為1.5小時；平均絕對生物利用度約為 36%（范圍為25.4%至64.0%） 分布分布 替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（99%） 代謝代謝 主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝 主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具 有活性?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的3040% 排泄排泄 主要通過肝臟代謝消除 替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量 的1% 平均t1/2約為7小時，活性代謝產(chǎn)物為9小時 藥代動力學

18、藥代動力學 替格瑞洛的藥代動力學呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（ AR-C124910XX） 的暴露量與用藥劑量大致成比例 替格瑞洛中文說明書 2012 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 臨床藥理學臨床藥理學: 替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squ

19、ibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷 化學類別化學類別CPTP噻吩并吡啶噻吩并吡啶 可逆地抑制可逆地抑制P2Y12 受體受體是是否否 藥效學的變異性與藥效學的變異性與CYP2C19 基因型相關(guān)基因型相關(guān)否否是是 給藥方法給藥方法每日兩次每日兩次(bid)每日一次每日一次(qd) 30 分鐘的平均血小板聚集抑制分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA) 41%8% 2小時的平均小時的平均IPA89%38% 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P

20、2Y12 受體生物學和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 PLATO (n = 18,624) 4項項2期研究期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 項臨床藥理學研究項臨床藥理學研究 205 項非臨床研究項非臨床研究 PEGASUS 21,000 例患者例患者 (正在進行

21、中正在進行中) 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) ONSET/OFFSET 在穩(wěn)定性 CAD*患者中進行的II期研究 (n=123) 與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更強、更 為一致 未觀察臨床預后 RESPOND 在穩(wěn)定性 CAD*患者中進行的II期研究(n=98) 在氯吡格雷應(yīng)答者和無應(yīng)答者中，替格瑞洛均可發(fā)揮更強抗血小 板作用；替格瑞洛治療可克服氯吡格雷無應(yīng)答 替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反應(yīng)性） *替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準用于ACS患

22、者 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 ONSET/OFFSET: 穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定性冠心病*患者的藥效學患者的藥效學 起效起效 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 血小板聚集抑制% 替格瑞洛替格瑞洛(n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=50) 00.51248246 周周0248244872 120 168 240 維持維持失效失效 時間時間(小時小時) 負荷劑量負荷劑量 180 mg 600 mg 末劑維持劑量末劑維持劑量 90 mg bid 75 mg qd P0.0001 P0.005 P0.05 時間（小時）時間（小時）

23、180 mg 600 mg * * * * * * * 90 mg bid 75 mg qd * * *替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 血小板聚集抑制：起效血小板聚集抑制：起效 替格瑞洛替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=50) 安慰劑安慰劑 (n=12) 時間時間 (小時小時) 血小板聚集抑制（血小板聚集抑制（%） *P0.0001 替格瑞洛替格瑞洛

24、 vs 氯吡格雷氯吡格雷 負荷劑量負荷劑量 在在穩(wěn)穩(wěn)定性冠心病定性冠心病*患者中，患者中， 替格瑞洛替格瑞洛負負荷荷劑劑量量180-mg 氯氯吡格雷吡格雷負負荷荷劑劑量量 600-mg * * * Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. * * 維持劑量維持劑量 (時間時間) *替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 負荷劑量負荷劑量30分鐘后分鐘后 替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制替格瑞

25、洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制 在穩(wěn)定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮抗血 小板作用1 ，30分鐘時IPA即顯著高于氯吡格雷組 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 替格瑞洛替格瑞洛 180-mg 負荷劑量負荷劑量 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 600-mg 負荷劑量負荷劑量 (n=50) 血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%) 41% IPA 30 分鐘時分鐘時 8% IPA 30分鐘時分鐘時 P10% 部分交叉交叉 AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg

26、 od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg od AZD6140 90 mg bd AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 所有所有 受試者受試者 (n=57)為為 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 所有所有 受試者受試者 (n=41) 為為 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 應(yīng)答者應(yīng)答者 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 篩選篩選 V1* 1428 天天 Gurbel PA, et al. Circ

27、ulation. 2010;121:1188-1199. *替格瑞洛在中國沒有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 100 75 13 75 13 0 100 80 60 40 20 0 患者患者 (%) 10%30%50% 在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強 (p0.05) ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度測定. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. 替格瑞洛替格瑞

28、洛 氯吡格雷氯吡格雷 LTA法測量的血小板聚集較基線的絕對下降法測量的血小板聚集較基線的絕對下降 (20 M ADP) (n=21) (n=20) RESPOND: 無應(yīng)答者的治療反應(yīng)無應(yīng)答者的治療反應(yīng) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 *p0.0001, p0.001, p0.05. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. IPA (20 M ADP誘導的最大聚集 誘導的最大聚集) (%) 在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強在無應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強 無應(yīng)答者轉(zhuǎn)換成替格瑞洛

29、后，無應(yīng)答者轉(zhuǎn)換成替格瑞洛后， IPA平均升高約平均升高約40% 氯吡格雷替格瑞洛 替格瑞洛氯吡格雷 第1天第14天第15天第28天 第1階段第2階段交叉 RESPOND: 無應(yīng)答者的治療反應(yīng)無應(yīng)答者的治療反應(yīng) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 * * 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 0 .5 1 2 4 8 小時小時 0 2 4 8 小時小時 0 .5 1 2 4 8 小時小時 0 2 4 8小時小時 第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第 28天天 第第1階段階段 交叉交叉 第第2階段階段 0 80 IPA

30、(20 M ADP誘導的最大聚集誘導的最大聚集)% 90 100 10 20 30 40 50 60 70 *P0.0001, P0.001, P59% ，20 mol/LADP誘導的最大血小板聚集 235 PRU ，基于Verify Now P2Y12 分析 50% PRI ，基于VASP-P分析 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 RESPOND: 在不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下，在不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下， 替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性 100 80 60 40 20 0 克服克服HPR 的患者的患者(%) LTA (2

31、0 M ADP)VerifyNowVASP-P 所有檢測證實，無論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者所有檢測證實，無論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者 替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反應(yīng)性替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反應(yīng)性 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 10010010094 76 61 66 53 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 p 值值0.010.0020.050.00020.002235的患者比例（的患者比例（%） 給藥前給藥前 0.5 小時小時 1小

32、時小時 2小時小時 8小時小時 24小時小時 2 周周 0 20 40 60 80 100 給藥后各組給藥后各組 P30 s的的VT00.30.3 至少至少1 次次NSVT222622 至少至少1 次三聯(lián)律次三聯(lián)律292731 室性停搏室性停搏 至少一次至少一次2.5 s的停搏的停搏5.59.9*4.3 3 次出現(xiàn)次出現(xiàn)2.5 s的停搏的停搏2.04.90.3 至少一次超過至少一次超過5 s的停搏的停搏1.62.10.3 關(guān)于連續(xù)關(guān)于連續(xù)ECG監(jiān)測的事后分析顯示，監(jiān)測的事后分析顯示， AZD61402.5 s的室性停搏發(fā)生率高于氯吡咯雷組，大多為無癥狀的室性停搏發(fā)生率高于氯吡咯雷組，大多為無癥

33、狀 性的室性停搏性的室性停搏 (*p30秒），非持續(xù)性室性心動過速（NSVT）（4個心跳，時間2.5秒。 Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 總結(jié)（總結(jié)（1） P2Y12 仍是ACS患者重要的藥理學靶點 氯吡格雷擁有重要地位；但在IPA強度、一致性以及遺傳 相互作用方面存在局限性 替格瑞洛是第一個直接作用的口服P2Y12 受體拮抗劑，無 需代謝激活 新的化學類別 與氯吡格雷相比，更快速發(fā)揮抗血小板作用 抗血小板作用更強、更一致 15,008.022 -2

34、014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 總結(jié)（總結(jié)（2） DISPERSE I 研究：最佳治療劑量選擇 DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步療效評估 ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg較氯吡格雷 600mg更快速、強效、一致地發(fā)揮抗血小板作用 RESPOND研究：無論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者， 替格瑞洛均可發(fā)揮更強抗血小板作用 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 倍林達倍林達 （替格瑞洛）簡明處方資料（替格瑞洛）簡明處方資料 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包

35、括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈 介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的 發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。 在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會降低替格瑞洛減少復合終點事 件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。 用法用量用法用量 口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。 除非 有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75100mg。 已經(jīng)接受 過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預定的下次服藥時間 服用一片90 mg（患者的下一個劑量）。 本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個月的用藥經(jīng)驗 目前尚有限。 急性冠