幽門螺桿菌工程疫苗研究進(jìn)展

1、幽門螺桿菌工程疫苗研究進(jìn)展類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)歸并血液學(xué)改變較為多見(jiàn)。咱們旨在綜述RA的血液學(xué)異樣的表現(xiàn)、機(jī)制和醫(yī)治方法。1RA相關(guān)血液學(xué)異樣RA患者可伴發(fā)貧血、白細(xì)胞或血小板減少，也可為兩系或全血細(xì)胞減少1,以貧血最為多見(jiàn)(15%70%)2-4,第二為不同程度的出血(20%30%)口。咱們總結(jié)30例RA患者，伴發(fā)貧血17例%),血小板減少7例盼，白細(xì)胞減少2例盼。一樣以為RA患者的造血功能大體正常。咱們觀看了16例RA患者的骨髓象,絕大多數(shù)增生活躍或明顯活躍,紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主,粒系以中晚幼粒細(xì)胞為主,可見(jiàn)核漿發(fā)育不平穩(wěn)現(xiàn)象，幼稚巨核細(xì)胞多見(jiàn),三系血細(xì)胞胞漿有大小不等的空泡。2發(fā)病機(jī)制

2、RA相關(guān)血液學(xué)異樣的發(fā)病機(jī)制至今尚未說(shuō)明，一樣以為是通過(guò)量環(huán)節(jié)機(jī)制致病5o貧血：RA患者貧血屬慢性病貧血（ACD）,目前以為ACD的發(fā)病機(jī)制有如下幾方面。鐵代謝異樣：患者骨髓鐵在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MMS）過(guò)度阻留，骨髓對(duì)貧血的代償不足。用放射性核素59Fe標(biāo)記的紅細(xì)胞注入慢性炎癥的動(dòng)物模型，證明59Fe在含MMS的組織器官內(nèi)滯留。用核素標(biāo)記的血紅蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者體內(nèi)，也取得一樣結(jié)果，從消化道吸收的鐵，被局部MMS阻留。轉(zhuǎn)鐵蛋白通過(guò)和巨噬細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合，也被阻滯。因鐵在MMS過(guò)度阻留，使鐵再利用障礙，另外RA患者白細(xì)胞介素1（IL-1）分泌量增多，刺激中性粒細(xì)胞釋放乳鐵

3、蛋白，乳鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)性與鐵相結(jié)合。RA伴ACD患者血清鐵及總鐵結(jié)合力均低于正常，鐵蛋白增加。ACD患者可能同時(shí)伴缺鐵性貧血（IDA）,緣故可能與消化道慢性失血及鐵吸收減少有關(guān)美。細(xì)胞因子的作用：大量研究結(jié)果說(shuō)明，細(xì)胞因子是引發(fā)ACD的關(guān)鍵,細(xì)胞因子通過(guò)下述環(huán)節(jié)起作用，從而致使貧血。腫瘤壞死因子(TXF)在炎癥及免疫方面均起重要作用，TNF對(duì)紅系爆式集落形成單位(BFU-E)有直接抑制作用，對(duì)紅系集落形成單位(CFU-E)有間接抑制作用。IL-1在很多方面與TNF相似,IL-la可致小鼠貧血，已有實(shí)驗(yàn)證明在T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素(IFN-y)介導(dǎo)下,重組人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和

4、CFU-E,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-P可抑制BFU-E。IL-一、TNF-a和TGF-8都可抑制肝癌細(xì)胞系產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素(Epo)。初期的實(shí)驗(yàn)證明,Epo可排除細(xì)胞因子引發(fā)的ACD模型，這取決于Epo對(duì)細(xì)胞因子的相對(duì)劑量，推測(cè)其機(jī)制為造血抑制因子與Epo競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Epo受體。新近的研究證明IFN-Y能下調(diào)造血細(xì)胞的干細(xì)胞因子受體和Epo受體表達(dá)7,并能通過(guò)Fas及其配體致使紅系祖細(xì)胞的凋亡8。骨髓對(duì)貧血的代償不足：ACD患者的骨髓對(duì)貧血的代償能力差，這不僅與上述細(xì)胞因子對(duì)造血的直接和間接抑制有關(guān)，而且與細(xì)胞因子對(duì)Epo產(chǎn)生的抑制及下調(diào)Epo受體表達(dá)均有關(guān)。紅細(xì)胞壽命縮短:有人觀看到輸入正常人體

5、內(nèi)的RA患者的紅細(xì)胞壽命正常，而正常人的紅細(xì)胞輸入RA患者體內(nèi)后壽命縮短，提示紅細(xì)胞之外因素致使紅細(xì)胞壽命縮短，但其機(jī)制尚不清。RA患者長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和（或）非佛體類抗炎藥物及免疫抑制劑等可造成營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂,結(jié)果致使體內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3減少,發(fā)生愛(ài)惜性甲狀腺功能低下也是致使貧血的緣故2o出血：RA的出血機(jī)制較復(fù)雜,長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和（或）非俗體類抗炎藥物是引發(fā)消化道出血的不可輕忽的緣故9,10。有人報(bào)告一組531例RA患者，應(yīng)用非留體類抗炎藥物醫(yī)治4個(gè)月后33例顯現(xiàn)明顯的上消化道出血。值得注意的是因醫(yī)治RA藥物引發(fā)的出血病癥隱匿，有時(shí)診斷較難。D軟vies等11報(bào)告了1例應(yīng)用非空體

6、類抗炎藥物的RA患者，因出血發(fā)生在小腸，發(fā)生嚴(yán)峻貧血而且依托輸血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者發(fā)生缺鐵的重要緣故，并與RA患者本身疾病所致使的ACD一起存在，從而使臨床難以辨別11，12。盡管血清鐵蛋白是反映貧血時(shí)體內(nèi)貯存鐵的靈敏指標(biāo)，但因它是急性時(shí)相蛋白，在發(fā)燒、感染時(shí)都可增加其合成,造成體內(nèi)貯存鐵明顯增加的假象,致使RA患者貧血的性質(zhì)難以判定。一樣以為，對(duì)RA患者血清鐵蛋白小于60ug/L即可考慮有缺鐵13。部份RA患者血小板低于正常，從51Cr標(biāo)記血小板法檢查其生存時(shí)刻可判定血小板減少是由于破壞亢進(jìn)所致,破壞的緣故是血清內(nèi)存在著抗血小板抗體(PAIg)14。有關(guān)實(shí)驗(yàn)己

7、檢出直接結(jié)合于血小板表面的抗體，不管在臨床上或病因探討上均有重要意義。補(bǔ)體C3可用抗C3血清檢查，特發(fā)性血小板減少性紫瘢(ITP)時(shí)血小板補(bǔ)體C3(PAC3)與PAIg同時(shí)增加。這種情形也見(jiàn)于伴有血小板減少的RA患者,不伴血小板減少的RA患者那么未發(fā)覺(jué)C3的增加。另外,這種增加的免疫球蛋白隨有效的醫(yī)治而減少。有人報(bào)告血小板減少除與抗血小板特異抗體有關(guān)外，也與免疫復(fù)合物(IC)有關(guān)，即血清中的IC水平與血小板數(shù)呈負(fù)相關(guān)。ITP及RA時(shí)由血小板及血小板膜致敏的淋巴細(xì)胞所釋放的淋巴因子能誘使吞噬細(xì)胞向血小板周圍聚集，易于將血小板吞噬或由殺傷細(xì)胞直接將血小板破壞。還有報(bào)導(dǎo)RA患者存在狼瘡性抗凝物質(zhì),G

8、reen等15報(bào)告215例取得性血友病患者中18%為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及RA患者。Ballard等16報(bào)告1例發(fā)生嚴(yán)峻出血的RA患者血清中存在VHI因子抑制物。白細(xì)胞改變：部份RA患者可見(jiàn)白細(xì)胞減少，尤其是Felty綜合征(發(fā)病機(jī)制不明，要緊表現(xiàn)為RA,脾大，中性粒細(xì)胞極度減少,乃至缺如，全身淋巴結(jié)腫大,皮膚色素沉著，小腿潰瘍等)患者粒細(xì)胞減少最為突出。該綜合征患者常因反復(fù)感染而致殘或危及生命。RA患者白細(xì)胞減少可能與外周血粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞受到破壞或骨髓造血功能受到抑制有關(guān)1L自身免疫性白細(xì)胞減少癥的發(fā)生機(jī)制雖己被證明與抗粒細(xì)胞抗體的存在和在外周血內(nèi)破壞有關(guān)，但RA患者的白細(xì)胞減少是不是

9、也由一樣機(jī)制所致還難于明確,RA時(shí)顯現(xiàn)的抗體似乎是非特異性的。3醫(yī)治對(duì)RA相關(guān)血液學(xué)異樣要緊的醫(yī)治是針對(duì)原發(fā)病,血液學(xué)異樣隨原發(fā)病的減緩而獲好轉(zhuǎn)。有學(xué)者觀看了3種抗RA藥物對(duì)貧血的療效,免疫抑制劑（腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺或硫喋喋吟）、青霉胺和非留體類抗炎藥，經(jīng)39個(gè)月的醫(yī)治后,前兩類藥都可使貧血改善,而非的體類抗炎藥無(wú)此類作用lo針對(duì)原發(fā)病醫(yī)治未能使血液學(xué)異樣恢復(fù)者，可選擇利用以下醫(yī)治。鐵劑：ACD伴IDA患者可口服鐵劑，因有報(bào)導(dǎo)口服鐵劑可使RA患者病情活動(dòng)，故一樣僅給確診IDA的患者應(yīng)用鐵劑,而且用量偏小。對(duì)確診IDA而鐵劑醫(yī)治療效不佳者加用rhEpo可獲中意成效。rhEpo：因其對(duì)ACD

10、療效較為確信，而且無(wú)明顯不良反映,應(yīng)用慢慢增多，但目前的劑量范圍寬，劑量應(yīng)個(gè)體化。注意在應(yīng)用rhEpo醫(yī)治進(jìn)程中有些ACD患者可顯現(xiàn)鐵蛋白下降，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加，提示患者貯存鐵被動(dòng)用，及時(shí)補(bǔ)充鐵劑，可獲更好療效17。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）：對(duì)RA伴白細(xì)胞減少較重的患者可用G-CSFo有報(bào)導(dǎo)G-CSF可逆轉(zhuǎn)Felty綜合征的臨床及實(shí)驗(yàn)室異樣，長(zhǎng)期應(yīng)用可獲良效。抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）及環(huán)抱菌素A（CsA）：Tarkowski等18報(bào)導(dǎo)9例難治性風(fēng)濕性疾病患者（4例SLE,3例系統(tǒng)性硬化,2例RA）應(yīng)用ATG醫(yī)治后，取得較好的近期及遠(yuǎn)期療效。最近幾年來(lái)應(yīng)用CsA醫(yī)治難治性RA相關(guān)性血液

11、學(xué)異樣患者取得中意療效。造血干細(xì)胞移植（HSCT）：最近幾年來(lái)，隨著HSCT適應(yīng)證的擴(kuò)大，提出用HSCT醫(yī)治嚴(yán)峻自身免疫性疾病。國(guó)外己有應(yīng)用HSCT醫(yī)治RA患者并取得較好療效的報(bào)導(dǎo)參考文獻(xiàn)1, GeorgeCS,LichtinAE.Hematologiccomplicationsof rheumaticdiseasetherapies.RheumDisClinNorthAm,1997,23：425-437.2, VreugdenhilG,SwaakAJ.Anemiainrheumatoidarthritis：diagnosisandtreatment.Rheumato

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