GMP偏差管理-2011默沙東培訓(xùn)PPT

1、偏差管理張其駿 杭州默沙東 Apr.20112議程F偏差管理系統(tǒng)F根本原因分析技術(shù)3偏差管理系統(tǒng)(1)F什么是偏差? 任何可能影響質(zhì)量的計(jì)劃之外的事件 unplanned eventsF什么是偏差管理? 定義工廠如何應(yīng)對(duì)偏差的體系 F為什么要進(jìn)行偏差管理?產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估CAPA 4制藥行業(yè)中偏差舉例F偏離驗(yàn)證/注冊(cè)范圍 F偏離程序F設(shè)備故障 F校正超標(biāo)F產(chǎn)量超標(biāo) F自動(dòng)控制故障F原材料超標(biāo) F成品不合格F水測(cè)試超標(biāo)F環(huán)境監(jiān)控超標(biāo)F穩(wěn)定性結(jié)果超標(biāo) 5Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Reg

2、ulations (FDA, Sep. 2006)FCAPA CAPA 是一個(gè)眾所周知的cGMP 法規(guī)概念，它關(guān)注對(duì)偏差的調(diào)查、了解、糾正，并努力預(yù)防其再次發(fā)生。質(zhì)量系統(tǒng)模式從以下三方面討論 CAPA : 對(duì)某一個(gè)問題的補(bǔ)救性措施針對(duì)于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能預(yù)防同一問題的再次發(fā)生 防止同一潛在問題再次發(fā)生的預(yù)防性措施 整改及預(yù)防措施6采取行動(dòng)消除引起不符合、偏離或其他意料外事件的的根本原因，以預(yù)防其再次發(fā)生。 ISO 8402指改正錯(cuò)誤、不公正或?qū)?biāo)準(zhǔn)的偏離。 Dictionary 一種系統(tǒng)改進(jìn)的“反應(yīng)”性工具，以確保問題不再重復(fù)。 Guidance for Indus

3、try Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)糾錯(cuò)糾錯(cuò) (Correction):整改措施整改措施(Corrective Action):整改及預(yù)防措施7采取行動(dòng)消除可能可能引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預(yù)防其發(fā)生。 ISO 8402 前瞻性前瞻性的行動(dòng)，有助于確定潛在的 問題及其根本原因，評(píng)估可能的結(jié)果并 考慮適當(dāng)?shù)男袆?dòng)。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP R

4、egulations (FDA, Sep. 2006)預(yù)防措施預(yù)防措施(Preventive Action):整改及預(yù)防措施8F舉例 糾錯(cuò): 發(fā)現(xiàn)倉庫溫度超標(biāo)后調(diào)整到可接受水平 整改行動(dòng)Corrective Action:發(fā)現(xiàn)并解決溫度超標(biāo)的根本原因以防止再次發(fā)生 預(yù)防行動(dòng)Preventive Action:密切監(jiān)控并定期回顧倉庫溫度以及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何不良趨勢(shì)，并采取措施以預(yù)防發(fā)生溫度超標(biāo) 整改及預(yù)防措施9F如何進(jìn)行偏差管理? 法規(guī)/指南 21 CFR (FDA, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2001)EU

5、GMP ( European Commission, Jan.26,2007)ICH Q10 藥品制造質(zhì)量體系(Step 3, May 2007)Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006)中國(guó)新版GMP 偏差管理系統(tǒng)(2)10F如何進(jìn)行偏差管理? 基本原則管理層承諾透明和健全的溝通氛圍有效的管理體系，明確的職責(zé)描述 偏差管理系統(tǒng)(2)11任何任何無法解釋的偏差無法解釋的偏差（包括理論收率超過主生產(chǎn)批報(bào)和內(nèi)控所規(guī)定的（包括理論收率超過主生產(chǎn)批報(bào)和

6、內(nèi)控所規(guī)定的最高或最低標(biāo)準(zhǔn)），或者某批成品或其中某組份最高或最低標(biāo)準(zhǔn)），或者某批成品或其中某組份超標(biāo)超標(biāo)都必須進(jìn)行都必須進(jìn)行徹底徹底調(diào)查，不論該批是否已被釋放。調(diào)查應(yīng)調(diào)查，不論該批是否已被釋放。調(diào)查應(yīng)延伸延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的同產(chǎn)品其他批次及其他產(chǎn)品。要求有同產(chǎn)品其他批次及其他產(chǎn)品。要求有書面書面調(diào)查報(bào)告，并包含調(diào)查報(bào)告，并包含結(jié)論結(jié)論及及跟跟蹤行動(dòng)蹤行動(dòng)。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum

7、percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same

8、drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up. FDA 21 CFR法規(guī)要求(1)12FGMP基本要求基本要求 要求完全記錄并調(diào)查任何重要偏差 EU GMP法規(guī)要求(2)對(duì)于嚴(yán)重偏差或中間體或原料的超標(biāo)，應(yīng)建立并遵循書面程序，調(diào)

9、查應(yīng)延伸至與此超標(biāo)或偏差相關(guān)的其他批次。 應(yīng)盡可能避免與操作程序或指示的偏離，一旦發(fā)生偏離，必須經(jīng)能勝任的人員審批，必要時(shí)，質(zhì)量部門應(yīng)參與。 任何偏差、調(diào)查及超標(biāo)報(bào)告應(yīng)作為批報(bào)審核的一部分，在產(chǎn)品釋放前予以審核。13F藥品生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)要素 整改及預(yù)防行動(dòng)系統(tǒng) (CAPA) 制藥企業(yè)應(yīng)建立一個(gè)系統(tǒng)，以實(shí)施在調(diào)查客戶投訴、產(chǎn)品拒絕不符合性、產(chǎn)品收回、偏差、審計(jì)、政府審計(jì)及工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控過程不良趨勢(shì)的過程中所產(chǎn)生的整改及預(yù)防行動(dòng)。 應(yīng)采取有序的調(diào)查流程以確定根本原因，調(diào)查的深度和正規(guī)性應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)，應(yīng)利用CAPA方法學(xué)優(yōu)化產(chǎn)品及工藝，并加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品及工藝的了解。 ICH Q10法規(guī)要求(

10、3)14F處理不符合性處理不符合性 Address Nonconformities在任何質(zhì)量系統(tǒng)中，如何處理不符合性及/或偏差都是一個(gè)關(guān)鍵要素，所有調(diào)查、結(jié)論及跟蹤都必須記錄。為了確保產(chǎn)品符合要求及期望，按計(jì)劃監(jiān)控工藝及產(chǎn)品屬性（如：指定的控制參數(shù)，含量等）非常重要， 偏差可能在工藝或質(zhì)量控制的任何環(huán)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，但重要的是適當(dāng)?shù)靥幚聿⒂涗浧?，?duì)于有產(chǎn)品質(zhì)量影響的偏差，偏差調(diào)查流程非常關(guān)鍵。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)法規(guī)要求(

11、4)15沒有或者錯(cuò)誤地確定了根本原因; 調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過程; 支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理; 未定義合適的整改及預(yù)防措施;整改措施未涵蓋集團(tuán)的其他生產(chǎn)工廠; 跟蹤：未確定整改及預(yù)防措施的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/復(fù)核整改及預(yù)防措施的完成情況及其效果。 FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系統(tǒng)(3) 制藥企業(yè)中排名第一的制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題問題 偏差管理偏差管理-116經(jīng)常超過時(shí)限;“計(jì)劃內(nèi)偏差”;“操作工再培訓(xùn)”作為整改措

12、施過于頻繁; 不是所有的相關(guān)部門都參與調(diào)查： 例如在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)異常，QA進(jìn)行調(diào)查，但生產(chǎn)部門既未參與調(diào)查，也沒有參與到整改措施的制定過程中; 整改措施影響到其他部門，但該部門未參與整改措施的審核。FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系統(tǒng)(4) 制藥企業(yè)中排名第一的制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題問題 偏差管理偏差管理-217F偏差管理流程樣本 系統(tǒng)主人及系統(tǒng)主人及QA公司質(zhì)量委員會(huì)公司質(zhì)量委員會(huì) 跟蹤跟蹤偏差管理系統(tǒng)(5) 18F定義好的偏差分類 F對(duì)潛在質(zhì)

13、量影響的敏銳度 F定義好的溝通渠道 F與釋放系統(tǒng)鏈接的編號(hào)及記錄系統(tǒng) 關(guān)鍵點(diǎn)- 發(fā)現(xiàn)偏差發(fā)現(xiàn)偏差 -19- II 調(diào)查調(diào)查 -F 很強(qiáng)的根本原因分析技能 以數(shù)據(jù)為依據(jù)F 多部門參與 (流程主人/質(zhì)量部/功能塊專家)F 良好的記錄偏差描述（背景，日期）、影響批次、補(bǔ)救措施、參與人員、數(shù)據(jù)收集過程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的驗(yàn)證、CAPA計(jì)劃、受影響批次/產(chǎn)品的處理決定、調(diào)查人員、流程主人及質(zhì)量部的簽字 F 及時(shí)性關(guān)鍵點(diǎn)20- III 根本原因確定根本原因確定 -F準(zhǔn)確的、科學(xué)的描述 F與根本原因鏈接的具體的CAPA F與流程主人、功能塊專家及質(zhì)量部達(dá)成一致 關(guān)鍵點(diǎn)21- IV C

14、APA 實(shí)施實(shí)施 -F 良好的跟蹤系統(tǒng)F 系統(tǒng)主人的責(zé)任心F 健全的內(nèi)審系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)22- V 定期回顧及趨勢(shì)分析定期回顧及趨勢(shì)分析 -F 有效的記錄體系 問題描述/分類/流程/功能塊/根本原因/CAPA狀態(tài) F 趨勢(shì)分析技巧不符合性事件報(bào)告拒絕批次 客戶投訴內(nèi)、外審計(jì) 與生產(chǎn)及質(zhì)量系統(tǒng)相關(guān)的數(shù)據(jù)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 管理層決定 F管理層的承諾關(guān)鍵點(diǎn)23根本原因分析工具(1)F根本原因 最基礎(chǔ)的原因，如果消除的話，可以防止再次發(fā)生。 F根本原因分析尋找并處理問題的真實(shí)原因，而不是簡(jiǎn)單地反復(fù)處理表面現(xiàn)象。 24F基本的問題分析流程 根本原因分析工具(2)確定什么確定什么/ /何時(shí)何時(shí)/ /何地何地/ /誰誰

15、/ /程度程度 可能原因分析可能原因分析 根本原因確定根本原因確定 很可能原因分析很可能原因分析CAPA建立建立1. 是否解釋所定義的是否解釋所定義的范圍內(nèi)的問題？范圍內(nèi)的問題？ 2. 是否需要額外數(shù)據(jù)？是否需要額外數(shù)據(jù)？ - 與相關(guān)人員面談與相關(guān)人員面談 - 歷史數(shù)據(jù)分析歷史數(shù)據(jù)分析 - 其他測(cè)試其他測(cè)試 25一些實(shí)用的工具: 5個(gè)為什么個(gè)為什么 - 5 Whys 因果圖（魚骨圖）因果圖（魚骨圖）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展開關(guān)于某個(gè)問題的根本原因的各種假設(shè)之間的相互關(guān)系 柏拉圖柏拉圖 - Pareto Chart將影響因素劃分

16、優(yōu)先次序、區(qū)分“關(guān)鍵的少數(shù)”和“有用的多數(shù)”根本原因分析工具(3)26一些實(shí)用的工具: 散布圖散布圖- Scatter Diagram 用來確定兩變量之間是否存在著可能為因果關(guān)系的相關(guān)關(guān)系故障模式與影響分析故障模式與影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA)A step-by-step approach for identifying all possible failures in a design, a manufacturing or assembly process, or a product or service. 根本原因分析工

17、具(4)27問題問題: 車間地面發(fā)現(xiàn)油污5個(gè)為什么個(gè)為什么: 為什么地面有油污? 因?yàn)槠渖戏揭还艿肋B接處的墊圈滲漏 為什么墊圈滲漏? 最近購買的一批質(zhì)量不好 為什么購買質(zhì)量不好的墊圈? 因?yàn)樵摴?yīng)商的報(bào)價(jià)最低. 為什么采購部門采購報(bào)價(jià)最低的墊圈? 因?yàn)楣靖呒?jí)管理層要求盡可能關(guān)注經(jīng)費(fèi)的使用 5 個(gè)為什么28因果圖設(shè)備設(shè)備方法方法材料材料測(cè)量測(cè)量 人員人員環(huán)境環(huán)境原因?yàn)槭裁?9Figure 1 shows how many customer complaints were received in each of five categories. Figure 2 takes the larges

18、t category, “ documents” from Figure 1, breaks it down into six categories of document-related complaints, and shows cumulative values.柏拉圖Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200430散布圖Tague, Nancy R. Quality Box, Second Edition, 200431故障模式及影響分析 (FMEA) RPN ( Risk Priority Number) = Probability of Occurrence X Severity of Effect X Detection RPN ( ( 風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)) = ) = 可能性可能性 X 嚴(yán)重性嚴(yán)重性 X 可測(cè)得性可測(cè)得性 32