呼吸道微生物組與相關(guān)疾病研究進(jìn)展_鄧增華

1、檭檭檭檭檭檭 檭檭 檭 檭 檭 檭 檭 檭 檭 檭 殐殐殐殐綜 述呼吸道微生物組與相關(guān)疾病研究進(jìn)展鄧增華 1, 王廣舜 1, 張成崗2摘要 近些年 , 隨著二代測序技術(shù)以及生物信息學(xué)的快速發(fā)展 , 人們得以全面了解呼吸道中微生物組的組成 , 其 中主要包括細(xì)菌 、 真菌以及病毒 。 相關(guān)研究表明呼吸道微生物組和多種呼吸道疾病密切有關(guān) , 這為哮喘 、 肺囊性纖 維化 (cystic fibrosis , CF 、慢性阻塞性肺部疾病 (chronic obstructive pulmonary disease , COPD 、 肺癌以及流感等疾病 的研究提供了新的思路和方向 。 該文綜述了呼吸道

2、微生物組 (細(xì)菌 、 真菌和病毒 與相關(guān)疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展 。 關(guān)鍵詞 呼吸道微生物組 ; 哮喘 ; 囊性纖維化 ; 肺部疾病 , 慢性阻塞性 ; 肺腫瘤 ; 流感 中圖分類號 56文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A文章編號 1674-9960(2015 11-0873-04DOI :107644/jissn1674-9960201511015esearchadvances in respiratory microbiome and related diseasesDENG Zeng-hua 1, WANG Guang-shun 1*, ZHANG Cheng-gang 2*(1Baodi Clinical

3、Hospital , Tianjin Medical University , Tianjin 301800, China ; 2Cognitive and Mental Health esearchCenter of the PLA , State Key Laboratory of Proteomics , Beijing Institute of adiationMedicine , Beijing 100850, China *Co-corresponding authors , WANG Guang-shun , Tel E-mail :wgs bdho

4、spitalcom ; ZHANG Cheng-gang , Tel E-mail :zhangcgbmiaccnAbstract The rapid development of second-generation sequencing technology and bioinformatics has enabled us to find out more about the components of the microbiome throughout the respiratory tract , including bacteria , fungi an

5、d virusesA growing number of studies have shown that there is a close relationship between respiratory microorganisms and various respiratory diseases , which provides new areas of research relating to asthma , cystic fibrosis (CF , chronic obstructive pulmonary disease (COPD , lung cancer and influ

6、enzaIn this paper , research progress in respiratory microbiome (bacteria , fungi and viruses and related diseases is reviewedKey words respiratory microbiome ; asthma ; cystic fibrosis ; pulmonary disease , chronic obstructive ; lung neoplasms ; influenza基金項(xiàng)目 國 家 科 技 重 大 專 項(xiàng) “ 十 二 五 ” 計(jì) 劃 資 助 項(xiàng) 目(2

7、012ZX09102301-016 ; 國 家 自 然 科 學(xué) 基 金 資 助 項(xiàng) 目(31401141, 81271206 作者簡介 鄧增華 , 男 , 碩士研究生 , 研究方向 :肺部微生物與肺部疾病關(guān)系 ,隨著二代測序技術(shù)以及生物信息學(xué)的快速發(fā)展 , 人們能 從微生物個(gè)體以及整體結(jié)構(gòu)等不同角度來分析其與健康和 疾病之間的關(guān)系 。 其中 “ 人類微生物組計(jì)劃 ” 的研究表明人 體腸道內(nèi)有 1000種的正常菌群 , 其數(shù)量達(dá) 1014, 重量約達(dá) 15kg 1, 2, 這在人體微生物研究歷史上具有里程碑的意義 。 隨后的 研 究 發(fā) 現(xiàn) 健 康 人 體 下 呼 吸 道 中 亦 存 在 大 量

8、 微 生 物3。 相關(guān)研究表明人體微生物與多種疾病有關(guān) , 包括肥胖4、 炎癥性腸病 5、 糖尿病 6、 自閉癥 7、 哮喘 8、 肺囊性纖維化 (cystic fibrosis , CF 9、 慢性阻塞性肺部疾病 (chronicobstructive pulmonary disease , COPD 10、 肺炎以及肺癌11, 12等 。 同時(shí) , 在健康和疾病狀態(tài)下呼吸道菌群的種類和數(shù)量存 在明顯差異12, 13, 這為許多呼吸道疾病的發(fā)病機(jī)制以及診斷治療提供了新的研究方向 。1呼吸道微生物組研究方法 11取樣方法呼吸道微生物取樣在臨床上主要采用 “ 痰液引流 ” 以及“ 自然咯痰法 ”

9、 , 但這兩種情況均不能避免痰液在經(jīng)過上呼 吸道時(shí)受到一定的污染 , 無法精確地反映肺部微生物組成 。 而基于支氣管鏡技術(shù)發(fā)展起來的支氣管灌洗技術(shù)能較好地 解決此問題 , 是目前呼吸道微生物組 (microbiome 取樣的常 用方法 14。12檢測方法針對呼吸道微生物的檢測 , 過去主要采用培養(yǎng)基以及分子生物學(xué)技術(shù) (如 PC、 DNA 探針以及基因芯片等 , 由于大 多微生物無法由培養(yǎng)基培養(yǎng)以及傳統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù)在微 生物檢測中的局限 , 限制了呼吸道微生物組的進(jìn)一步發(fā)展 。 近些年 , 基于二代測序技術(shù)發(fā)展的宏基因組學(xué)和 16S rNA高通量測序技術(shù)以及生物信息學(xué)的快速發(fā)展15, 16,

10、 人們得以全面了解呼吸道微生物組組成 。 其中宏基因組學(xué)能檢測 出呼吸道中所有微生物基因序列 (包括細(xì)菌 、 真菌以及病毒 等 ,主要用于微生物組分析 ; 16S rNA高通量測序針對細(xì) 菌核糖體的 16S 亞基 , 主要用于菌群的分析 。 雖然新的測序 技術(shù)大大推進(jìn)了呼吸道微生物組的研究 , 但是傳統(tǒng)的檢測方 法仍有其獨(dú)特優(yōu)勢 ,特別是在微量病原微生物的檢測中 。 因此 , 在呼吸道微生物組的研究中應(yīng)充分發(fā)揮傳統(tǒng)方法和新一 代技術(shù)各自的優(yōu)點(diǎn) , 使得研究結(jié)果更加精確可靠 。2呼吸道菌群與相關(guān)疾病的研究21健康人體呼吸道菌群組成相關(guān)研究表明 10, 12, 健康人體下呼吸道中存在固定菌 群 ,

11、 其在門 、 綱的水平以變形菌綱 (Proteobacteria , 硬壁菌門 (Firmicutes , 梭 桿 菌 綱 (Fusobacteria 和 擬 桿 菌 門 (Bacte-roidetes 為主 , 在屬的水平以假單胞菌屬 (Pseudomonas , 鏈 球菌屬 (Streptococcus , 普雷沃菌屬 (Prevotella , 韋榮球菌屬 (Veillonella , 嗜 血 菌 屬 (Haemophilus 以 及 奈 瑟 球 菌 屬 (Neisseria 為主 。22疾病狀態(tài)下人體呼吸道菌群的改變221哮喘 流行病學(xué)調(diào)查顯示 , 哮喘的發(fā)病率與早期微 生物接觸史息息

12、相關(guān) 17, 相關(guān)研究 18顯示早期在農(nóng)場生活 過的兒童患哮喘的概率比其他人群明顯降低 。 最近的研究 致力于觀察哮喘患者呼吸道微生物的改變以及其在哮喘發(fā) 作中所起的作用 , 2010年 Hilty 等 8第一次描述了下呼吸道 中微生物的存在 , 并證實(shí)正常人體和哮喘患者呼吸道中微生 物組成存在明顯的差異 。 和正常人體相比 , 哮喘患者呼吸道 中變形菌綱 , 特別是其中的條件致病菌 嗜血菌屬 、 莫拉 菌屬 (Moraxella 和奈瑟球菌屬明顯增加 , 而擬桿菌門 , 特別 是其中的普雷沃桿菌屬明顯減少 。 與此同時(shí) , Huang 等 19的研究表明哮喘患者的呼吸道中細(xì)菌種類和數(shù)量均明顯

13、高 于正常對照組 。 雖然近些年的大量研究均表明哮喘患者呼 吸道中微生物組成發(fā)生了很大改變 , 但是這些組成改變和哮 喘之間的具體關(guān)系 , 至今尚未得到很好的闡釋 , 有待研究者 更加深入地研究 。222肺囊性纖維化 (CF 肺 CF 是一種先天性疾病 , 屬 于常染色體隱性遺傳性疾病 。 由于外分泌腺的病變導(dǎo)致呼吸 道支氣管中的黏液增加 , 造成支氣管反復(fù)阻塞 , 繼發(fā)支氣管和 肺部的反復(fù)細(xì)菌感染 , 最終導(dǎo)致肺 CF 以及肺功能受損 。 和 CF 肺部感染相關(guān)的細(xì)菌主要有四大種 , 分別是 :金黃色葡萄 球菌 (Staphylococcus aureus 、 銅綠假單胞菌 (Paerugi

14、nosa 、 流感嗜血菌 (Hinfluenzae 和洋蔥伯克霍爾德菌 (Burkholderia cepacia 。 近年來 , 學(xué)者們開始從不同角度研究 CF 和呼吸道 微生物之間的關(guān)系 。 Cox 和 Zemanick 等 20, 21研究發(fā)現(xiàn) CF 患者中 , 由于肺功能的降低 , 表現(xiàn)出隨年齡增長呼吸道微生 物種類和數(shù)量下降的現(xiàn)象 。 而 Filkins 等 22對 CF 患者呼吸 道微生物的研究表明 , 在疾病加重和穩(wěn)定情況下 , 患者呼吸 道中的主要菌種分別是假單胞菌屬和鏈球菌屬 。 傳統(tǒng)方法 主要使用抗生素治療 CF 的反復(fù)肺部感染 , 雖然在一定程度 上控制了疾病的發(fā)展 ,

15、但在消滅大部分致病菌的同時(shí)也嚴(yán)重 影響了呼吸道微生物的生態(tài)平衡 , 其遠(yuǎn)期療效并不理想 。 已 有的研究表明 , CF 患者和正常人體呼吸道中微生物種類存 在明顯差異 , 雖然其確切關(guān)系還未闡明 , 但能否通過各種方 式調(diào)節(jié)患者呼吸道的微生物群落 , 從而控制疾病發(fā)展 , 改善 患者生活質(zhì)量 , 值得研究者大膽嘗試和更加深入的研究 。 223慢性阻塞性肺部疾病 (COPD COPD 是呼吸道和 肺部的一種慢性進(jìn)行性疾病 , 主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎和肺 氣腫 。 傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)方法證實(shí)約一半 COPD 患者病情 的加重主要與肺炎鏈球菌 (Spneumoniae 、 流感嗜血菌和黏 膜炎莫拉菌

16、(Mcatarrhalis 等致病菌感染相關(guān) 23。 最近的 研究致力于從呼吸道微生物的整體分布和變化研究其與 COPD 之間的關(guān)系 。 Pragman 等 24的研究顯示 , COPD 患者 呼吸道微生物種類明顯高于正常對照組 , 同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)所 有樣本中放線菌綱 (Actinobacteria 所占比例最大 , 其次是硬 壁菌門 、 變形菌綱 、 硝化螺菌屬 (Nitrospira 和擬桿菌門 。 而 Cabrera-ubio等 10的研究顯示 , COPD 患者呼吸道中的主要 菌群種類為鏈球菌屬 、 普雷沃桿菌屬 、 莫拉菌屬 、 嗜血菌屬 、 不動(dòng)桿菌屬 (Acinetobacter

17、 、 梭桿菌屬 (Fusobacterium 和奈瑟 球菌屬 。 同時(shí) , Erb-Downward 等 25的研究表明 , 重度 COPD 患者呼吸道中微生物種類少于輕度患者和正常對照組 。 所 有研究結(jié)果雖有差異 , 但均顯示 COPD 患者呼吸道微生物組 成與正常人存在明顯差異 , 這為 COPD 的預(yù)防和治療提供新 的研究方向 。 進(jìn)一步的研究應(yīng)保證充足的樣本量 , 嚴(yán)格遵守 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) , 統(tǒng)一規(guī)范取樣 , 盡可能排除其他因素的干擾 , 從而得到更確切可信的研究結(jié)果 。224肺癌 肺癌是當(dāng)今世界第一大癌 , 雖然人們已從很 多方面對其開展了大量的研究 , 但其 5年存活率仍然很低

18、(17% 26。 流行病學(xué)調(diào)查顯示煙草為肺癌發(fā)病的重要因素 之一 , 其所含的多環(huán)芳烴類等致癌物在體內(nèi)的代謝主要受人 體微生物的影響 27, 微生物很可能和肺癌的形成過程有關(guān) 。 其他研究顯示肺結(jié)核分支桿菌 28以及幽門螺桿菌 (Helico-bacter pylori 感染 29均能促進(jìn)肺癌的發(fā)生 。 ybojad等 30從 肺癌患者下呼吸道中檢測出多種厭氧菌 , 其中最多的是放線 菌屬 (Actinomyces 和 消 化 鏈 球 菌 屬 (Peptostreptococcus 。 Hosgood 等 12通過對長期暴露于油煙的非吸煙女性肺癌患 者的呼吸道微生物研究表明 , 患者和正常對照

19、組口腔中微生 物的種類和數(shù)量沒有明顯差異 , 但是患者痰液中的微生物種 類明顯多于正常對照組 。 Serkova 等 31在對肺癌患者進(jìn)行 化療的同時(shí)給予益生菌 (以枯草芽孢桿菌為主 干預(yù) 。 結(jié)果 顯示 , 補(bǔ)充益生菌能改善患者胃腸道微生物的組成并明顯減 少患者胃腸道的不良反應(yīng) 。 肺癌與呼吸道微生物組之間關(guān) 系的研究迄今仍處于起步階段 , 但越來越多的研究表明呼吸 道中微生物在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)生了很大變化 , 進(jìn)一步闡明 呼吸道菌群在肺癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用 , 能為肺癌的發(fā)病 機(jī)制以及診斷治療提供新的證據(jù) 。23呼吸道菌群應(yīng)用前景現(xiàn)有研究證實(shí) , 多種慢性疾病可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而得 以改

20、善 , 其中調(diào)節(jié)腸道菌群的方法主要有特殊飲食 (主要是 益生元 和 “ 微生物移植 ” 32 34。 最近的研究顯示 35, 通過 服用含乳桿菌和雙歧桿菌的膠囊能持續(xù)改善兒童哮喘患者 的肺部功能和其他臨床癥狀 。 與此同時(shí) , 相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及 人體試驗(yàn)均表明通過一定干預(yù)方案調(diào)節(jié)腸道菌群會導(dǎo)致相 應(yīng)的呼吸道菌群的改變 36, 37。 因此 , 通過一定方式改善呼 吸道菌群組成 , 從而達(dá)到改善各種呼吸道慢性疾病 , 具有重 要的意義和廣闊的前景 。3呼吸道真菌 、 病毒與相關(guān)疾病研究相關(guān)研究顯示與人體共生的真菌在屬的水平達(dá) 75種 , 分布在腸道 、 口腔 、 皮膚 、 陰道以及肺部 38,

21、39, 主要由曲霉屬(Aspergillus 、 假絲酵母屬 (Candida 、 馬拉色霉屬 (Malasse-zia 以及酵母屬 (Saccharomyces 等組成 。 Erb-Downward 等的 研究結(jié)果表明真菌在影響宿主免疫系統(tǒng)的同時(shí) , 也能影響宿 主的菌群組成 , 并在菌群被抗生素?cái)_亂后的恢復(fù)過程中起重 要作用 39。呼吸道病毒感染可直接導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生 , 如 SAS病毒 、 H1N1、 H7N9等造成的呼吸道感染都曾引起疾病的流 行 。 Leung 和 Greninger 等 40, 41的研究顯示 , 流感患者呼吸 道菌群組成中變形菌綱細(xì)菌增加 , 并很可能因此而引起

22、二次 感染 。 同時(shí) , 呼吸道病毒感染是引起肺部疾病 (特別是哮喘 和 COPD 惡化的首要原因 42。 D'Journo 等 43對肺癌手術(shù) 患者呼吸道末端的微生物進(jìn)行了檢測 , 發(fā)現(xiàn)患者呼吸道末端 無細(xì)菌存在 , 但出現(xiàn)了單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒 , 且這兩 種病毒的存在與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥以及預(yù)后存在明顯的 臨床聯(lián)系 。綜上所述 , 雖然呼吸道中真菌組以及病毒組含量較少 , 但它們與呼吸道中菌群以及相關(guān)疾病均存在密切關(guān)系 , 在呼 吸道微生物組與相關(guān)疾病的研究中應(yīng)同時(shí)考慮真菌和病毒 的作用 。4小結(jié)呼吸道作為人體重要的組成部分之一 , 既與外界直接相 通又和體內(nèi)緊密相連 , 其

23、內(nèi)的微生物在人體的整個(gè)生命過程 中扮演著重要的角色 。 隨著二代測序技術(shù)以及生物信息學(xué) 的快速發(fā)展 , 人們得以更加全面地了解呼吸道微生物組的組 成 。 現(xiàn)有的研究表明健康和疾病狀態(tài)下呼吸道中均存在大 量微生物 , 且各種疾病狀態(tài)下呼吸道微生物組成存在很大差 異 , 并可通過一定措施改善呼吸道微生物組成從而達(dá)到預(yù)防 以及控制疾病的目的 。 但是呼吸道微生物組的研究仍處于 起始階段 , 仍有很多問題急需解決 。 如呼吸道微生物的標(biāo)準(zhǔn) 取樣 ; 呼吸道微生物組各組分之間的關(guān)系 ; 細(xì)菌 、 真菌以及病 毒等之間的關(guān)系 ; 呼吸道微生物和人體其他部位 (尤其是胃 腸道 微生物之間的關(guān)系 ; 微生物和

24、呼吸道疾病之間的因果 關(guān)系 ; 怎樣安全有效地改善肺部微生物 ; 怎樣評價(jià)微生物組 組成等等 。 總之 , 呼吸道微生物組對呼吸道乃至整個(gè)人體健 康和疾病均具有重要影響 , 深入了解人體呼吸道微生物群落 的組成和功能以及呼吸道微生物和疾病的關(guān)系 , 對于預(yù)防和 治療呼吸道疾病和其他系統(tǒng)性疾病都具有重要的意義 。 【 參考文獻(xiàn) 】1Turnbaugh PJ , Ley E, Hamady M , et al The human microbi-ome project J Nature , 2007, 449(7164 :8048102upLThe human microbiome project

25、 J Indian J Microbiol , 2012, 52(3 :3153Hilty M , Burke C , Pedro H , et al Disordered microbial commu-nities in asthmatic airways J PLoS One , 2010, 5(1 :e85784Turnbaugh PJ , Ley E, Mahowald MA , et al An obesity-asso-ciated gut microbiome with increased capacity for energy harvest J Nature , 2006,

26、 444(7122 :102710315Konturek PC , Brzozowski T , Konturek SJStress and the gut : pathophysiology , clinical consequences , diagnostic approach and treatment options J J Physiol Pharmacol , 2011, 62(6 :5915996Karlsson F , Tremaroli V , Nielsen J , et al Assessing the human gut microbiota in metabolic

27、 diseases J Diabetes , 2013, 62 (10 :334133497Hsiao EY , McBride SW , Hsien S , et al Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neuro-developmental disorders J Cell , 2013, 155(7 :145114638Hilty M , Burke C , Pedro HDisordered microbial communities in asthmatic a

28、irways J PLoS One , 2010, 5(1 :e85789Hampton TH , Green DM , Cutting G, et al The microbiome in pediatric cystic fibrosis patients :the role of shared environment suggests a window of intervention J Microbiome , 2014, 2:1410Cabrera-ubio, Garcia-Nunez M , Seto L , et al Microbiome diversity in the br

29、onchial tracts of patients with chronic obstruc-tive pulmonary disease J J Clin Microbiol , 2012, 50(11 : 3562356811Gollwitzer ES , Marsland BJMicrobiota abnormalities in inflam-matory airway diseases-potential for therapy J Pharmacol Ther , 2014, 141(1 :323912Hosgood HD 3rd , Sapkota A, othmanN , e

30、t al The potential role of lung microbiota in lung cancer attributed to household coal burning exposures J Environ Mol Mutagen , 2014, 55(8 :64365113Doud M , Zeng E , Schneper LApproaches to analyse dynamic microbial communities such as those seen in cystic fibrosis lung J Hum Genomics , 2009, 3(3 :

31、24625614Dickson P, Erb-Downward J, Huffnagle GBThe role of the bacterial microbiome in lung disease J Expert evespir Med , 2013, 7(3 :24525715Cox MJ , Cookson WO , Moffatt MFSequencing the human mi-crobiome in health and disease J Hum Mol Genet , 2013, 22 (1 :889416Morgan XC , Huttenhower CChapter 1

32、2:human microbiome analysis J PLoS Comput Biol , 2012, 8(12 :e100280817iedlerJ , Braun-Fahrlander C , Eder W , et al Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy :a cross-sectional survey J Lancet , 2001, 358(9288 :1129113318Ege MJ , Mayer M , Normand AC , et al Exposure t

33、o environmen-tal microorganisms and childhood asthma J N Engl J Med , 2011, 364(8 :70170919Huang YJ , Nelson CE , Brodie EL , et al Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally con-trolled asthma J J Allergy Clin Immunol , 2011, 127(2 : 372381e1e320Cox MJ , Allga

34、ier M , Taylor B , et al Airway microbiota and pathogen abundance in age-stratified cystic fibrosis patients J PLoS One , 2010, 5(6 :e1104421Zemanick ET , Sagel SD , Harris JKThe airway microbiome in cystic fibrosis and implications for treatment J Curr Opin Pedi-atr , 2011, 23(3 :31932422Filkins LM

35、 , Hampton TH , Gifford AH , et al Prevalence of streptococci and increased polymicrobial diversity associated with cystic fibrosis patient stability J J Bacteriol , 2012, 194(17 : 4709471723Hirschmann JVDo bacteria cause exacerbations of COPD J ? Chest , 2000, 118(1 :19320324Pragman AA , Kim HB , e

36、illyCS , et al The lung microbiome in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease J PLoS One , 2012, 7(10 :e4730525Erb-Downward J, Thompson DL , Han MK , et al Analysis of the lung microbiome in the " healthy" smoker and in COPD J PLoS One , 2011, 6(2 :e1638426DeSantis CE , L

37、in CC , Mariotto AB , et al Cancer treatment and survivorship statistics , 2014J CA Cancer J Clin , 2014, 64 (4 :25227127Van de Wiele T , Vanhaecke L , Boeckaert C , et al Human co-lon microbiota transform polycyclic aromatic hydrocarbons to es-trogenic metabolites J Environ Health Perspect , 2005,

38、113 (1 :61028Park SK , Cho LY , Yang JJ , et al Lung cancer risk and cigarette smoking , lung tuberculosis according to histologic type and gen-der in a population based case-control study J Lung Cancer , 2010, 68(1 :2026(下轉(zhuǎn)第 883頁 明 , DMF 通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞 , 從而發(fā)揮對 MS 的保護(hù)作用 。4展望眾多研究表明 , DMF 對 MS 的保護(hù)作用是多

39、種途徑多種 因素的結(jié)果 。 DMF 具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用和神經(jīng)保護(hù)作 用 , 這給 MS 患者提供了新的希望和更多的選擇 。 DMF 治療 MS已被證明療效大于不良反應(yīng) 。 但是 , DMF 作用于 MS 的機(jī)制尚未完全明確 , 有待進(jìn)一步的研究證明 ?！?參考文獻(xiàn) 】1Lipsy JWill the newer oral MS agents be welcomed by man-aged care organizations J ? Am J Manag Care , 2010, 16(8 : 2272332ostamiYazdi M , Mrowietz UFumaric acid es

40、ters J Clin Dermatol , 2008, 26(5 :5225263Albrecht P , Bouchachia I , Goebels N , et al Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation J J Neu-roinflammation , 2012, 9:1634Schreibelt G , van Horssen J , van ossumS , et al Therapeutic potential and biological role of endogenous

41、antioxidant enzymes in multiple sclerosis pathology J Brain esev, 2007, 56(2 : 3223305潘曉菲 , 譚初兵 , 時(shí)麗麗 , 等 Nrf2/AE信號通路及其相關(guān)藥 物的研究進(jìn)展 J 藥物評價(jià)研究 , 2013, 36(1 :54586李 航 , 段惠軍 Nrf2/AE信號通路及其調(diào)控的抗氧化蛋白 J 中國藥理學(xué)通報(bào) , 2011, 27(3 :3003037李好文 , 鄧家剛 Nrf2通路的中樞神經(jīng)保護(hù)作用研究概況 J 廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào) , 2014, 17(1 :1141168Scannevin H, Cho

42、llate S , Jung MY , et al Fumarates promote cyto-protection of central nervous system cells against oxidative stress via the Nrf2pathway J J Pharmacol Exp Ther , 2012, 341 (1 :2742849Paine A , Eiz-Vesper B , Blasczyk , et al Signaling to heme oxy-genase-1and its anti-inflammatory therapeutic potenti

43、al J Bio-chem Pharmacol , 2010, 80(12 :1895190310Liu Y , Zhu B , Luo L , et al Heme oxygenase-1plays an impor-tant protective role in experimental autoimmune encephalomyelitis J Neuroreport , 2001, 12(9 :1841184511Chora AA , Fontoura P , Cunha A , et al Heme oxygenase-1andcarbon monoxide suppress au

44、toimmune neuroinflammation J J Clin Invest , 2007, 117(2 :43844712Nicholas JA , Boster AL , Imitola J , et al Design of oral agents for the management of multiple sclerosis :benefit and risk assessment for dimethyl fumarate J Drug Des Dev Ther , 2014, 8:89790813de Jong , Bezemer AC , Zomerdijk TP ,

45、et al Selective stimulation of T helper 2cytokine responses by the anti-psoriasis agent monom-ethylfumarate J Eur J Immunol , 1996, 26(9 :2067267414Treumer F , Zhu K , Glaser , et al Dimethylfumarate is a potent inducer of apoptosis in human T cells J J Invest Dermatol , 2003, 121(6 :1383138815Gerde

46、s S , Shakery K , Mrowietz UDimethylfumarate inhibits nuclear binding of nuclear factor kappaB but not of nuclear factor of activated T cells and CCAAT /enhancerbinding protein betain activated human T cells J Br J Dermatol , 2007, 156(5 : 83884216Ghoreschi K , Bruck J , Kellerer C , et al Fumarates

47、 improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type dendritic cells J J Exp Med , 2011, 208(11 :2291230317Zhu K , Mrowietz UInhibition of dendritic cell differentiation by fu-maric acid esters J J Invest Dermatol , 2001, 116(2 :20320818Mrowietz U , Asadullah KDimethylfumarate for psoriasis :m

48、ore than a dietary curiosity J Trends Mol Med , 2005, 11(1 :434819Asadullah K , Schmid H , Friedrich M , et al Influence of monom-ethylfumarate on monocytic cytokine formation-explanation for ad-verse and therapeutic effects in psoriasis J ? Arch Dermatol es, 1997, 289(11 :62363020Vandermeeren M , J

49、anssens S , Borgers M , et al Dimethylfumarate is an inhibitor of cytokine-induced E-selectin , VCAM-1, and ICAM-1expression in human endothelial cells J Biochem Bio-phys esCommun , 1997, 234(1 :192321Wierinckx A , Breve J , Mercier D , et al Detoxication enzyme inducers modify cytokine production i

50、n rat mixed glial cells J J Neuroimmunol , 2005, 166(12 :13214322Parodi B , ossiS , Morando S , et al Fumarates modulate micro-glia activation through a novel HCA2signaling pathway and res-cue synaptic dysregulation in inflamed CNS J Acta Neuro-pathol , 2015, 130(2 :27929523Lee DH , Gold , Linker AM

51、echanisms of oxidative damage in multiple sclerosis and neurodegenerative diseases :therapeutic modulation via fumaric acid esters J Int J Mol Sci , 2012, 13 (9 :1178311803(孫承媛 編輯 20150513收稿 (上接第 875頁 29Deng B , Li Y , Zhang Y , et al Helicobacter pylori infection and lung cancer :a review of an eme

52、rging hypothesis J Carcinogen-esis , 2013, 34(6 :1189119530ybojadP , Los , Sawicki M , et al Anaerobic bacteria coloni-zing the lower airways in lung cancer patients J Folia Histo-chem Cytobiol , 2011, 49(2 :26326631Serkova M , Urtenova MA , Tkachenko EI , et al On the possibili-ties of correction o

53、f changes of the gastrointestinal tract microbiota in patients with lung cancer treated receiving chemotherapy J Eksp Klin Gastroenterol , 2013(11 :152032Orrhage K , Nord CEBifidobacteria and lactobacilli in human health J Drugs Exp Clin es, 2000, 26(3 :9511133Borges S , Silva J , Teixeira PThe role of lactobacilli and probi-otics in maintaining vaginal health J Arch Gynecol Obstet , 2014, 289(3 :47948934Gough E , Shaikh H , Manges ASystematic review of intestinal mi